JP4610391B2 - External preparation for skin and cosmetics containing cationic polymeric micelle drug carrier - Google Patents
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Description
本発明はカチオン型高分子ミセル薬物担体を配合した皮膚外用剤、化粧料に関するものである。 The present invention is a skin external preparation containing a combination of cationic polymeric micelle drug responsible body, it relates to cosmetics.
美白成分、抗老化成分、細胞賦活成分、抗菌成分、抗炎症成分などの有効成分を外用する場合、有効成分の皮膚への浸透性を高め、さらにタ−ゲットとなる部位に長時間作用させることが効能効果及び安全性の点で重要である。 When applying active ingredients such as whitening ingredients, anti-aging ingredients, cell activation ingredients, antibacterial ingredients, anti-inflammatory ingredients, etc., increase the penetration of the active ingredients into the skin and act on the target site for a long time. Is important in terms of efficacy and safety.
高分子ミセルは両親媒性高分子の会合体で親水性高分子連鎖を外殻、疎水性高分子連鎖を内殻として形成される微粒子体であり、薬効成分の徐放性を発揮させる新しいDDS製剤として注目されている。そして、このようなDDS製剤に高分子ミセルを適用する技術として、たとえば下記特許文献1のような発明がある。 A polymeric micelle is an association of amphiphilic polymers, a fine particle formed with a hydrophilic polymer chain as the outer shell and a hydrophobic polymer chain as the inner shell, and is a new DDS that demonstrates the sustained release of medicinal ingredients. It is attracting attention as a preparation. And as a technique which applies a polymer micelle to such a DDS formulation, there exists invention like the following patent document 1, for example.
しかし、上記特許文献1に係る発明は、眼科用を対象としており、皮膚に対する検討や美白化粧品をはじめとする高機能化粧品への応用検討は少ない。特に皮膚への適用の場合、角層バリア機能により有効成分が浸透しにくい問題があり、従来の高分子ミセルでは皮膚浸透性の点で不十分であった。 However, the invention according to Patent Document 1 is intended for ophthalmic use, and there are few studies on the skin and application studies on high-functional cosmetics such as whitening cosmetics. In particular, when applied to the skin, there is a problem that the active ingredient is difficult to penetrate due to the stratum corneum barrier function, and conventional polymer micelles are insufficient in terms of skin permeability.
一方、界面活性剤やメントールなどのエンハンサーにより角層バリア機能を破壊して浸透性を向上させる方法もあり、そのような技術としてたとえば下記特許文献2のような発明がある。 On the other hand, there is also a method of improving the permeability by destroying the stratum corneum barrier function with an enhancer such as a surfactant or menthol. As such a technique, there is an invention such as Patent Document 2 below.
しかし、安全性や副作用の点で問題があり、また表皮基底層での滞留性、持続性が劣るため有効成分の実際の効果が十分でなかった。 However, there are problems in terms of safety and side effects, and the retention and persistence in the epidermal basal layer is poor, so the actual effect of the active ingredient is not sufficient.
本発明は、このような従来の問題を解決するためになされたもので、生理活性効果を有する薬効成分の皮膚への浸透性と効果持続性を著しく高めた安全性の高いカチオン型高分子ミセル薬物担体と、その薬物担体含有分散液、及びその薬物担体を配合した皮膚外用剤、化粧料を提供することを課題とする。 The present invention has been made in order to solve such conventional problems, and is a highly safe cationic polymer micelle with significantly enhanced penetration into the skin and sustained effect of a medicinal component having a physiologically active effect. It is an object of the present invention to provide a drug carrier, a drug carrier-containing dispersion, a skin external preparation and a cosmetic containing the drug carrier.
本発明者らは、荷電性部位(セグメント)と疎水性部位(セグメント)を有するカチオン性両親媒性高分子と薬効成分と液状油剤から構成されるカチオン型高分子ミセル薬物担体は、皮膚バリア機能を破壊せずに、薬効成分の角層内部への浸透量を高めると同時に表皮や表皮基底層における薬効成分の滞留性を顕著に高めることを見出し、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention provide a cationic polymer micelle drug carrier composed of a cationic amphiphilic polymer having a charged site (segment) and a hydrophobic site (segment), a medicinal component and a liquid oil agent, and has a skin barrier function. It was found that the retention of the medicinal component in the epidermis and epidermis basal layer was remarkably enhanced while increasing the amount of medicinal component penetrating into the stratum corneum without breaking the skin, and the present invention was completed.
すなわち、皮膚外用剤に係る請求項1記載の発明は、アミノ基若しくは四級塩アミノ基からなる荷電性部位と、炭素数4〜20の疎水基を0.1〜50.0%部分導入した疎水性部位を有するキトサン誘導体又はキチン誘導体からなるカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤、リン脂質構造であるポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン部位を有するポリメタアクリル酸エステル系高分子からなるイオン性水溶性高分子とを含有するカチオン型高分子ミセル薬物担体を配合したことを特徴とする。 Chi words, the invention of 請 Motomeko 1 wherein according to the external preparation for skin, a charged moiety consisting of an amino group or a quaternary salt group, a hydrophobic group having 4 to 20 carbon atoms 0.1 to 50.0% Cationic amphiphilic polymer comprising a chitosan derivative or chitin derivative having a partially introduced hydrophobic moiety, a medicinal component, a liquid oil agent , a polymethacrylic acid ester system having a polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine moiety having a phospholipid structure A cationic polymer micelle drug carrier containing an ionic water-soluble polymer composed of a polymer is blended .
また請求項2記載の発明は、請求項1記載の皮膚外用剤において、キトサン誘導体又はキチン誘導体が、部分オレイル化キトサン、部分ミリストイル化キトサン、部分ミリストイル化キチン、部分ミリストイル化四級塩化キトサン、部分ラウリル化四級塩化キトサン、部分ステアリル化キチン、部分ラウロイル化キトサン、部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン、部分ミリストイル化部分グルタル化キトサン、部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン、部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン、部分サクシニル化キトサン、部分ミリストイル化部分加水分解キチン、部分ステアリル化キトサン、又は部分パルミトイル化キトサンであることを特徴とする。 The invention of claim 2, wherein, in the skin external preparation according to claim 1, chitosan derivative or chitin derivatives, partially oleyl chitosan, partially myristoylation chitosan, partially myristoylation chitin, partially myristoylated quaternized chitosan chloride, partial Laurylated quaternary chloride chitosan, partially stearylated chitin, partially lauroylated chitosan, partially myristoylated partially succinylated chitosan, partially myristoylated partially glutarated chitosan, partially myristoylated carboxymethyl chitosan, partially lauroylated carboxymethyl chitosan, partially succinylated It is characterized in that it is chitosan, partially myristoylated partially hydrolyzed chitin, partially stearylated chitosan, or partially palmitoylated chitosan .
さらに請求項3記載の発明は、請求項1記載の皮膚外用剤において、キトサン誘導体又はキチン誘導体が、部分ミリストイル化キトサン、部分ミリストイル化キチン、部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン、又は部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサンであることを特徴とする。 Furthermore, the invention according to claim 3 is the skin external preparation according to claim 1, wherein the chitosan derivative or chitin derivative is partially myristoylated chitosan, partially myristoylated chitin, partially myristoylated partially succinylated chitosan, or partially myristoylated carboxymethyl. It is chitosan .
さらに請求項4記載の発明は、請求項1乃至3のいずれかに記載の皮膚外用剤において、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン部位を有するポリメタアクリル酸エステル系高分子が、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ヒドロキシアクリロイルオキシプロピルトリメチウムクロリドの共重合体であることを特徴とする。 Furthermore, the invention according to claim 4 is the skin external preparation according to any one of claims 1 to 3 , wherein the polymethacrylic acid ester-based polymer having a polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine moiety is polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine / hydroxy It is a copolymer of acryloyloxypropyltrimethium chloride .
さらに、化粧料に係る請求項5記載の発明は、アミノ基若しくは四級塩アミノ基からなる荷電性部位と、炭素数4〜20の疎水基を0.1〜50.0%部分導入した疎水基部位を有するキトサン誘導体又はキチン誘導体からなるカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤と、リン脂質構造であるポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン部位を有するポリメタアクリル酸エステル系高分子からなるイオン性水溶性高分子とを含有するカチオン型高分子ミセル薬物担体を配合したことを特徴とする。 Furthermore, the invention according to claim 5 relating to cosmetics is a hydrophobic material in which a charged site comprising an amino group or a quaternary salt amino group and a hydrophobic group having 4 to 20 carbon atoms are partially introduced in an amount of 0.1 to 50.0%. From a cationic amphiphilic polymer comprising a chitosan derivative or chitin derivative having a base moiety, a medicinal component, a liquid oil, and a polymethacrylic acid ester polymer having a polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine moiety having a phospholipid structure A cationic polymer micelle drug carrier containing an ionic water-soluble polymer is blended .
さらに請求項6記載の発明は、請求項5記載の化粧料において、キトサン誘導体又はキチン誘導体が、部分オレイル化キトサン、部分ミリストイル化キトサン、部分ミリストイル化キチン、部分ミリストイル化四級塩化キトサン、部分ラウリル化四級塩化キトサン、部分ステアリル化キチン、部分ラウロイル化キトサン、部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン、部分ミリストイル化部分グルタル化キトサン、部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン、部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン、部分サクシニル化キトサン、部分ミリストイル化部分加水分解キチン、部分ステアリル化キトサン、又は部分パルミトイル化キトサンであることを特徴とする。 Furthermore, the invention according to claim 6 is the cosmetic according to claim 5, wherein the chitosan derivative or chitin derivative is partially oleylated chitosan, partially myristoylated chitosan, partially myristoylated chitin, partially myristoylated quaternary chloride chitosan, partially lauryl. Quaternized chitosan, partially stearylated chitin, partially lauroylated chitosan, partially myristoylated partially succinylated chitosan, partially myristoylated partially glutarated chitosan, partially myristoylated carboxymethyl chitosan, partially lauroylated carboxymethyl chitosan, partially succinylated chitosan , Partially myristoylated partially hydrolyzed chitin, partially stearyl-ized chitosan, or partially palmitoylated chitosan .
さらに請求項7記載の発明は、請求項5記載の化粧料において、キトサン誘導体又はキチン誘導体が、部分ミリストイル化キトサン、部分ミリストイル化キチン、部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン、又は部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサンであることを特徴とする。 Furthermore, the invention according to claim 7 is the cosmetic according to claim 5, wherein the chitosan derivative or chitin derivative is partially myristoylated chitosan, partially myristoylated chitin, partially myristoylated partially succinylated chitosan, or partially myristoylated carboxymethyl chitosan. It is characterized by being.
さらに請求項8記載の発明は、請求項5乃至7のいずれかに記載の化粧料において、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン部位を有するポリメタアクリル酸エステル系高分子が、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ヒドロキシアクリロイルオキシプロピルトリメチウムクロリドの共重合体であることを特徴とする。 Invention further in請 Motomeko 8 wherein, in the cosmetic according to any one of claims 5 to 7, polymethacrylic acid ester-based polymer having a polymethacryloylacetones oxyethyl phosphorylcholine site, & polymethacryloylacetones oxyethyl phosphorylcholine It is a copolymer of hydroxyacryloyloxypropyltrimethium chloride .
