JP4620042B2 - 変性性眼疾患の処置のための、pde4を伴う方法、組成物及びそのスクリーニング - Google Patents
変性性眼疾患の処置のための、pde4を伴う方法、組成物及びそのスクリーニング Download PDFInfo
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Description
このように、本発明は一般に、神経変性性眼疾患の処置のためのPDE4阻害剤及び/又はPBR及びGABA(A)のリガンドの使用に関する。
− 4−ブチルアミノ−1−エチル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(トラカゾレート)、
− 4−ブチルアミノ−1−エチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 1−(4−アミノ−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−1−イル)−β−D−1−デオキシ−リボフラノース、
− 1−エチル−4−(N′−イソプロピリデン−ヒドラジノ)−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(SQ 20009)、
− 4−アミノ−6−メチル−1−n−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン、
− 4−アミノ−1−エチル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(デスブチルトラカコレート)、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボキサミド、
− 1−エチル−6−メチル−4−メチルアミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−プロピル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 1−エチル−4−エチルアミノ−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−アミノ−1−ブチル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 5−(4−アミノ−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−1−イル)−2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−3−オール、
− 1−アリル−4−アミノ−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸、
− 4−アミノ−1−エチル−3,6−ジメチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−ジメチルアミノ−1−エチル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 1−エチル−6−メチル−4−プロピルアミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンタ−4−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−アミノ−1−ブタ−3−エニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−アリルアミド、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−イソプロピルアミド、
− 4−アミノ−1−ペンチル−N−n−プロピル−1H−ピラゾロ−〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボキサミド、
− 4−アミノ−1−ブチル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンタ−3−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−プロパ−2−イニルアミド、
− 4−アミノ−1−(3−メチル−ブチル)−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ<3,4−b>ピリジン−5−N−(2−プロペニル)カルボキサミド、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−ブチルアミド、
− 4−アミノ−1−ブタ−3−イニル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−1−ブタ−3−エニル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−アリルアミド、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−(3−メチル−ブチル)−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸イソブチルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−ブチルアミド、
− 4−アミノ−6−メチル−1−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−シクロプロピルアミド、
− エチル 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−ヒドロオキサメート、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸プロパ−2−イニルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンタ−4−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンタ−4−エニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンタ−3−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−プロピルアミド、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−シクロプロピルメチル−アミド、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸 2−メチルアリルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンタ−3−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−アリルアミド(ICI 190,622)、
− 4−アミノ−1−ペンタ−4−イニル−N−2−プロペニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボキサミド、
− 4−アミノ−1−ペンタ−3−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−プロパ−2−イニルアミド、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−ブタ−2−イニルアミド、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンタ−3−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−1−(2−シクロプロピル−エチル)−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−1−ヘキサ−5−イニル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸アリルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンタ−3−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−シクロプロピルメチル−アミド、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸ブタ−3−エニルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
