JP4610891B2 - 炎症細胞分泌の遮断ペプチド - Google Patents
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Description
本願は、開示内容が全体として参照することにより本明細書に組み入れられている2001年6月26日提出の米国暫定出願第60/300,933号の優先権を主張している。
本発明は、国立医療研究所の交付番号HL 36982により米国連邦政府からの支援により実施された。米国政府は本発明に一定のの権利を有する。
本発明は、細胞分泌過程を調節する方法に関する。さらに詳細には、本発明は、炎症媒介物質の放出を調節する方法に関する。本発明はまた、気道ムチン分泌を調節する細胞内信号伝達機序に関し、気道ムチンの異常な分泌および/または膜結合小胞からの炎症媒介物質の分泌に関与する疾患における薬理学的介入のためのいくつかの新規細胞内標的の説明に関する。
粘液の分泌過多は、ヒトおよび非ヒト動物における数多くの気道炎症疾患の病因に寄与する。粘液分泌の増加は、喘息、COPDおよび慢性気管支炎などの慢性疾病状態、嚢胞性繊維症などの遺伝病、アレルギー状態(アトピー、アレルギー性炎症)、気管支拡張症および肺炎、鼻炎、インフルエンザまたは感冒などの数多くの急性感染性呼吸器疾患に見られる。従って、粘液分泌を減少または低下することができる新規方法および治療化合物が望まれる。
本発明は、MANSペプチドとしても知られている24アミノ酸のミリストイル化ポリペプチドの新規用途に関する。本発明はまた、任意の細胞分泌過程、特にその刺激経路がプロテインキナーゼC(PKC)基質MARCKSタンパク質および膜結合小胞からの内容物の放出に関係する炎症細胞からの炎症媒介物質の放出に関係するものを遮断する新規方法に関する。さらに、被験者の粘液分泌、特に気道の粘液分泌を増加または低下する方法および化合物を記載する。
本発明は、本発明の好ましい実施態様が例示されている添付の図面を参照して、さらに詳細に以降に記載されている。しかし、本発明は異なる形態で具体化されてもよく、本明細書に記載されている実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、本発明の開示内容が完璧で完全であり、当業者に本発明の範囲を十分に伝えるように提供されている。
ムチン分泌過程におけるPKCおよび/またはPKGの考えられる役割を判定するために、以下の2つの特異的なタンパク質キナーゼアクチベーターにNHBE細胞を暴露した:PKCの活性化のためにはホルボールエステルである、ホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)およびPKGの活性化のためには非加水分解性のcGMP類似物である8−Br−cGMP。種々の濃度のPMA刺激に異なる時間の間応答するムチン分泌を調査する予備的な検討(1μM以下、2時間)により、PKC単独の活性化はNHBE細胞からの有意なムチン分泌を誘導しなかったが、100nMより高いPMA濃度では中程度の分泌応答が繰り返し観察されたことが示された(0.05<p<0.1)。また、細胞は、500μMもの高い濃度のcGMP類似物の2時間以下の暴露に応答しなかった。しかし、PKCおよびPKGの二重活性化に影響するPMA+8−Br−cGMPの併用は、分泌の迅速な増加を誘発し、15分以内の暴露でほぼ2倍にする(図1A)。PMA+8−Br−cGMPによって誘導されるこの分泌応答は濃度依存的であり、100nMのPMA+8−Br−cGMPにおいて最大刺激が誘発された(図1Bおよび1C)。図1A、1Bおよび1Cでは、NHBE細胞は示した試薬または培地単独(CTL)に15分間暴露した。図1Dでは、NHBE細胞は、示した阻害剤と共に15分間事前インキュベーションし、次いで100μMのUTPで2時間刺激した。処理に応答して分泌されるムチンを回収し、ELISAによってアッセイした。データは、平均±S.E.(n=各経過時において6)として示す。*は、培地の対照から有意に異なることを示し(p<0.05)、#は培地の対照から異なることを示し(0.05<p<0.1)、‡は、UTP刺激から有意に異なることを示す(p<0.05)。