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体は、アニオンサイトの多い角層に多く浸透し、皮膚バリア機能の大部分を担っている角層を浸透した後は、薬物担体に内包、保持されている薬効成分が徐々に放出され、その結果、表皮や表皮基底層に薬効成分が持続的に作用することになる。従って、本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体は、アニオン性の両親媒性高分子やノニオン性である非荷電性の両親媒性高分子から構成される高分子ミセル薬物担体の場合に比べて顕著に優れた効果が得られる。 The cationic polymer micelle drug carrier of the present invention penetrates a large amount of the horny layer having many anion sites, and is encapsulated and held in the drug carrier after penetrating the horny layer responsible for most of the skin barrier function. The medicinal component is gradually released, and as a result, the medicinal component acts on the epidermis and the epidermis basal layer continuously. Therefore, the cationic polymer micelle drug carrier of the present invention is more in comparison with the polymer micelle drug carrier composed of anionic amphiphilic polymer and nonionic amphiphilic polymer which is nonionic. A remarkably excellent effect is obtained.
また本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体は、生体膜や粘膜に対しても結合滞留性と薬効成分の徐放性が優れているため、炎症皮膚、唇、眼、鼻腔内、口腔内等の粘膜を有する部位に対しても薬理効果や安全性が高まるという利点がある。たとえばチロシナーゼ阻害作用やチロシナーゼ合成阻害作用を有する美白成分を薬効成分として利用した場合、標的部位である表皮基底層に存在するメラノサイトへの到達量を高めると同時にメラノサイト部位における滞留性と薬効成分の徐放性に由来する効果持続性が高めるため、実際に使用した場合の美白作用と安全性が大きく向上する。 In addition, the cationic polymeric micelle drug carrier of the present invention has excellent binding retention and sustained release of medicinal ingredients even for biological membranes and mucous membranes, so that it is inflamed skin, lips, eyes, nasal cavity, oral cavity, etc. There is also an advantage that the pharmacological effect and safety are enhanced even for the part having the mucous membrane. For example, when a whitening ingredient having a tyrosinase inhibitory action or a tyrosinase synthesis inhibitory action is used as a medicinal ingredient, it increases the amount of melanocytes existing in the epidermis basal layer, which is the target site, and at the same time the retention at the melanocyte site and the slowdown of the medicinal ingredient. Since the sustainability of the effect derived from release is enhanced, the whitening action and safety when actually used are greatly improved.
さらに本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体は、生体膜や粘膜への安全性や滞留持続性が高いため、炎症や損傷を誘発している皮膚や目や唇などの粘膜への適用、外用することにより、より高い安全性と優れた効能作用を併せ持つ新しい外用剤に利用できる。 Furthermore, since the cationic polymeric micelle drug carrier of the present invention has high safety and long-lasting retention on biological membranes and mucous membranes, it can be applied to mucous membranes such as skin, eyes and lips, which are causing inflammation and damage, and external use By doing so, it can be used for a new external preparation having both higher safety and excellent efficacy.
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体やこれを含有する分散液は、安定性に劣る薬効成分の安定性を高めるため、薬効成分の変性や分解による薬効低下を抑制、防止することができる。そして、その薬物担体やこれを含有する分散液自体の安定性が高いため、既存の製剤系に混合させても、カチオン型高分子ミセル薬物担体の安定性や有効性が低下することはない。 The cationic polymer micelle drug carrier of the present invention and the dispersion containing the same can increase or decrease the stability of a medicinal component that is inferior in stability, and thus can suppress or prevent a decrease in medicinal effect due to modification or decomposition of the medicinal component. And since the stability of the drug carrier and the dispersion itself containing the drug carrier is high, the stability and effectiveness of the cationic polymeric micelle drug carrier will not be reduced even if it is mixed with an existing pharmaceutical system.
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体には、上述のように、荷電性部位と疎水性部位を有するカチオン性両親媒性高分子と、薬効成分と、液状油剤とが含有される。また必要に応じて、多価アルコールやイオン性水溶性高分子が含有される。 As described above, the cationic polymer micelle drug carrier of the present invention contains a cationic amphiphilic polymer having a charged site and a hydrophobic site, a medicinal component, and a liquid oil. Moreover, a polyhydric alcohol and ionic water-soluble polymer are contained as needed.
電性部位(セグメント)と疎水性部位(セグメント)を有するカチオン性両親媒性高分子と薬効成分と液状油剤と多価アルコールを精製水共存下で均一化後、高圧乳化器などの微細乳化機器で高圧処理を1〜10回繰り返すことにより、薬効成分を内包保持したカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有する半透明〜白濁の分散液を得ることができる。さらに凍結乾燥器、限外濾過機器、大型エバポレーターなどを利用することにより、カチオン型高分子ミセル薬物担体や濃縮分散液を得ることができる。 Fine emulsification equipment such as a high-pressure emulsifier after homogenizing a cationic amphiphilic polymer having an electric site (segment) and a hydrophobic site (segment), a medicinal component, a liquid oil and a polyhydric alcohol in the presence of purified water By repeating the high-pressure treatment 1 to 10 times, a translucent to cloudy dispersion containing a cationic polymer micelle drug carrier encapsulating and retaining a medicinal component can be obtained. Furthermore, a cationic polymer micelle drug carrier or a concentrated dispersion can be obtained by using a freeze dryer, an ultrafiltration device, a large evaporator or the like.
このようにして調製されたカチオン型高分子ミセル薬物担体の平均粒子径は、特に制限はないが、50nm〜10μmであることが望ましく、さらに50nm〜900nmであることがより効果を発揮させる上で望ましい。 The average particle size of the cationic polymeric micelle drug carrier thus prepared is not particularly limited, but is preferably 50 nm to 10 μm, and more preferably 50 nm to 900 nm in order to exhibit the effect. desirable.
薬効成分の種類は特に問わないが、より効果を発揮し易い点で、薬効成分の水に対する溶解度50mg/ml以下である成分が望ましい。特に、酵素阻害活性や酵素合成系阻害活性を有するものが本発明の有効性を効果的に発揮するのに望ましく、たとえばチロシナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤 コラゲナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、セラミダーゼ阻害剤等が例示される。チロシナーゼ阻害作用やチロシナーゼ合成阻害作用を有する美白成分を薬効成分と内包する場合は、生薬や植物由来のポリフェノール系成分やフラボノイド系成分、イソフラバン系成分などが挙げられる。 The kind of the medicinal component is not particularly limited, but a component having a solubility of 50 mg / ml or less of the medicinal component in water is desirable from the viewpoint that the effect is more easily exhibited. In particular, those having enzyme inhibitory activity or enzyme synthesis system inhibitory activity are desirable for effectively exerting the effectiveness of the present invention, such as tyrosinase inhibitor, protease inhibitor, hyaluronidase inhibitor collagenase inhibitor, elastase inhibitor, Examples include ceramidase inhibitors. When a whitening ingredient having a tyrosinase inhibitory action or a tyrosinase synthesis inhibitory action is included with a medicinal ingredient, herbal medicines, plant-derived polyphenols, flavonoids, isoflavans, and the like can be mentioned.
本発明に利用される美白成分は、チロシナーゼ阻害作用やチロシナーゼ合成阻害作用若しくはメラニン生成抑制やメラニン脱色作用、抗酸化作用を有する限り、特に限定されるものではない。標的部位である表皮基底層に存在するメラノサイトへの到達量とメラノサイトに対する持続的作用が高めると同時に安全性を高めるため、美白成分のみを作用させる場合に比べて、実際に使用した場合の美白作用と安全性が大きく向上する。 The whitening component used in the present invention is not particularly limited as long as it has a tyrosinase inhibitory action, a tyrosinase synthesis inhibitory action, a melanin production inhibitory action, a melanin decolorizing action, or an antioxidant action. Whitening action when actually used compared to the case of using only whitening ingredients to increase the amount of melanocytes existing in the epidermal basal layer, which is the target site, and the continuous action on melanocytes, while at the same time enhancing safety. And safety is greatly improved.
たとえば、本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体の有効性を効果的に発揮させる成分として以下のようなものが例示される。 For example, the following can be exemplified as components that effectively demonstrate the effectiveness of the cationic polymeric micelle drug carrier of the present invention.
甘草フラボノイドとしてリコカルコン、グラブレジン、グラブリジン及びその誘導体、ヒスパグラブリジンA、B等のグラブリジン系成分、リクイチンなど、これらの甘草フラボノイドを含有する甘草抽出物や甘草フラボノイド混合物、グラブリジンを40%以上含有する甘草抽出物(製品名:カンゾウフラボノイドPT-40、油溶性甘草エキスBGSR、油溶性甘草エキスP-Uなど)、エラグ酸及びエラグ酸を含有する植物抽出物、大豆イソフラボン及び大豆イソフラボンを含有する大豆抽出物、フェルラ酸及びフェルラ酸を含有する植物抽出物、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ピクノジェノール及びピクノジェノールを含有する植物抽出物プラセンタエキス、クララエキス、ソウハクヒエキス、ユキノシタエキス、カミツレエキス、ローズマリーエキス、オウゴンエキスなどが挙げられる。 As licorice flavonoids, licorice extract containing licorice flavonoids, licorice extract, licorice flavonoids, licorice including 40% or more Extract (product name: licorice flavonoid PT-40, oil-soluble licorice extract BGSR, oil-soluble licorice extract PU, etc.), plant extract containing ellagic acid and ellagic acid, soybean extract containing soybean isoflavone and soybean isoflavone, Ferulic acid and plant extracts containing ferulic acid, glycyrrhizic acid and its derivatives, glycyrrhetinic acid and its derivatives, plant extracts containing pycnogenol and pycnogenol, placenta extract, Clara extract, Sakuhakhi extract, Yukinoshita Eki , Chamomile extract, rosemary extract, such as Ougonekisu and the like.
またカロチノイド類及びこれらを含有する動植物抽出物、カテキン類、プロシアニジン、ルチン、ヘスペリジン、クエルセチン、それらを含有する植物抽出物、ブドウやブドウ種子、アセロラやアセロラ種子等に含有される植物系ポリフェロールなどが挙げられる。メラニン形成刺激ホルモンであるαMSHの産生抑制作用を有する成分もより効果的に発揮させるために有効である。 Carotenoids and animal and plant extracts containing them, catechins, procyanidins, rutin, hesperidin, quercetin, plant extracts containing them, plant polyferols contained in grapes and grape seeds, acerola and acerola seeds, etc. Is mentioned. A component having an inhibitory action on the production of αMSH, which is a melanogenesis stimulating hormone, is also effective for exerting more effectively.
また、ハイドロキノン及びその誘導体、アルブチン及びその誘導体、アルブチンを含有する植物エキス、グルタチオン及びその誘導体、アセチルシステイン、ヒポタウリン、チオタウリン、システイン及びその誘導体、N-アセチルシステイン、システアミン等の含硫アミノ酸系成分とそれらの誘導体、ビタミンE及びその誘導体、ビタミンA及びその誘導体やカロチンやアスタキサンチン等のカロチノイド系成分及びそれらの誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体並びにそれらの塩、パンテノール及びその誘導体、リノール酸やリノレン酸等の高級不飽和脂肪酸及びその誘導体、これらの高級不飽和脂肪酸を10%以上含有する天然油脂などが挙げられる。ビタミンE誘導体として例えばニコチン酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、酢酸トコフェロールなど、ビタミンA誘導体として例えばパルミチン酸レチノール、リノール酸レチノール、酢酸レチノールなどが挙げられる。高級不飽和脂肪酸を10%以上含有する天然油脂としては、例えば、大豆油、コメ油、コメヌカ油、月見草油、コムギ胚芽油、オリーブ油などがある。 In addition, hydroquinone and derivatives thereof, arbutin and derivatives thereof, plant extracts containing arbutin, glutathione and derivatives thereof, acetylcysteine, hypotaurine, thiotaurine, cysteine and derivatives thereof, sulfur-containing amino acid components such as N-acetylcysteine and cysteamine Derivatives thereof, vitamin E and derivatives thereof, vitamin A and derivatives thereof, carotenoid components such as carotene and astaxanthin and derivatives thereof, ascorbic acid and derivatives thereof, and salts thereof, panthenol and derivatives thereof, linoleic acid and linolenic acid Higher unsaturated fatty acids and derivatives thereof, and natural fats and oils containing 10% or more of these higher unsaturated fatty acids. Examples of vitamin E derivatives include tocopherol nicotinate, tocopherol linoleate, tocopherol succinate, and tocopherol acetate. Examples of vitamin A derivatives include retinol palmitate, retinol linoleate, and retinol acetate. Examples of natural fats and oils containing 10% or more of higher unsaturated fatty acids include soybean oil, rice oil, rice bran oil, evening primrose oil, wheat germ oil, olive oil and the like.