− 4−ブチルアミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−アリルアミド、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸2−シクロプロピル−エチルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンタ−3−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンタ−4−イニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
− 4−アミノ−1−ベンジル−6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−ベンジルアミド、
− 4−アミノ−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−フェニルアミド、
− 4−アミノ−6−メチル−1−ペンチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸ベンジルエステル、
− 4−アジド−1−β−D−リボフラノシルピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン、
− 1−ペンタ−3−イニル−N−2−プロペニル−4−プロピオンアミド−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボキサミド、
− 2−(4−アミノ−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−1−イル)−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、
− 2−(6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イルアミノ)−エタノール、
− 3−(6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール、
− 3−(6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イルアミノ)−酢酸プロピルエステル、
− 2−(6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸エチルエステル、
− 2−(6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル、
− 2−(6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イルアミノ)−安息香酸エチルエステル、
− 3−(6−メチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イルアミノ)−ペンタン酸プロピルエステル、
− N−ベンジリデン−N′−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−ヒドラジン、
− N−フラン−2−イルメチレン−N′−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−ヒドラジン、
− N−(4−フルオロ−ベンジリデン)−N′−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−ヒドラジン、
− N−(3−フラン−2−イル−アリリデン)−N′−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−ヒドラジン、
− N−(4−メトキシ−ベンジリデン)−N′−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−ヒドラジン、
− 4−〔(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−ヒドラゾノメチル〕−ベンゾニトリル、
− N−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イルメチレン−N′−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−ヒドラジン、
− N−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−N′−(4−ニトロ−ベンジリデン)−ヒドラジン、
− N−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−N′−(2−ニトロ−ベンジリデン)−ヒドラジン、
− N−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−N′−(4−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
− N−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−N′−(5−ニトロ−フラン−2−イルメチレン)−ヒドラジン、
− N−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−N′−(2−トリフルオロメチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
− N−(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−4−イル)−N′−(6−ニトロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イルメチレン)−ヒドラジン、
− 4−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−1−エチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸、
− 4−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−1−エチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−(ピリジン−4−イルメチル)−アミド、
− 4−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−1−エチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド、
− 4−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−1−エチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−(5−ヒドロキシ−ペンチル)−アミド、
− 4−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンジルアミノ)−1−エチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−〔3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル〕−アミド、
− 4−tert−ブチルアミノ−1−(2−クロロ−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 1−(2−クロロ−2−フェニル−エチル)−4−シクロプロピルアミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 1−(2−クロロ−2−フェニル−エチル)−4−プロピルアミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 1−(2−クロロ−2−フェニル−エチル)−4−フェニルアミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−ブチルアミノ−1−(2−クロロ−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 1−(2−クロロ−2−フェニル−エチル)−4−(2−エトキシ−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 4−ベンジルアミノ−1−(2−クロロ−2−フェニル−エチル)−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル、