プロテインキナーゼ活性化の下流の信号伝達機序に対処するために、キナーゼ活性化を顆粒放出に関連させる際に何らかの役割を果たしている可能性があるPKCの特異的な細胞基質であるMARCKSタンパク質を検討した。第一に、[3H]ミリスチン酸標識した免疫沈降アッセイによりNHBE細胞内のMARCKSの存在を確認した。図2Aに例示するように、MARCKSはNHBE細胞内で発現されており、このタンパク質の大半は未刺激の上体で膜に結合していた。図2Aでは、細胞を[3H]ミリスチン酸で終夜標識し、次いで膜(レーン1)および細胞質ゾル(レーン2)分画を分画遠心分離によって単離した。ムチン分泌経路の主要な調節要素としてのMARCKSの役割は3つの異なる方法で証明することができる。
集合的に、上記の結果は、MARCKSはムチン分泌過程に完全に関与することを証明した。次に、本発明者らは、PKCおよびPKGが集合してムチン分泌を調節することにMARCKSが主要な調節分子としてどのように作用するかに取り組んだ。図5に例示するように、MARCKSはPKCによってリン酸化され、結果として膜から細胞質に移動された。ここでは、PKGは、MARCKSの脱リン酸化を誘導すると思われた(図5A、レーン4および図5B)。この脱リン酸化は、PKG阻害剤Rp−8−Br−PET−cGMPによって回復され(図5A、レーン5)、脱リン酸化は特異的にPKG依存的であることを示した。図5では、NHBE細胞を[32P]オルトリン酸塩で標識し、次いで示した試薬に暴露した。処理に応答したMARCKSリン酸化は免疫沈降アッセイによって評価した。図5Aでは、8−Br−cGMPは、PMAによって誘導されたMARCKSリン酸化を回復させ、8−Br−cGMPのこの作用はRp−8−Br−PET−cGMP(PKG阻害剤)またはオカダ酸(PP1/2A阻害剤)によって遮断されると思われる。図5Bでは、MARCKSのPMA誘導性リン酸化は、その後細胞を8−Br−cGMPに暴露することによって回復された。レーン1、培地単独、8分間、レーン2、100nM PMA、3分間、レーン3、100nM PMA、3分間次いで1μM8−Br−cGMP、5分間、レーン4、100nM PMA、8分間、レーン5、培地単独、3分間、次いで100nM PMA+1μM8−Br−cGMP、5分間。図5Cでは、8−Br−cGMP誘導性のMARCKSの脱リン酸化は、濃度依存的にホストリエシンによって減弱された。
図7は、MARCKSが細胞質の2つの他のタンパク質(〜200kDaおよび〜40kDa)に結合することを明らかにする放射性標識免疫沈降アッセイを図示する。図7では、NHBE細胞を[3H]ロイシンおよび[3H]プロリンで終夜標識し、膜および細胞質分画を「実験手法」に記載するように調製した。単離した分画は、非免疫性対照抗体(6F6)で事前に清浄化した。次いで、細胞質ゾルを等しく2つの分画に分割し、サイトカラシン D(Biomol,Plymouth Meeting,PA)および抗MARCKS抗体2F12(レーン12)および非免疫性対照抗体(6F6)(レーン3)の存在下においてそれぞれ実施される免疫沈降法に使用した。膜分画のMARCKSタンパク質も、抗体2F12(レーン1)を使用して免疫沈降法によって評価した。沈降したタンパク質複合体は、8%SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離し、高感度オートラジオグラフィーによって可視化した。MARCKSは、それぞれ、分子量〜200kDaおよび〜40kDaの2つの細胞質タンパク質と結合すると思われた。これら2つのMARCKS結合タンパク質をゲルから切断し、マトリックス支援レーザーイオン化/飛行時間型質量分析計/内部配列決定(internal sequencing)(ロックフェラー大学のタンパク質/DNA技術センター(the Protein/DNA Technology Center of Rockefeller University)、ニューヨーク)によって分析した。得られたペプチドの質量および配列データを使用して、インターネットプログラムProFoundおよびMS−Fitを介してタンパク質データベースを検索した。結果は、それらは、それぞれ、ミオシン(重鎖、非筋肉型A)およびアクチンであることを示している。マトリックス支援レーザーイオン化/飛行時間型質量分析計/内部配列決定(internal sequencing)は、これら2つのMARCKS結合タンパク質は、それぞれ、ミオシン(重鎖、非筋肉型A)およびアクチンであることを示している。