アスコルビン酸およびその誘導体並びにそれらの塩としては、水溶性アスコルビン酸誘導体として、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、パルミトイル化アスコルビン酸リン酸及びその塩等のアスコルビン酸リン酸エステル及び塩、疎水性アスコルビン酸誘導体として、テトライソパルミチン酸アスコルビル(製品名:VCIP)、パルミチン酸アスコルビル、イソパルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ジイソパルミチン酸アスコルビルなどのアスコルビン酸アルキルエーテルやアスコルビン酸アルキルエステルなどが挙げられる。その他、アスコルビン酸ポリペプチド、アスコルビン酸キトサンなども挙げられる。 Ascorbic acid and its derivatives and salts thereof include water-soluble ascorbic acid derivatives such as sodium ascorbate phosphate, magnesium ascorbate phosphate, magnesium ascorbyl phosphate and salts thereof such as ascorbyl phosphate and salts thereof, and Ascorbic acid alkyl ethers and ascorbic acid alkyl esters such as ascorbyl tetraisopalmitate (product name: VCIP), ascorbyl palmitate, ascorbyl isopalmitate, ascorbyl stearate, ascorbyl diisopalmitate, etc., as salts and hydrophobic ascorbic acid derivatives Etc. In addition, ascorbic acid polypeptide, ascorbic acid chitosan and the like can also be mentioned.
内包する液状油剤は特に限定されないが、IOB値が0〜1.0が望ましい。更に望ましくはIOB値が0〜0.5が望ましい。IOB値とは油分の極性の度合いを示す指標であり、無機性の有機性に対する比率を表す値(分子中の炭素原子1個について有機性値を20とし、水酸基1個について無機性を100として、これを基準とした他の置換基(無機性基)の無機性塩を基本として算出される値である(有機概念図−基礎と応用、P227、1984年、三共出版)。IOB値はその成分の無機性値/その成分の有機性値、で示される。IOB値が高いと極性が高まり、IOB値が低いと極性が低くなる。極性が高くなり、IOB値が1.0を超えると本発明に関する効果が十分に発揮できないためである。例えば、具体的にはエステル系液状油剤が挙げられる。 The liquid oil to be included is not particularly limited, but an IOB value of 0 to 1.0 is desirable. More preferably, the IOB value is 0 to 0.5. The IOB value is an index indicating the degree of polarity of the oil component, and is a value representing the ratio of inorganic to organic (with an organic value of 20 for one carbon atom in the molecule and an inorganic value of 100 for one hydroxyl group) Based on this, it is a value calculated on the basis of an inorganic salt of another substituent (inorganic group) (Organic Conceptual Diagram-Fundamentals and Applications, P227, 1984, Sankyo Publishing). Inorganic value of the component / organic value of the component, the higher the IOB value, the higher the polarity, the lower the IOB value, the lower the polarity, the higher the polarity, the higher the IOB value, the present invention For example, an ester-based liquid oil agent is specifically mentioned.
具体的な例としては、流動パラフィン(0.0)、流動イソパラフィン(0.0)、スクワラン(0.0)、イソノナン酸イソノニル(0.20)、イソノナン酸2-エチルヘキシル(0.18)、イソノナン酸イソトリデシル(0.15)、エチルヘキサン酸セチル(0.13)、トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(0.35)、カプリル酸セチル(0.12)、ジラウリル酸エチレングリコール(0.23)、トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリン(0.33)、パルミチン酸セチル(0.10)、イソステアリン酸2-ヘキシルデシル(0.09)、ステアリン酸ステアリル(0.08)、ジイソステアリン酸プロピレングリコール(0.16)、ジステアリン酸エチレングリコール(0.16)、パルミチン酸オクチル(0.24)、ミリスチン酸イソステアリル(0.15)、ジ-2-エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール(0.47)、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール(0.25)、アジピン酸ジ-2-ヘプチルウンデシル(0.14)、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン(0.14)、テトラ2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリット(0.35)、ジイソステアリン酸グリセリル(0.29)、ジステアリン酸プロピレングリコール(0.15)、ジオレイン酸プロピレングリコール(0.16)、トリ(カプリル酸・カプリン酸・ステアリン酸)グリセリル(0.23)、ジイソステアリン酸ジエチレングリコール(0.25)、ジステアリン酸ジエチレングリコール(0.24)、ジオレイン酸ジエチレングリコール(0.25)、ジステアリン酸ポリエチレングリコール(0.32)、ジオレイン酸トリエチレングリコール(0.33)、ジイソステアリン酸トリエチレングリコール(0.33)、N-ラウロイル-L-グルタミン酸ジ-2-ヘキシルデシル(0.33)、ジステアリン酸ポリグリセル(0.69)、ラウロイルグルタミン酸ジオクチルドデシル(0.29)、リンゴ酸ジイソステアリル(0.33)、トリイソステアリン酸ポリグリセリル(0.26)、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル(0.20)、ステアロイルグルタミン酸ジオクチルドデシル(0.26)、トリステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン(0.19)、トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセリル(0.20)、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット(0.33)、テトライソステアリン酸ポリグリセリル(0.86)、乳酸オクチルドデシル(0.41)、ジイソステアリン酸ポリグリセリル(0.42)が挙げられる。 Specific examples include liquid paraffin (0.0), liquid isoparaffin (0.0), squalane (0.0), isononyl isononanoate (0.20), 2-ethylhexyl isononanoate (0.18), isotridecyl isononanoate (0.15), ethylhexanoic acid. Cetyl (0.13), glyceryl tri-ethylhexanoate (0.35), cetyl caprylate (0.12), ethylene glycol dilaurate (0.23), tri (capryl-capric acid) glycerin (0.33), cetyl palmitate (0.10), isostearin 2-hexyldecyl acid (0.09), stearyl stearate (0.08), propylene glycol diisostearate (0.16), ethylene glycol distearate (0.16), octyl palmitate (0.24), isostearyl myristate (0.15), di-2 -Neopentyl glycol ethylhexanoate (0.47), neopentyl glycol dicaprate (0.25), di-adipate 2-heptylundecyl (0.14), trimethylolpropane triisostearate (0.14), pentaerythritol tetra-2-ethylhexanoate (0.35), glyceryl diisostearate (0.29), propylene glycol distearate (0.15), propylene dioleate Glycol (0.16), tri (caprylic acid / capric acid / stearic acid) glyceryl (0.23), diethylene glycol diisostearate (0.25), diethylene glycol distearate (0.24), diethylene glycol dioleate (0.25), polyethylene glycol distearate (0.32), Triethylene glycol dioleate (0.33), triethylene glycol diisostearate (0.33), N-lauroyl-L-dihexyldecyl glutamate (0.33), polyglyceryl distearate (0.69), dioctyldodecyl lauroyl glutamate (0.29) Diisostearyl malate (0.33), polyglyceryl triisostearate (0.26), polyoxyethylene glyceryl triisostearate (0.20), dioctyldodecyl stearoyl glutamate (0.26), polyoxyethylene glyceryl tristearate (0.19), trioleic acid Examples include polyoxyethylene glyceryl (0.20), polyoxyethylene sorbitol tristearate (0.33), polyglyceryl tetraisostearate (0.86), octyldodecyl lactate (0.41), and polyglyceryl diisostearate (0.42).
又、大豆油、コメ油、コメヌカ油、月見草油、コムギ胚芽油、オリーブ油、ホホバ油、ブドウ種子油、カミツレ油、ローズマリ−油、ウイキョウ油等の植物系液状油、ホホバ油、卵黄油などの動物系液状油も挙げられる。 Also, vegetable oils such as soybean oil, rice oil, rice bran oil, evening primrose oil, wheat germ oil, olive oil, jojoba oil, grape seed oil, chamomile oil, rosemary oil, fennel oil, jojoba oil, egg yolk oil, etc. Also included are animal-based liquid oils.
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散物に不可欠な(a)カチオン性両親倍性高分子と(b) IOB値が0〜1.0の液状油剤の組成比(重量比)が、(a):(b)=1:0.01〜1:100.00が望ましい。より好ましくは、(a):(b)=1:0.1〜1:50.0が良い。成分(a)に対する成分(b)の重量比が、0.1未満であると薬効成分がカチオン型高分子ミセル薬物担体に内包できず十分な効果が発揮できない。また、成分(a)に対する成分(b)の重量比が50.0を超えると、粒子サイズが大きくなり十分な効果が発揮できないためである。 The composition ratio (weight ratio) of (a) a cationic amphiphilic polymer essential to the cationic polymer micelle drug carrier of the present invention and a dispersion thereof and (b) a liquid oil agent having an IOB value of 0 to 1.0 is ( a) :( b) = 1: 0.01-1: 100.00 is desirable. More preferably, (a) :( b) = 1: 0.1 to 1: 50.0 is good. If the weight ratio of component (b) to component (a) is less than 0.1, the medicinal component cannot be encapsulated in the cationic polymer micelle drug carrier, and sufficient effects cannot be exhibited. Further, when the weight ratio of the component (b) to the component (a) exceeds 50.0, the particle size becomes large and a sufficient effect cannot be exhibited.
さらに、本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散物に多価アルコールを共存させることにより、カチオン型高分子ミセル薬物担体の安定性と微細化および薬効成分のカチオン型高分子ミセル薬物担体への内包、保持性の点から共存させることが更に望ましい。 多価アルコールとしては、1,3−ブチレングリコール, ジプロピレングリコール, グリセリン、ジグリセリン、ペンタジオール、ポリエチレングリコ−ル、ソルビト−ル、マンニトール、エチレングリコール等がある。 Furthermore, the presence of a polyhydric alcohol in the cationic polymer micelle drug carrier of the present invention and its dispersion allows the stability and refinement of the cationic polymer micelle drug carrier and the cationic polymer micelle drug carrier as a medicinal component. It is more desirable to make it coexist from the viewpoint of inclusion and retention. Examples of the polyhydric alcohol include 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol, glycerin, diglycerin, pentadiol, polyethylene glycol, sorbitol, mannitol, and ethylene glycol.
カチオン性両親倍性高分子は疎水性部位(セグメント)とカチオン基部位を有することが不可欠である。1%水溶液濃度、pH3.5〜5に設定した場合のゼ−タ電位が+20mV〜+100mVを示すことを特徴とする。 疎水性部位(セグメント)は炭素数4〜20の疎水基が望ましく分子構造中に0.1〜50.0%が含有することが望ましい。
望ましいカチオン性両親倍性高分子は荷電性部位(セグメント)としてアミノ基若しくは四級塩アミノ基を有することを特徴とし、疎水性部位(セグメント)炭素数4〜20の疎水基を0.1〜50.0%部分導入したポリアミン誘導体であることを特徴とする。
It is essential that the cationic amphiphilic polymer has a hydrophobic site (segment) and a cationic group site. The zeta potential when set to a 1% aqueous solution concentration and pH 3.5 to 5 is +20 mV to +100 mV. The hydrophobic portion (segment) is preferably a hydrophobic group having 4 to 20 carbon atoms, and preferably 0.1 to 50.0% in the molecular structure.