− 1−(2−クロロ−2−フェニル−エチル)−4−フェネチルアミノ−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル。
本発明のもう一つの目的は、対象における神経細胞ストレス又は興奮毒性の状況を検出する方法であって、対象からの試料におけるAKAP1、GABA(A)RAPL1及び/又はPDE4の発現をインビトロで計測することを含む方法に基づく。有利には、方法は、PDE4B遺伝子の3′非コード領域と、遺伝子の残り部分、特にコード領域とのディファレンシャル発現を計測することを含む。
−GenBank配列番号AF208023の残基2384〜2869
−GenBank配列番号AF208023の残基2500〜2869
−GenBank配列番号AF208023の残基2760〜2869
−GenBank配列番号AF208023の残基2780〜2850
−GenBank配列番号AF208023の残基2790〜2810
−GenBank配列番号AF208023の残基2600〜4040
−GenBank配列番号AF208023の残基3000〜4040
−GenBank配列番号AF208023の残基3500〜4040
−GenBank配列番号AF208023の残基3900〜4040
本発明の他の目的は、興奮毒性又は神経細胞ストレスに関連する疾患、特に変性性眼疾患に対して活性な化合物の選択、同定又は特性決定の方法であって、試験化合物を、PDE4B(特に、3′非コード領域を欠失した変異体)、AKAP1及び/又はGABA(A)RAPL1を発現する細胞と接触させることと、前記タンパク質の発現又は活性を阻害する化合物を同定することとを含む方法に関する。
実施例1:興奮毒性の分子標的としてのPDE4、AKAP1及び/又はGABA(A)RAPL1の同定
疾病の発生に関連する選択的スプライシングイベントの最大値を考慮に入れるため、神経細胞を予備的に単離することなく、異なる段階に対応する動物の脳から抽出したポリアデニル化RNA(ポリA+)を使用して、定性ディファレンシャル分析を実施した。
神経細胞ストレスの状況と参照状況との間のPDE4Bのディファレンシャル発現を、図1に示すRT−PCR実験によってチェックした。
−94℃で30秒
−57℃で1分
−72℃で30秒ののち、72℃で2分サイクル1回
この実施例では、ラットからの小脳顆粒神経細胞、皮質神経細胞及び腹側脊髄細胞を当業者に公知の方法にしたがって培養した。
7日齢のウィスターラットを断頭し、脳を解剖した。髄膜を除去したのち、組織を小片に切断し、37℃で15分間トリプシン処理した。細胞を粉砕によって分離したのち、10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミンで補足したイーグル基礎培地中、1cm2あたり300,000個の密度で培養に配した。翌日、グリア細胞の増殖を防ぐため、有糸分裂阻害剤ARA−C10μMを加えた。培養9日目に細胞を阻害剤化合物エタゾレートで処理し、3時間後、10μM D−セリンの存在下、毒物50μMカイネート又は100μM N−メチル−D−アスパルテートを加えた。毒物を加える直前に、8−ブロモ−cAMPを加えた。すべての処理を、少なくとも二回の異なる培養で、少なくとも二重で実施した。6時間のインキュベーションののち、MTT試験によって毒性を計測した。結果を未処理の平均値に対して正規化し、ウィルコクソン試験によって統計的に解析した。有意さのレベルはp≦0.05であった。
16日齢のウィスターラット胚胎を取り出し、皮質を解剖した。37℃で25分間トリプシン処理したのち、細胞を粉砕によって分離し、次いで、10%ウマ血清、10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミンで補足した最小必須培地中、1cm2あたり300,000個の密度で播種した。4日間の培養ののち、培地の半分を、5%ウマ血清及び2mMグルタミンで補足した最小必須培地で置き換えた。その同じ日に、有糸分裂阻害剤5−フルオロ−2−デオキシウリジン(10μM)を加えた。7日間及び11日間の培養ののち、培地の半分を、5%ウマ血清及び2mMグルタミンで補足したMEMからなるならし培地(conditioned medium)で置き換え、使用の前に、この培地を皮質星状細胞の層に終夜通した。14日目、細胞を阻害剤化合物エタゾレートで処理し、1時間後、10μM D−セリンの存在下、毒物50μMカイネート又は20μM N−メチル−D−アスパルテートを加えた。すべての処理を、少なくとも二回の異なる培養で、少なくとも二重で実施した。6時間のインキュベーションののち、MTT試験によって毒性を計測した。結果を未処理の平均値に対して正規化し、ウィルコクソン試験によって統計的に解析した。有意さのレベルはp≦0.05であった。
14日齢ウィスターラット胚胎から細胞を単離した。到着しだい、妊娠中のラットを二酸化炭素中毒によって殺処分した。
毒性をMTT試験で計測した。化合物とのインキュベーションののち、MTTを1穴あたり0.5mg/mlの最終濃度で加えた。そして、プレートを暗所中37℃で30分間インキュベートした。培地を吸気させ、結晶をDMSO(ジメチルスルホキシド)500μl中に再懸濁させた。550nmでの吸光度を計測し、生存率を計算した。
得られた結果を図2〜6に示す。これらの結果は、神経細胞生存率に対する本発明化合物の保護効果を例示する。神経細胞を本発明の阻害剤化合物で同時処理したのち、二つの興奮毒性誘導モデル(NMDA/セリン及びカイネート)で用量関連保護効果が認められた。
この実施例は、生後2週間で始まった視細胞の損失を特徴とするrd1マウスの網膜に対するPDE4阻害剤の効果を記載する。
2μMエタゾレートで得られた結果は、エタゾレートで処理されたrd1マウスの光受容細胞が、未処理のrd−rdマウスの光受容細胞よりも良好に保存されたことを示す。図7に示すように、未処理のrd−rdマウスは、以下の特性−多数のピクノーゼ細胞(picnotic cell)及び光受容細胞核の減少−を示した。対照的に、エタゾレート処理した外植片では、光受容細胞層はより良好に保存され、非トランスジェニックマウスにおける光受容細胞層に類似していた。これらの外植片はまた、未処理のrd−rdマウスからの外植片と比較して、ピクノーゼ細胞の数の顕著な減少を特徴とした。
この効果を実証するため、PBRを発現することが示されているHeLa細胞で実験を実施した。PBRは、ミトコンドリア内膜とミトコンドリア外膜との間に位置している。これは、ミトコンドリア孔を開くことによってミトコンドリア流量の調節に関与する移行孔複合体の一部を形成する。PBRに対する高い親和性を示す分子、特にRo5−4864及びPK11195が存在する。
この実施例は、神経変性性疾患の処置におけるエタゾレートの臨床使用の条件を記載する。これは、本発明の潜在的治療能力及びヒトにおけるその使用の条件を例示する。
Claims (8)
- 網膜色素変性症、年齢関連の黄斑変性症、又は網膜症から選択される神経変性性眼疾患の処置のための医薬組成物を調製するためのエタゾレートの使用。
- 神経変性性眼疾患の患者における神経細胞生存率を高めるための請求項1記載のエタゾレートの使用。
- 神経変性性眼疾患の患者における興奮毒性による神経細胞死を阻害又は減少させるための請求項1記載の使用。
- 神経変性性眼疾患が網膜色素変性症である、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
- 神経変性性眼疾患が年齢関連の黄斑変性症である、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
- 神経変性性眼疾患が網膜症である、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
- エタゾレートが経口形態で投与される、請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
- エタゾレート及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、網膜色素変性症、年齢関連の黄斑変性症、又は網膜症の処置に使用するための医薬組成物。
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