NHBE細胞培養――気/液界面におけるNHBE細胞の増殖、冷凍保存および培養は以前に記載されているように実施した。 Krunkoskyら参照。簡単に説明すると、NHBE細胞(Clonetics、カリフォルニア州サンディエゴ)を通気式T75組織培養フラスコ(500細胞/cm2)に播種し、細胞が75〜80%集密化するまで培養した。細胞をトリプシン/EDTAで解離し、継代−2として凍結した。気/液界面培養は、I型ラット尾コラーゲン(Collaborative Biomedical、マサチューセッツ州ベッドフォード)を薄くコーティングしたTRANSWELL(登録商標)透明培養容器(Costar、マサチューセッツ州ケンブリッジ)に継代−2細胞(2×104細胞/cm2)を播種することによって開始した。細胞は、ほぼ集密化するまで、加湿した95%空気、5%CO2環境下で5〜7日間液内培養した。その時点で、先端の培地を除去し、細胞を底横方向(basalaterally)に供給することによって気/液界面を作成した。その後培地を毎日交換した。細胞をさらに14日間培養して十分に分化させた。
Claims (10)
- 配列番号1のアミノ酸配列からなるMANSペプチド若しくは少なくとも6個のアミノ酸の鎖長であるその活性断片、またはMARCKSタンパク質のコード配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、腸疾患、慢性炎症疾患、自己免疫疾患、消化性疾患、皮膚疾患又は疼痛症候群を治療するための医薬組成物。
- 腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患からなる群から選択され、
慢性炎症疾患が、関節炎、関節リュウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ギラン‐バレー症候群、乾癬、移植片対宿主病およびインスリン依存性糖尿病からなる群から選択され、
自己免疫疾患が、毒素ショック症候群および糖尿病からなる群から選択され、
消化性疾患が、胆嚢の炎症およびMenetier病からなる群から選択され、
皮膚疾患が、酒さ、湿疹および座瘡からなる群から選択され、
疼痛症候群が、線維筋痛である、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 腸疾患、慢性炎症疾患、自己免疫疾患、消化性疾患、皮膚疾患又は疼痛症候群を治療するための医薬組成物の製造における、治療に効果的な量の、配列番号1のアミノ酸配列からなるMANSペプチド若しくは少なくとも6個のアミノ酸の鎖長であるその活性断片、またはMARCKSタンパク質のコード配列に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用。
- 腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患からなる群から選択され、
慢性炎症疾患が、関節炎、関節リュウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ギラン‐バレー症候群、乾癬、移植片対宿主病およびインスリン依存性糖尿病からなる群から選択され、
自己免疫疾患が、毒素ショック症候群および糖尿病からなる群から選択され、
消化性疾患が、胆嚢の炎症およびMenetier病からなる群から選択され、
皮膚疾患が、酒さ、湿疹および座瘡からなる群から選択され、
疼痛症候群が、線維筋痛である、
請求項3に記載の使用。 - 前記治療に効果的な量が、1〜100マイクロモル濃度である請求項3または4に記載の使用。
- MANSペプチド又はその活性断片が、被検対象における好中球の膜結合小胞からの分泌を阻害する請求項3〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 局所投与、非経口投与、直腸投与、肺投与、鼻腔投与、吸入および経口投与からなる群から選択される投与ルートにより投与される請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、局所投与、非経口投与、直腸投与、肺投与、鼻腔投与、吸入および経口投与からなる群から選択される投与ルートにより投与される請求項3〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記肺投与が、エアゾール、ドライパウダー吸入器、定量吸入器および噴霧器からなる群から選択される請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記肺投与が、エアゾール、ドライパウダー吸入器、定量吸入器および噴霧器からなる群から選択される請求項8に記載の使用。
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