A desirable cationic amphiphilic polymer is characterized by having an amino group or a quaternary salt amino group as a charged site (segment), and 0.1-50.0% of a hydrophobic group (segment) having 4 to 20 carbon atoms. It is characterized by being a partially introduced polyamine derivative.
ポリアミンの具体例としては、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン、ポリアミドアミン、ポリリジン、タンパク質、キチン、キトサンなどが挙げられる。
カチオン性水溶性高分子に炭素数4〜20の疎水基を分子構造中に0.1〜50.0%含有させることにより調製することができる。例えば、カチオン性水溶性高分子であるカチオン性のポリアクリル酸エステル系高分子やポリメタアクリル酸エステル系高分子、カチオン性のポリビニル系高分子、天然高分子由来のカチオン性水溶性高分子に炭素数4〜20の疎水基を分子構造中に0.1〜50.0%含有させることにより調製することができる。
Specific examples of the polyamine include polyallylamine, polyvinylamine, polyamidoamine, polylysine, protein, chitin, and chitosan.
The cationic water-soluble polymer can be prepared by containing 0.1 to 50.0% of a hydrophobic group having 4 to 20 carbon atoms in the molecular structure. For example, cationic water-soluble polymers such as cationic polyacrylate polymers, polymethacrylate polymers, cationic polyvinyl polymers, and cationic water-soluble polymers derived from natural polymers It can be prepared by containing 0.1 to 50.0% of a hydrophobic group having 4 to 20 carbon atoms in the molecular structure.
カチオン性のポリメタアクリル酸エステル系高分子としては、例えばビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリレート・アクリレート・PPGジアクリレートコポリマー、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ヒドロキシアクリロイルオキシプロピルトリメチウムクロリドの共重合体(ポリクオタニウム-64)、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体(ポリクオタニウム-51)などが挙げられる。これらのポリメタアクリル酸エステル系高分子であるイオン性水溶性高分子は生体適合性の点からリン脂質構造であるポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン部位を有することが更に望ましい。 これらのカチオン性高分子に炭素数ミリストイル基、ステアリル基、ラウリル基・・を分子構造中に0.1〜50.0%結合させることにより調製することができる。 Examples of cationic polymethacrylate polymers include vinylpyrrolidone, dimethylaminoethyl methacrylate, acrylate, PPG diacrylate copolymer, polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine, hydroxyacryloyloxypropyltrimethium chloride copolymer (polyquaternium- 64), polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine / butyl methacrylate copolymer (polyquaternium-51), and the like. These ionic water-soluble polymers, which are polymethacrylate polymers, more desirably have a polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine moiety having a phospholipid structure from the viewpoint of biocompatibility. These cationic polymers can be prepared by bonding 0.1 to 50.0% of the carbon number myristoyl group, stearyl group, lauryl group,.
カチオン性のポリビニル系高分子としては、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体(ポリクオタニウム-7)、ビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリル酸共重合体ジエチル硫酸塩(ポリクオタニウム-11)、塩化メチルビニルイミダゾリニウム・ビニルピロリドン共重合体アンモニウム塩(ポリクオタニウム-16)、ビニルピロリドン・メタクリル酸ジメチルアミノプロピルアミド(ポリクオタニウム-28)、ビニルピロリドン・イミダゾリニウムアンモニウム(ポリクオタニウム-44)、ビニルカプロラクタム・ビニルピロリドン・メチルビニルイミダゾリニウムメチル硫酸(ポリクオタニウム-46)、ビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリレートなどが挙げられる。 Examples of cationic polyvinyl polymers include dimethyldiallylammonium chloride / acrylamide copolymer (polyquaternium-7), vinylpyrrolidone / dimethylaminoethylmethacrylic acid copolymer diethyl sulfate (polyquaternium-11), and methyl chloride vinyl imidazole. Nitrogen / vinylpyrrolidone copolymer ammonium salt (polyquaternium-16), vinylpyrrolidone / methacrylic acid dimethylaminopropylamide (polyquaternium-28), vinylpyrrolidone / imidazolinium ammonium (polyquaternium-44), vinylcaprolactam / vinylpyrrolidone / methyl Examples include vinyl imidazolinium methylsulfate (polyquaternium-46), vinyl pyrrolidone, dimethylaminoethyl methacrylate, and the like.
これらのカチオン性高分子に炭素数4〜20のミリストイル基、ステアリル基、サクシニル基、ラウリル基、オレイル基などのアシル基や炭素数4〜20のオクチル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基などのアルキル基を分子構造中に0.1〜50.0%結合させる、すなわち部分導入させることにより調製することができる。ここで、「部分導入」とはカチオン性高分子のモノマー1残基当たりに高級アシル基等の置換基がどの程度導入されているかを示すもので、「0.1 〜50.0%部分導入した」とは、たとえばモノマー1000残基に、置換基が1 〜500 個導入されていることを意味する。 These cationic polymers include acyl groups such as myristoyl group having 4 to 20 carbon atoms, stearyl group, succinyl group, lauryl group and oleyl group, octyl groups having 4 to 20 carbon atoms, decyl group, dodecyl group, octadecyl group and the like. Can be prepared by bonding 0.1 to 50.0% of the alkyl group in the molecular structure, that is, partially introducing it. Here, “partial introduction” indicates how much a substituent such as a higher acyl group is introduced per monomer residue of the cationic polymer, and “0.1-50.0% partial introduction” means For example, it means that 1 to 500 substituents are introduced into 1000 residues of monomers.
天然高分子由来のカチオン性水溶性高分子としては、カチオン化グァーガム、カチオン化ヒドロキシエチルセルロース(ポリクオタニウム-10)などのカチオン化セルロース、ポリリジン、四級アンモニウム塩であるカチオン化ダイズ蛋白質やカチオン化コンキオリンなどの塩基性蛋白質、カチオン化デキストリン、カチオン化デンプンなど塩基性多糖、部分加水分解キチン、ジカルボキシメチルキトサン、カルボキシブチルキトサン、部分サクシニル化キトサン、エチレングリコールキトサン、サクシニル化カルボキシメチルキトサン、サクシニル化キチン、四級アンモニウム塩である四級塩化キチンや四級塩化キトサン、キチンやキトサンのピロリドンカルボン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等のキチンやキトサンの塩類等のキチン又はキトサン誘導体が挙げられる。これらのカチオン性高分子に炭素数4〜20のミリストイル基、ステアリル基、ラウリル基、オレイル基などの高級アシル基や炭素数4〜20のオクチル基、デシル基、ドデシル基 オクタデシル基などの高級アルキル基を分子構造中に0.1〜50.0%結合させることにより調製することができる Cationic water-soluble polymers derived from natural polymers include cationized guar gum, cationized cellulose such as cationized hydroxyethyl cellulose (polyquaternium-10), polylysine, cationized soy protein that is a quaternary ammonium salt, and cationized conchiolin. Basic polysaccharides, basic polysaccharides such as cationized dextrin, cationized starch, partially hydrolyzed chitin, dicarboxymethyl chitosan, carboxybutyl chitosan, partially succinylated chitosan, ethylene glycol chitosan, succinylated carboxymethyl chitosan, succinylated chitin, Quaternary ammonium salts such as quaternary chitin chloride and quaternary chloride chitosan, chitin and chitosan pyrrolidone carboxylate, glycolate, lactate, ascorbate and other chitin and chitosan salts Chitin or chitosan derivatives thereof. Higher alkyl groups such as myristoyl groups having 4 to 20 carbon atoms, stearyl groups, lauryl groups, and oleyl groups, octyl groups having 4 to 20 carbon atoms, decyl groups, dodecyl groups, octadecyl groups, and the like. Can be prepared by attaching 0.1-50.0% of the group in the molecular structure
平均分子量は特に限定されないが、1万〜500万程度が望ましい。更に、望ましいのは5〜200万が望ましい。この場合の平均分子量は、たとえばデータモジュールGPC用カートリッジを連結させたGPC−HPLC〔ゲル濾過クロマトグラフィーカラム:東ソー(株)製TSK−gel−G3000WXL+TSK−gel−G2500PWXL、溶媒:0.4 M酢酸−酢酸Na緩衝液(pH=4.8)〕分析により分子量分布を明らかにすることによって測定される。分子量スタンダードとしては、キトサンオリゴ糖(分子量:413,1006)、デキストラン硫酸塩(分子量:5000 、8000) 及びプルラン分子量スタンダードが用いられる。また粘度測定法等からも平均分子量を求めることが可能である。 The average molecular weight is not particularly limited, but is preferably about 10,000 to 5,000,000. Furthermore, 5 to 2 million is desirable. The average molecular weight in this case is, for example, GPC-HPLC coupled with a data module GPC cartridge [gel filtration chromatography column: TSK-gel-G3000WXL + TSK-gel-G2500PWXL manufactured by Tosoh Corporation, solvent: 0.4 M acetic acid-Na acetate Buffer (pH = 4.8)] determined by revealing the molecular weight distribution by analysis. As molecular weight standards, chitosan oligosaccharide (molecular weight: 413,1006), dextran sulfate (molecular weight: 5000, 8000) and pullulan molecular weight standard are used. The average molecular weight can also be determined from a viscosity measurement method or the like.
更に望ましいカチオン性両親倍性高分子は、荷電性部位(セグメント)としてアミノ基若しくは四級塩アミノ基を有し、疎水性部位(セグメント)として炭素数4〜20の疎水基を0.1〜50.0%部分導入したようなポリアミンである。 Further desirable cationic amphiphilic polymers have an amino group or a quaternary salt amino group as a charged site (segment), and 0.1 to 50.0% of a hydrophobic group having 4 to 20 carbon atoms as a hydrophobic site (segment). It is a polyamine as partially introduced.
疎水性部位(セグメント)を導入するポリアミンの具体例として、ポリリジン、コラーゲン、セリシン等の絹蛋白、大豆タンパク等の植物性タンパク質等のタンパク質やその誘導体、ポリビニルアミン、ポリエチレンイミン、ポリアミドアミン等の合成高分子、キトサンやキチンの多糖やその誘導体等が挙げられる。平均分子量は特に限定されないが、1〜500万程度が望ましい。 Specific examples of polyamines that introduce hydrophobic sites (segments) include silk proteins such as polylysine, collagen, sericin, and proteins such as vegetable proteins such as soybean protein and their derivatives, polyvinylamine, polyethyleneimine, polyamidoamine, etc. Examples thereof include macromolecules, chitosan and chitin polysaccharides and derivatives thereof. The average molecular weight is not particularly limited, but is preferably about 1 to 5 million.
特に効果を発揮しやすいカチオン性両親倍性高分子として、キチン誘導体とキトサン誘導体が挙げられる。カチオン性両親倍性高分子は、アミノ基部位若しくは四級塩アミノ基部位を分子構造に有するキトサン誘導体又はキチン誘導体に炭素数4〜20の疎水基部位と0.1〜50.0%部分導入したものが望ましい。キチンやキトサンそれらの誘導体として, 例えば, カルボキシメチルキトサン, 部分サクシニル化キトサン、部分加水分解キチン、リン酸化キトサン、ジカルボキシメチルキトサン、カルボキシブチルキトサン、エチレングリコールキトサン、サクシニル化カルボキシメチルキトサン、サクシニル化キチン、四級アンモニウム塩である四級塩化キチンや四級塩化キトサン、キチンやキトサンのピロリドンカルボン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等のキチンやキトサンの塩類等が挙げられる。 Examples of cationic amphiphilic polymers that are particularly effective are chitin derivatives and chitosan derivatives. The cationic amphiphilic polymer is preferably a chitosan derivative or chitin derivative having an amino group site or a quaternary salt amino group site in a molecular structure and a hydrophobic group site having 4 to 20 carbon atoms and 0.1 to 50.0% partial introduction. . Chitin and chitosan derivatives such as, carboxymethyl chitosan, partially succinylated chitosan, partially hydrolyzed chitin, phosphorylated chitosan, dicarboxymethyl chitosan, carboxybutyl chitosan, ethylene glycol chitosan, succinylated carboxymethyl chitosan, succinylated chitin And quaternary ammonium salts such as quaternary chitin chloride and quaternary chloride chitosan, chitin and chitosan pyrrolidone carboxylate, glycolate, lactate, ascorbate and other chitin and chitosan salts.
これらのキチンやキトサンの誘導体のアミノ基や水酸基などに炭素数4〜20の疎水基を0.1〜50.0% 部分導入させることによりカチオン性両親倍性高分子が得られる。疎水基の種類は特に限定されないが、脂肪酸基やアルキル基が望ましい。例えばこれらのキチンやキトサンそれらの誘導体に炭素数4〜20のミリストイル基、ステアリル基、ラウリル基、オレイル基、サクシニル基などのアシル基や炭素数4〜20のオクチル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基などのアルキル基を分子構造中に0.1〜50.0%結合させることにより調製することができる。更に部分的にサクシニル基やグルタル基などのカルボキシル含有アシル基を0.1〜50.0%部分導入させることも可能である。 A cationic amphiphilic polymer can be obtained by partially introducing 0.1 to 50.0% of a hydrophobic group having 4 to 20 carbon atoms into the amino group or hydroxyl group of these chitin and chitosan derivatives. Although the kind of hydrophobic group is not particularly limited, a fatty acid group or an alkyl group is desirable. For example, to these chitin and chitosan derivatives thereof, acyl groups such as myristoyl group having 4 to 20 carbon atoms, stearyl group, lauryl group, oleyl group and succinyl group, octyl group having 4 to 20 carbon atoms, decyl group, dodecyl group, It can be prepared by bonding 0.1 to 50.0% of an alkyl group such as an octadecyl group in the molecular structure. Furthermore, it is possible to partially introduce 0.1 to 50.0% of a carboxyl-containing acyl group such as a succinyl group or a glutar group.
具体的には、部分オレイル化キトサン、部分ミリストイル化キトサン, 部分ミリストイル化キチン、部分ミリストイル化四級塩化キトサン、部分ラウリル化四級塩化キトサン、部分ステアリル化キチン、部分ラウロイル化キトサン、部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン、部分ミリストイル化部分グルタル化キトサン、部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン、部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン、部分サクシニル化キトサン、部分ミリストイル化部分加水分解キチン、部分ステアリル化キトサン、部分パルミトイル化キトサン及びそれらのピロリドンカルボン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩等の塩が挙げられる。 Specifically, partially oleylated chitosan, partially myristoylated chitosan, partially myristoylated chitin, partially myristoylated quaternary chitosan chloride, partially laurylated quaternary chloride chitosan, partially stearylated chitin, partially lauroylated chitosan, partially myristoylated moiety Succinylated chitosan, partially myristoylated partially glutarylated chitosan, partially myristoylated carboxymethyl chitosan, partially lauroylated carboxymethyl chitosan, partially succinylated chitosan, partially myristoylated partially hydrolyzed chitin, partially stearylated chitosan, partially palmitoylated chitosan and the like Pyrrolidone carboxylates, glycolates, lactates, ascorbates, glutamates, salicylates and the like.
イオン性水溶性高分子としては、特に限定されないが1%水溶液濃度でのゼ−タ電位が+5mV〜+100mVを示すカチオン性を示すことが望ましい。ゼータ電位は界面電気二重層による静電反発効果を支配する表面電位を示すものであり、イオン性高分子の電荷の指標となるゼータ電位はカチオン性である+5〜+100mvであることが好ましい。 Although it does not specifically limit as an ionic water-soluble polymer, It is desirable to show the cationic property in which zeta potential in 1% aqueous solution density | concentration shows + 5mV-+ 100mV. The zeta potential indicates the surface potential governing the electrostatic repulsion effect by the interfacial electric double layer, and the zeta potential serving as an index of the charge of the ionic polymer is preferably +5 to +100 mV which is cationic.
例えばカチオン性水溶性高分子として、カチオン性のポリアクリル酸エステル系高分子やポリメタアクリル酸エステル系高分子、カチオン性のポリビニル系高分子がある。カチオン性のポリメタアクリル酸エステル系高分子としては、例えばビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリレート・アクリレート・PPGジアクリレートコポリマー、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ヒドロキシアクリロイルオキシプロピルトリメチウムクロリドの共重合体(ポリクオタニウム-64)、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体(ポリクオタニウム-51)などが挙げられる。 For example, cationic water-soluble polymers include cationic polyacrylate polymers, polymethacrylate polymers, and cationic polyvinyl polymers. Examples of cationic polymethacrylate polymers include vinylpyrrolidone, dimethylaminoethyl methacrylate, acrylate, PPG diacrylate copolymer, polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine, hydroxyacryloyloxypropyltrimethium chloride copolymer (polyquaternium- 64), polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine / butyl methacrylate copolymer (polyquaternium-51), and the like.
これらのポリメタアクリル酸エステル系高分子であるイオン性水溶性高分子は生体適合性の点からリン脂質構造であるポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン部位を有することが更に望ましい。 These ionic water-soluble polymers, which are polymethacrylate polymers, more desirably have a polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine moiety having a phospholipid structure from the viewpoint of biocompatibility.
カチオン性のポリビニル系高分子としては、塩化ジメチルジアリルアンモニウム・アクリルアミド共重合体(ポリクオタニウム-7)、ビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリル酸共重合体ジエチル硫酸塩(ポリクオタニウム-11)、塩化メチルビニルイミダゾリニウム・ビニルピロリドン共重合体アンモニウム塩(ポリクオタニウム-16)、ビニルピロリドン・メタクリル酸ジメチルアミノプロピルアミド(ポリクオタニウム-28)、ビニルピロリドン・イミダゾリニウムアンモニウム(ポリクオタニウム-44)、ビニルカプロラクタム・ビニルピロリドン・メチルビニルイミダゾリニウムメチル硫酸(ポリクオタニウム-46)、ビニルピロリドン・ジメチルアミノエチルメタクリレートなどが挙げられる。 Examples of cationic polyvinyl polymers include dimethyldiallylammonium chloride / acrylamide copolymer (polyquaternium-7), vinylpyrrolidone / dimethylaminoethylmethacrylic acid copolymer diethyl sulfate (polyquaternium-11), and methyl chloride vinyl imidazole. Nitrogen / vinylpyrrolidone copolymer ammonium salt (polyquaternium-16), vinylpyrrolidone / methacrylic acid dimethylaminopropylamide (polyquaternium-28), vinylpyrrolidone / imidazolinium ammonium (polyquaternium-44), vinylcaprolactam / vinylpyrrolidone / methyl Examples include vinyl imidazolinium methylsulfate (polyquaternium-46), vinyl pyrrolidone, dimethylaminoethyl methacrylate, and the like.
天然高分子由来のカチオン性水溶性高分子としては、カチオン化グァーガム、カチオン化ヒドロキシエチルセルロース(ポリクオタニウム-10)などのカチオン化セルロース、ポリリジン、四級アンモニウム塩であるカチオン化ダイズ蛋白質やカチオン化コンキオリンなどの塩基性蛋白質、カチオン化デキストリン、カチオン化デンプンなど塩基性多糖、部分加水分解キチン、ジカルボキシメチルキトサン、カルボキシブチルキトサン、部分サクシニル化キトサン、エチレングリコールキトサン、サクシニル化カルボキシメチルキトサン、サクシニル化キチン、四級アンモニウム塩である四級塩化キチンや四級塩化キトサン、キチンやキトサンのピロリドンカルボン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等のキチンやキトサンの塩類等のキチン又はキトサン誘導体が挙げられる。平均分子量は特に限定されないが、1万〜500万程度が望ましい。更に、望ましいのは5〜200万が望ましい。 Cationic water-soluble polymers derived from natural polymers include cationized guar gum, cationized cellulose such as cationized hydroxyethyl cellulose (polyquaternium-10), polylysine, cationized soy protein that is a quaternary ammonium salt, and cationized conchiolin. Basic polysaccharides, basic polysaccharides such as cationized dextrin, cationized starch, partially hydrolyzed chitin, dicarboxymethyl chitosan, carboxybutyl chitosan, partially succinylated chitosan, ethylene glycol chitosan, succinylated carboxymethyl chitosan, succinylated chitin, Quaternary ammonium salts such as quaternary chitin chloride and quaternary chloride chitosan, chitin and chitosan pyrrolidone carboxylate, glycolate, lactate, ascorbate and other chitin and chitosan salts Chitin or chitosan derivatives thereof. The average molecular weight is not particularly limited, but is preferably about 10,000 to 5,000,000. Furthermore, 5 to 2 million is desirable.
本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散液自体の安定性が高いため、既存の製剤系に混合させても、カチオン型高分子ミセル薬物担体の安定性や有効性が低下することはない。本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散液を含有させることにより、化粧料や外用剤や医薬品などに広い製剤系に利用できる。 Since the stability of the cationic polymeric micelle drug carrier of the present invention and the dispersion itself is high, the stability and effectiveness of the cationic polymeric micelle drug carrier may be reduced even when mixed with an existing pharmaceutical system. Absent. By containing the cationic polymer micelle drug carrier of the present invention and a dispersion thereof, it can be used in a wide range of pharmaceutical systems such as cosmetics, external preparations and pharmaceuticals.
例えば、皮膚に適用する医薬品、皮膚や毛髪、口腔に適用する医薬部外品や化粧料等に広く適用することが可能であり、製剤型もゲル系、可溶化系、乳化系、やや粘性を有するゾル系やエッセンス系、液状系、水-油2層系、粉末含有系等、幅広い製剤に応用できる。本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体の効果が十分に発揮させるためには、カチオン型高分子ミセル薬物担体およびその分散液のpHは2.5〜6.5に調整することが望ましく、よって製剤系に利用した場合もpHは2.5〜6.5に調整することが望ましい。 For example, it can be widely applied to medicines applied to the skin, skin and hair, quasi-drugs and cosmetics applied to the oral cavity, etc., and the formulation type is gel-based, solubilized system, emulsified system, somewhat viscous It can be applied to a wide range of preparations such as sol system, essence system, liquid system, water-oil two-layer system, and powder-containing system. In order for the effects of the cationic polymeric micelle drug carrier of the present invention to be fully exerted, it is desirable to adjust the pH of the cationic polymeric micelle drug carrier and its dispersion to 2.5 to 6.5, so that it can be used in a pharmaceutical system. In this case, it is desirable to adjust the pH to 2.5 to 6.5.
例えば, ローション、O/W型又はW/O型のクリーム、O/W型又はW/O型の乳液、美容液、ジェル、O/W型又はW/O型のUVサンスクリーン、洗顔料、軟膏などの皮膚化粧料、ヘアコンディショナー、ヘアトニック、育毛料、シャンプーなどの毛髪化粧料、リキッドファンデーション、口紅、マスカラなどのメイクアップ化粧料などの製剤として提供することができる。その際は, 外用剤や化粧料などで一般的に用いられる成分を本発明の効果や機能性を阻害しない範囲で広く配合できる。例えば, セタノール, ベヘニルアルコール等の高級アルコール類, 流動パラフィン, スクワラン等の非極性油剤類, パルミチン酸イソプロピル, ミリスチン酸イソプロピル等のエステル系油剤類, 小麦胚芽油やオリーブ油等の植物油類, トリメチルシロキシケイ酸, メチルフェニルポリシロキサン等のシリコン化合物類, パーフルオロポリエーテル等のフッ素化合物類が挙げられる。 For example, lotions, O / W or W / O creams, O / W or W / O emulsions, cosmetics, gels, O / W or W / O UV sunscreens, face wash, It can be provided as a preparation of skin cosmetics such as ointments, hair cosmetics such as hair conditioners, hair tonics, hair restorers, shampoos, makeup cosmetics such as liquid foundations, lipsticks and mascaras. In that case, components generally used in external preparations, cosmetics, etc. can be widely blended as long as the effects and functionality of the present invention are not impaired. For example, higher alcohols such as cetanol and behenyl alcohol, nonpolar oils such as liquid paraffin and squalane, ester oils such as isopropyl palmitate and isopropyl myristate, vegetable oils such as wheat germ oil and olive oil, trimethylsiloxysilicate , Silicon compounds such as methylphenylpolysiloxane, and fluorine compounds such as perfluoropolyether.
低分子界面活性剤として、脂肪酸モノグリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤、両性界面活性剤、アニオン界面活性剤がある。ただし、これらの低分子界面活性剤を利用する場合は、製剤中の重量%は0〜5%が望ましく、配合量が多くなると本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体の形成が抑制され、効果が十分に発揮できなくなるためである。 As low molecular weight surfactants, nonionic surfactants such as fatty acid monoglycerides, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl ethers, polyglycerin fatty acid esters, cationic surfactants such as benzalkonium chloride, amphoteric surfactants Agents and anionic surfactants. However, when these low-molecular-weight surfactants are used, the weight percentage in the preparation is desirably 0 to 5%. When the blending amount is increased, the formation of the cationic polymer micelle drug carrier of the present invention is suppressed, which is effective. This is because cannot be fully exhibited.
また, 保湿柔軟化剤, 抗酸化剤, 収斂剤, 抗菌剤, 抗炎症剤, 殺菌剤、抗アレルギー剤、紫外線吸収剤類, 紫外線散乱剤, 安定化剤、ビタミン類, 酵素等の医薬部外品原料規格, 化粧品種別配合成分規格, 化粧品原料基準, 化粧品別紙規格、日本薬局方, 食品添加物公定書規格等の成分等が挙げられる。 In addition, moisturizing softeners, antioxidants, astringents, antibacterial agents, anti-inflammatory agents, bactericides, antiallergic agents, UV absorbers, UV scattering agents, stabilizers, vitamins, enzymes, etc. Ingredients such as ingredients standards for cosmetics, ingredients for cosmetic varieties, cosmetics ingredients standards, cosmetics separate paper standards, Japanese pharmacopoeia, official standards for food additives, and the like.
但し、ドデシル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤やヒアルロン酸やカルボキシビニルポリマーなどアニオン性高分子などのアニオン性成分を利用する場合は、本発明のカチオン性両親倍性高分子に対して0〜0.5量であることが望ましく、これを上回ると本発明のカチオン型高分子ミセル薬物担体の表面電位が+10mV未満になり効果が十分に発揮できなくなるためである。 However, when using an anionic component such as an anionic surfactant such as sodium dodecyl sulfate or an anionic polymer such as hyaluronic acid or carboxyvinyl polymer, 0 to It is desirable that the amount be 0.5, and if it exceeds this amount, the surface potential of the cationic polymeric micelle drug carrier of the present invention will be less than +10 mV, and the effect cannot be fully exhibited.
以下、本発明の実施例について説明する。
実施例1乃至10のカチオン型高分子ミセル薬物担体、及び比較例1乃至10の組成を次に示す。
Examples of the present invention will be described below.
The cationic polymer micelle drug carriers of Examples 1 to 10 and the compositions of Comparative Examples 1 to 10 are shown below.
(実施例1)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB:0.35) 0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール 2.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛ 0.2
(製品名:カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)部分ミリストイル化キトサン 0.2
(ζ電位:+65.2mV)
(6)部分ミリストイル化キチン 0.2
(ζ電位:+34.1mV)
(7)精製水 残量
Example 1
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 1.0
(2) Glyceryl tri-ethylhexanoate (IOB: 0.35) 0.5
(3) Binary Recall 2.0
(4) Graphisin-containing licorice flavonoid 0.2
(Product name: Kanzo Flavonoid PT-40)
(5) Partially myristoylated chitosan 0.2
(ζ potential: + 65.2mV)
(6) Partially myristoylated chitin 0.2
(ζ potential: + 34.1mV)
(7) Purified water remaining
(実施例2)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB:0.35) 0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール 2.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛ 0.2
(製品名:カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)部分ミリストイル化キトサン 0.2
(ζ電位:+65.2mV)
(6)部分ミリストイル化キチン 0.2
(ζ電位:+34.1mV)
(7)ポリクオタニウム-64
(ζ電位:+58.1mV) 0.2
(8)精製水 残量
(Example 2)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 1.0
(2) Glyceryl tri-ethylhexanoate (IOB: 0.35) 0.5
(3) Binary Recall 2.0
(4) Graphisin-containing licorice flavonoid 0.2
(Product name: Kanzo Flavonoid PT-40)
(5) Partially myristoylated chitosan 0.2
(ζ potential: + 65.2mV)
(6) Partially myristoylated chitin 0.2
(ζ potential: + 34.1mV)
(7) Polyquaternium-64
(ζ potential: + 58.1mV) 0.2
(8) Remaining amount of purified water
(実施例3)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB:0.35) 0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール 5.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛ 0.2
(製品名:カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)リノール酸 0.2
(6)部分ミリストイル化キトサン 0.2
(ζ電位:+65.2mV)
(7)部分ミリストイル化キチン 0.2
(ζ電位:+34.1mV)
(8)ポリクオタニウム-64
(ζ電位:+58.1mV) 0.4
(9)精製水 残量
(Example 3)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 1.0
(2) Glyceryl tri-ethylhexanoate (IOB: 0.35) 0.5
(3) Butencall recall 5.0
(4) Graphisin-containing licorice flavonoid 0.2
(Product name: Kanzo Flavonoid PT-40)
(5) Linoleic acid 0.2
(6) Partially myristoylated chitosan 0.2
(ζ potential: + 65.2mV)
(7) Partially myristoylated chitin 0.2
(ζ potential: + 34.1mV)
(8) Polyquaternium-64
(ζ potential: + 58.1mV) 0.4
(9) Purified water remaining
(比較例1)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB:0.35) 0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール 2.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛ 0.2
(製品名:カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)POEモノステアリン酸ソルヒ゛タン 3.0
(6)精製水 残量
(Comparative Example 1)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 1.0
(2) Glyceryl tri-ethylhexanoate (IOB: 0.35) 0.5
(3) Binary Recall 2.0
(4) Graphisin-containing licorice flavonoid 0.2
(Product name: Kanzo Flavonoid PT-40)
(5) POE monostearate sorbitan 3.0
(6) Remaining amount of purified water
(比較例2)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 1.0
(2)トリ-エチルヘキサン酸グリセリル(IOB:0.35) 0.5
(3)フ゛チレンク゛リコール 2.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛ 0.2
(製品名:カンソ゛ウフラホ゛ノイト゛PT-40)
(5)POEモノステアリン酸ソルヒ゛タン 3.0
(6)塩化ヘ゛ンサ゛ルニコニウム 0.1
(7)精製水 残量
(Comparative Example 2)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 1.0
(2) Glyceryl tri-ethylhexanoate (IOB: 0.35) 0.5
(3) Binary Recall 2.0
(4) Graphisin-containing licorice flavonoid 0.2
(Product name: Kanzo Flavonoid PT-40)
(5) POE monostearate sorbitan 3.0
(6) Hensalniconium chloride 0.1
(7) Purified water remaining
(実施例4)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 2.5
(2)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール 5.0
(3)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液 5.0
(製品名:油溶性甘草エキスBGSR)
(4)ク゛ルタチオン 1.0
(5)β-アルフ゛チン 2.0
(6)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名:VCIP) 0.8
(7)酢酸dl-トコフェロール 0.5
(8)アスタキサンチン 0.05
(9)レチノール 0.1
(10)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン) 0.02
(11) 部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン 0.2
(ζ電位:+55.2mV)
(12)部分ミリストイル化ポリリジン 0.2
(ζ電位:+45.1mV)
(13)ポリクオタニウム-64 (ζ電位:+58.1mV) 0.1
(14)四級塩化キトサン(ζ電位:+78.1mV) 0.1
(15)精製水 残量
Example 4
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 2.5
(2) Zipro Recall Recall 5.0
(3) Graphisin-containing licorice flavonoid solution 5.0
(Product name: Oil-soluble licorice extract BGSR)
(4) Glutathione 1.0
(5) β-Arbutin 2.0
(6) Ascorbyl tetraisopalmitate
(Product name: VCIP) 0.8
(7) dl-tocopherol acetate 0.5
(8) Astaxanthin 0.05
(9) Retinol 0.1
(10) BHT (Dibutyl human oxytoluene) 0.02
(11) Partially myristoylated partially succinylated chitosan 0.2
(ζ potential: + 55.2mV)
(12) Partially myristoylated polylysine 0.2
(ζ potential: + 45.1mV)
(13) Polyquaternium-64 (ζ potential: + 58.1mV) 0.1
(14) Quaternary chitosan chloride (ζ potential: +78.1 mV) 0.1
(15) Purified water remaining
(実施例5)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 0.5
(2)テトライソステアリン酸ポリグリセリル 2.5
(IOB:0.86)
(3)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール 5.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液 5.0
(製品名:油溶性甘草エキスBGSR)
(5)ク゛ルタチオン 1.0
(6)β-アルフ゛チン 2.0
(7)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名:VCIP) 0.8
(8)酢酸dl-トコフェロール 0.5
(9)アスタキサンチン 0.05
(10)レチノール 0.1
(11)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン) 0.02
(12) 部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン 0.2
(ζ電位:+55.2mV)
(13)部分ミリストイル化ポリリジン 0.2
(ζ電位:+45.1mV)
(14)部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン 0.2
(ζ電位:+25.1mV)
(15)ポリクオタニウム-64 (ζ電位:+58.1mV) 0.1
(16)ポリクオタニウム-51(ζ電位:+11.1mV) 0.1
(17)精製水 残量
(Example 5)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 0.5
(2) Polyglyceryl tetraisostearate 2.5
(IOB: 0.86)
(3) Zipro Recall Recall 5.0
(4) Licorice flavonoid solution containing graphidine 5.0
(Product name: Oil-soluble licorice extract BGSR)
(5) Glutathione 1.0
(6) β-Arbutin 2.0
(7) Ascorbyl tetraisopalmitate
(Product name: VCIP) 0.8
(8) dl-tocopherol acetate 0.5
(9) Astaxanthin 0.05
(10) Retinol 0.1
(11) BHT (Dibutyl human oxytoluene) 0.02
(12) Partially myristoylated partially succinylated chitosan 0.2
(ζ potential: + 55.2mV)
(13) Partially myristoylated polylysine 0.2
(ζ potential: + 45.1mV)
(14) Partially myristoylated carboxymethyl chitosan 0.2
(ζ potential: + 25.1mV)
(15) Polyquaternium-64 (ζ potential: +58.1 mV) 0.1
(16) Polyquaternium-51 (ζ potential: + 11.1mV) 0.1
(17) Purified water remaining
(実施例6)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 12.0
(2)テトライソステアリン酸ポリグリセリル 5.0
(IOB:0.86)
(3)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール 5.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液 5.0
(製品名:油溶性甘草エキスBGSR)
(5)ク゛ルタチオン 1.0
(6)β-アルフ゛チン 2.0
(7)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名:VCIP) 0.8
(8)酢酸dl-トコフェロール 0.5
(9)アスタキサンチン 0.05
(10)レチノール 0.1
(11)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン) 0.02
(12) 部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン 0.2
(ζ電位:+55.2mV)
(13)部分ミリストイル化ポリリジン 0.2
(ζ電位:+45.1mV)
(14)部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン 0.2
(ζ電位:+25.1mV)
(15)ポリクオタニウム-64 (ζ電位:+58.1mV) 0.1
(16)四級塩化キトサン(ζ電位:+78.1mV) 0.1
(17)精製水 残量
(Example 6)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 12.0
(2) Polyglyceryl tetraisostearate 5.0
(IOB: 0.86)
(3) Zipro Recall Recall 5.0
(4) Licorice flavonoid solution containing graphidine 5.0
(Product name: Oil-soluble licorice extract BGSR)
(5) Glutathione 1.0
(6) β-Arbutin 2.0
(7) Ascorbyl tetraisopalmitate
(Product name: VCIP) 0.8
(8) dl-tocopherol acetate 0.5
(9) Astaxanthin 0.05
(10) Retinol 0.1
(11) BHT (Dibutyl human oxytoluene) 0.02
(12) Partially myristoylated partially succinylated chitosan 0.2
(ζ potential: + 55.2mV)
(13) Partially myristoylated polylysine 0.2
(ζ potential: + 45.1mV)
(14) Partially myristoylated carboxymethyl chitosan 0.2
(ζ potential: + 25.1mV)
(15) Polyquaternium-64 (ζ potential: +58.1 mV) 0.1
(16) Quaternary chitosan chloride (ζ potential: +78.1 mV) 0.1
(17) Purified water remaining
(比較例3)
組成 配合量(重量%)
(1)エチルヘキサン酸セチル(IOB:0.13) 1.0
(2)テトライソステアリン酸ポリグリセリル 0.5
(IOB:0.86)
(3)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール 5.0
(4)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液 5.0
(製品名:油溶性甘草エキスBGSR)
(5)ク゛ルタチオン 1.0
(6)β-アルフ゛チン 2.0
(7)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名:VCIP) 0.8
(8)酢酸dl-トコフェロール 0.5
(9)アスタキサンチン 0.05
(10)レチノール 0.1
(11)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン) 0.02
(12)カルホ゛キシル変性ヒ゛ニルホ゜リマ-(ζ電位:-44.1mV)0.3
(製品名:ヘ゜ムレン、アニオン性高分子乳化剤)
(13)精製水 残量
(Comparative Example 3)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Cetyl ethylhexanoate (IOB: 0.13) 1.0
(2) Polyglyceryl tetraisostearate0.5
(IOB: 0.86)
(3) Zipro Recall Recall 5.0
(4) Licorice flavonoid solution containing graphidine 5.0
(Product name: Oil-soluble licorice extract BGSR)
(5) Glutathione 1.0
(6) β-Arbutin 2.0
(7) Ascorbyl tetraisopalmitate
(Product name: VCIP) 0.8
(8) dl-tocopherol acetate 0.5
(9) Astaxanthin 0.05
(10) Retinol 0.1
(11) BHT (Dibutyl human oxytoluene) 0.02
(12) Carboxyl-modified vinyl polymer (ζ potential: -44.1 mV) 0.3
(Product name: Hemlen, anionic polymer emulsifier)
(13) Remaining amount of purified water
(比較例4)
組成 配合量(重量%)
(1)シ゛フ゜ロヒ゜レンク゛リコール 5.0
(2)ク゛ラフ゛リシ゛ン含有甘草フラホ゛ノイト゛液 5.0
(製品名:油溶性甘草エキスBGSR)
(3)ク゛ルタチオン 1.0
(4)β-アルフ゛チン 2.0
(5)テトライソパルミチン酸アスコルビル
(製品名:VCIP) 0.8
(6)酢酸dl-トコフェロール 0.5
(7)アスタキサンチン 0.05
(8)レチノール 0.1
(9)BHT(シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン) 0.02
(10) 部分ミリストイル化部分サクシニル化キトサン 0.2
(ζ電位:+55.2mV)
(11)部分ミリストイル化ポリリジン 0.2
(ζ電位:+45.1mV)
(12)精製水 残量
(Comparative Example 4)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Zipro Recall Recall 5.0
(2) Licorice flavonoid solution containing graphite
(Product name: Oil-soluble licorice extract BGSR)
(3) Glutathione 1.0
(4) β-Arbutin 2.0
(5) Ascorbyl tetraisopalmitate
(Product name: VCIP) 0.8
(6) dl-tocopherol acetate 0.5
(7) Astaxanthin 0.05
(8) Retinol 0.1
(9) BHT (Dibutyl human oxytoluene) 0.02
(10) Partially myristoylated partially succinylated chitosan 0.2
(ζ potential: + 55.2mV)
(11) Partially myristoylated polylysine 0.2
(ζ potential: + 45.1mV)
(12) Remaining amount of purified water
(実施例7)
組成 配合量(重量%)
(1)ブチレングリコール 10.0
(2)エタノール 5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
(4)実施例2のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液 20.0
(5)精製水 残量
(Example 7)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Butylene glycol 10.0
(2) Ethanol 5.0
(3) Hydroxypropylcellulose 2.0
(4) Cationic polymer micelle drug carrier dispersion of Example 2 20.0
(5) Purified water remaining
(実施例8)
組成 配合量(重量%)
(1)ブチレングリコール 10.0
(2)エタノール 5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
(4)実施例2のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液 40.0
(5)精製水 残量
(Example 8)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Butylene glycol 10.0
(2) Ethanol 5.0
(3) Hydroxypropylcellulose 2.0
(4) Cationic polymer micelle drug carrier dispersion of Example 2 40.0
(5) Purified water remaining
(比較例5)
組成 配合量(重量%)
(1)ブチレングリコール 10.0
(2)エタノール 5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
(4)精製水 残量
(Comparative Example 5)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Butylene glycol 10.0
(2) Ethanol 5.0
(3) Hydroxypropylcellulose 2.0
(4) Purified water remaining
(比較例6)
組成 配合量(重量%)
(1)ブチレングリコール 10.0
(2)エタノール 5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
(4)比較例2の分散液 20.0
(5)精製水 残量
(Comparative Example 6)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Butylene glycol 10.0
(2) Ethanol 5.0
(3) Hydroxypropylcellulose 2.0
(4) Dispersion of Comparative Example 2 20.0
(5) Purified water remaining
(比較例7)
組成 配合量(重量%)
(1)ブチレングリコール 10.0
(2)エタノール 5.0
(3)ヒドロキシプロピルセルロース 2.0
(4)比較例2の分散液 40.0
(5)精製水 残量
(Comparative Example 7)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Butylene glycol 10.0
(2) Ethanol 5.0
(3) Hydroxypropylcellulose 2.0
(4) Dispersion of Comparative Example 2 40.0
(5) Purified water remaining
(実施例9)
組成 配合量(重量%)
(1)ワセリン 5.0
(2)ベヘニルアルコール 10.0
(3)スクワラン 5.0
(4)POEラウリルソルビタン 2.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース 0.2
(6)実施例4のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液 20.0
(7)精製水 残量
Example 9
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Vaseline 5.0
(2) Behenyl alcohol 10.0
(3) Squalane 5.0
(4) POE lauryl sorbitan 2.0
(5) Hydroxypropyl cellulose 0.2
(6) Cationic polymer micelle drug carrier dispersion of Example 4 20.0
(7) Purified water remaining
(実施例10)
組成 配合量(重量%)
(1)ワセリン 5.0
(2)ベヘニルアルコール 10.0
(3)スクワラン 5.0
(4)POEラウリルソルビタン 6.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース 0.2
(6)実施例4のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液 20.0
(7)精製水 残量
(Example 10)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Vaseline 5.0
(2) Behenyl alcohol 10.0
(3) Squalane 5.0
(4) POE lauryl sorbitan 6.0
(5) Hydroxypropyl cellulose 0.2
(6) Cationic polymer micelle drug carrier dispersion of Example 4 20.0
(7) Purified water remaining
(比較例8)
組成 配合量(重量%)
(1)ワセリン 5.0
(2)ベヘニルアルコール 10.0
(3)スクワラン 5.0
(4)POEラウリルソルビタン 2.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース 0.2
(6)比較例3の分散液
(7)精製水 残量
(Comparative Example 8)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Vaseline 5.0
(2) Behenyl alcohol 10.0
(3) Squalane 5.0
(4) POE lauryl sorbitan 2.0
(5) Hydroxypropyl cellulose 0.2
(6) Dispersion of Comparative Example 3
(7) Purified water remaining
(比較例9)
組成 配合量(重量%)
(1)ワセリン 5.0
(2)ベヘニルアルコール 10.0
(3)スクワラン 5.0
(4)POEラウリルソルビタン 2.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース 0.2
(6)比較例3の分散液 20.0
(7)精製水 残量
(Comparative Example 9)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Vaseline 5.0
(2) Behenyl alcohol 10.0
(3) Squalane 5.0
(4) POE lauryl sorbitan 2.0
(5) Hydroxypropyl cellulose 0.2
(6) Dispersion of Comparative Example 3 20.0
(7) Purified water remaining
(比較例10)
組成 配合量(重量%)
(1)ワセリン 5.0
(2)ベヘニルアルコール 10.0
(3)スクワラン 5.0
(4)POEラウリルソルビタン 2.0
(5)ヒドロキシプロピルセルロース 0.2
(6)比較例4の分散液 20.0
(7)精製水 残量
(Comparative Example 10)
Composition Blending amount (% by weight)
(1) Vaseline 5.0
(2) Behenyl alcohol 10.0
(3) Squalane 5.0
(4) POE lauryl sorbitan 2.0
(5) Hydroxypropyl cellulose 0.2
(6) Dispersion of Comparative Example 4 20.0
(7) Purified water remaining
(試験例1)
<高圧乳化器を利用したカチオン型高分子ミセル薬物担体の調製>
実施例1〜3のカチオン性両親媒性高分子と薬効成分と液状油剤と多価アルコールを精製水共存下でホモミキサー(7000rpm、2分)で均一処理後、高圧型フルイダイザー機器などの微細乳化機器で高圧処理(2000〜10000PSI)を2〜10回繰り返すことにより、薬効成分を内包保持したカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有する半透明〜白濁のpH3.5〜5.8の分散液を調製した。平均粒子径は動的光散乱式粒度分布測定機器(HORIBA社製)、ζ電位はイオン交換水で100倍希釈してM3-PALS法にて測定した。比較例1、2に関しても、同様な調製条件で調製し評価した。その結果を表1に示す。
(Test Example 1)
<Preparation of cationic polymeric micelle drug carrier using high-pressure emulsifier>
After the cationic amphiphilic polymer, the medicinal component, the liquid oil, and the polyhydric alcohol of Examples 1 to 3 are uniformly treated with a homomixer (7000 rpm, 2 minutes) in the presence of purified water, fine particles such as a high-pressure fluidizer device are used. A translucent to cloudy pH 3.5 to 5.8 dispersion containing a cationic polymeric micelle drug carrier containing a medicinal ingredient is prepared by repeating high pressure treatment (2000 to 10,000 PSI) 2 to 10 times with an emulsifier. did. The average particle size was measured by a dynamic light scattering particle size distribution measuring instrument (manufactured by HORIBA), and the ζ potential was diluted 100 times with ion-exchanged water and measured by the M3-PALS method. Comparative Examples 1 and 2 were also prepared and evaluated under the same preparation conditions. The results are shown in Table 1.
またカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液の薬剤安定性に関しては、40℃、6ヶ月後の外観変化と内包されている薬効成分の残存率をHPLC法から定量して求めた。
薬効成分のカチオン型高分子ミセル薬物担体からの放出性は以下のようにして評価した。カチオン型高分子ミセル薬物担体分散液1mlをフィルター膜(ミリポア製、ポアサイズ:0.025μm)を取り付けたフランツ型拡散セルのドナー部位に添加して、レセプター部位(30%プロピレングリコール含有精製水)に透過してきた薬効成分をHPLC法にて定量した。透過液を12、24、36、48、96、152hrごとにサンプリングして薬効成分の放出性を評価した。その結果を表2、3、4に示す。
In addition, regarding the drug stability of the cationic polymer micelle drug carrier dispersion, the appearance change after 6 months at 40 ° C. and the residual ratio of the encapsulated medicinal components were quantified by HPLC method.
The release of a medicinal component from a cationic polymeric micelle drug carrier was evaluated as follows. Add 1 ml of cationic polymer micelle drug carrier dispersion to the donor site of a Franz diffusion cell equipped with a filter membrane (Millipore, pore size: 0.025 μm) and permeate the receptor site (purified water containing 30% propylene glycol) The medicinal components that were used were quantified by HPLC. The permeate was sampled every 12, 24, 36, 48, 96, and 152 hours to evaluate the release of medicinal ingredients. The results are shown in Tables 2, 3, and 4.
表2、表3からも明らかなように、比較例1及び2では、内包薬効成分の残存率が60〜70%程度で、薬効成分の分離が認められたのに対し、実施例1乃至3では、内包薬効成分の残存率が95%以上で非常に良好であり、薬効成分の分離が認められなかった。さらに表4からも明らかなように、比較例1及び2では薬効成分の放出が認められなかったのに対し、実施例1乃至3では薬効成分の放出が認められた。 As is clear from Tables 2 and 3, in Comparative Examples 1 and 2, the residual rate of the encapsulated medicinal component was about 60 to 70%, and separation of the medicinal component was observed, whereas Examples 1 to 3 Then, the residual rate of the encapsulated medicinal ingredients was very good at 95% or more, and separation of medicinal ingredients was not recognized. Further, as is clear from Table 4, in Comparative Examples 1 and 2, no release of the medicinal component was observed, whereas in Examples 1 to 3, the release of the medicinal component was observed.
(試験例2)
<ヒト皮膚モデルを利用した薬効成分の皮膚浸透量測定>
薬効成分の皮膚浸透性は以下の方法で求めた。カチオン型高分子ミセル薬物担体を含有するサンプル液100μlを3次元ヒト皮膚モデル(東洋紡製、製品名;TESTSKIN、LSE003High)の皮膚表面に添加して24時間処理を行った。処理後、皮膚表面をリン酸緩衝液及びエタノールで5回洗浄後、未浸透の薬効成分を除去後、表皮と真皮に分離後、薬効成分抽出液5ml(アルコール溶液またはリン酸緩衝液)を添加して、超音波処理により皮膚中の薬効成分の量を抽出しHPLCにて定量した。その結果を表5に示す。
(Test Example 2)
<Measurement of skin penetration of medicinal ingredients using human skin model>
The skin permeability of the medicinal component was determined by the following method. 100 μl of a sample solution containing a cationic polymer micelle drug carrier was added to the skin surface of a three-dimensional human skin model (manufactured by Toyobo, product name: TESTSKIN, LSE003High) and treated for 24 hours. After treatment, wash the skin surface with phosphate buffer and ethanol 5 times, remove unpermeated medicinal ingredients, separate into epidermis and dermis, add 5 ml medicinal ingredient extract (alcohol solution or phosphate buffer) Then, the amount of the medicinal component in the skin was extracted by sonication and quantified by HPLC. The results are shown in Table 5.
また安全性の指標である細胞毒性は、刺激炎症性サイトカインであるIL-1αの産生量をELISA法で測定して求めた。その結果を表6に示す。 Cytotoxicity, which is a safety indicator, was determined by measuring the production of IL-1α, a stimulating inflammatory cytokine, by ELISA. The results are shown in Table 6.
表5からも明らかなように、実施例1乃至3では、比較例1及び2に比べて、薬効成分の表皮への浸透量が著しく良好であった。またIL-1αの産生量も実施例1乃至3では比較例1及び2に比べて低く、安全性の高いものであることが確認できた。 As is apparent from Table 5, in Examples 1 to 3, the penetration amount of the medicinal component into the epidermis was remarkably better than those in Comparative Examples 1 and 2. In addition, the production amount of IL-1α was lower in Examples 1 to 3 than in Comparative Examples 1 and 2, and it was confirmed that the production was high.
(試験例3)
<ヒト皮膚モデルを利用したメラニン抑制作用の測定>
皮膚浸透性を考慮したメラニン産生抑制作用は以下の方法で求めた。カチオン型高分子ミセル薬物担体を含有するサンプル液50μlを表皮基底層にメラニン形成細胞であるメラノサイトを有する3次元ヒト皮膚モデル(クラボウ製、製品名;MEL-30)の皮膚表面に添加して培養した。培養後、皮膚表面をリン酸緩衝液及びエタノールで5回洗浄後、未浸透の薬効成分を除去後、皮膚表面を画像に取り込み、明るさの指標であるL*値を計測し求めた。メラニン形成が抑えられるとメラニンが少なくなり明るさが上昇するためL*値は高くなる。L*値からメラニン抑制作用を求めた。その結果を表7に示す。
(Test Example 3)
<Measurement of melanin inhibitory action using human skin model>
The melanin production inhibitory action considering skin permeability was determined by the following method. Add 50 μl of sample solution containing cationic polymeric micelle drug carrier to the skin surface of 3D human skin model (Kurabo, product name: MEL-30) with melanocytes as melanocytes in the epidermis basal layer and culture did. After culturing, the skin surface was washed 5 times with phosphate buffer and ethanol, the unpermeated medicinal components were removed, the skin surface was taken into an image, and the L * value, which is a brightness index, was measured and determined. When melanin formation is suppressed, melanin decreases and brightness increases, so the L * value increases. The melanin inhibitory action was calculated from the L * value. The results are shown in Table 7.
表7からも明らかなように、実施例1乃至3では、比較例1及び2に比べてL*値か高く、メラニン抑制作用が比較例1及び2に比べて優れていることがわかった。 As is clear from Table 7, in Examples 1 to 3, the L * value was higher than in Comparative Examples 1 and 2, and it was found that the melanin inhibitory action was superior to Comparative Examples 1 and 2.
(試験例4)
実施例1のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液を含有させたローション製剤及びクリーム製剤を製造して、男性モニター(10人、平均年齢:36.3歳)に対する美白作用を求めた。すなわち、前腕内部にUV-B紫外線ランプ(東芝製)により、2MED量を照射した後、各製剤を塗布した。塗布2週間後、4週間後の色素沈着度合いを色差計を用いて皮膚の明るさの指標であるL*値から美白作用を求めた。比較例1、2のものについても同様に試験した。
(Test Example 4)
A lotion preparation and a cream preparation containing the cationic polymeric micelle drug carrier dispersion of Example 1 were prepared, and the whitening effect on male monitors (10 persons, average age: 36.3 years old) was determined. That is, each preparation was applied after irradiating the inside of the forearm with a 2MED amount by a UV-B ultraviolet lamp (manufactured by Toshiba). The whitening effect was determined from the L * value, which is an index of skin brightness, using a color difference meter for the degree of pigmentation after 2 weeks and 4 weeks after application. Comparative examples 1 and 2 were similarly tested.
クリーム製剤は、70℃下で水相を油相に添加してホモミキサーで乳化後、冷却させ、40℃付近でカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液を添加、均一化することで乳化クリームを得た。 The cream formulation is prepared by adding an aqueous phase to an oil phase at 70 ° C., emulsifying with a homomixer, cooling, adding a cationic polymer micelle drug carrier dispersion at around 40 ° C., and homogenizing the emulsion cream. Obtained.
実施例1のカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液を含有させたクリーム製剤を製造して、女性シワモニター(10人、平均年齢:38.7歳)に対するシワ改善作用を求めた。すなわち、左右に同程度の目尻シワを有する女性シワモニターにハーフサイドで実施例クリームを塗布した。塗布4週間、8週間後の塗布部位からレプリカを採取して、画像解析によりシワ平均深さを求めることにより、シワ改善作用を求めた。
比較例1、2のものについても同様に試験した。
A cream preparation containing the cationic polymeric micelle drug carrier dispersion of Example 1 was produced, and the wrinkle improving action on female wrinkle monitors (10 persons, average age: 38.7 years) was determined. That is, the example cream was applied on the half side to a female wrinkle monitor having the same level of wrinkles on the left and right. Wrinkle-improving action was obtained by collecting replicas from the application sites 4 and 8 weeks after application, and determining the average wrinkle depth by image analysis.
Comparative examples 1 and 2 were similarly tested.
これらの結果を表8に示す。
表8からも明らかなように、比較例1、2では、使用8週間でもシミのL*値が
減少しなかったが、実施例1では使用4週間でシミのL*値の減少が認められた。
As is apparent from Table 8, in Comparative Examples 1 and 2, the L * value of the spot did not decrease even after 8 weeks of use, but in Example 1, a decrease in the L * value of the spot was observed after 4 weeks of use. It was.
(試験例5)
<高圧乳化器を利用したカチオン型高分子ミセル薬物担体の調製>
実施例4〜6のカチオン性両親媒性高分子と薬効成分と液状油剤と多価アルコールとから、試験例1と同様にしてカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有する半透明〜白濁の分散液を調製し、平均粒子径とζ電位を測定した。比較例3、4に関しても、同様な調製条件で調製し評価した。その結果を表9に示す。
(Test Example 5)
<Preparation of cationic polymeric micelle drug carrier using high-pressure emulsifier>
A translucent to cloudy dispersion containing a cationic polymer micelle drug carrier from the cationic amphiphilic polymer of Examples 4 to 6, a medicinal component, a liquid oil, and a polyhydric alcohol in the same manner as in Test Example 1. And the average particle size and ζ potential were measured. Comparative Examples 3 and 4 were also prepared and evaluated under the same preparation conditions. The results are shown in Table 9.
また薬物担体分散液の薬剤安定性、薬効成分の放出性等も試験例1と同様にして測定した。その結果を表10、11に示す。 Further, the drug stability of the drug carrier dispersion, the release of the medicinal component, and the like were measured in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Tables 10 and 11.
表10からも明らかなように、比較例3及び4では薬効成分の分離が認められたのに対し、実施例4及び5では薬効成分の分離が認められなかった。さらに表11からも明らかなように、比較例4では薬効成分の放出が認められなかったのに対し、実施例4乃至6では薬効成分の放出が認められた。 As is clear from Table 10, separation of medicinal components was observed in Comparative Examples 3 and 4, whereas separation of medicinal components was not observed in Examples 4 and 5. Furthermore, as is clear from Table 11, no release of medicinal components was observed in Comparative Example 4, whereas release of medicinal components was observed in Examples 4 to 6.
(試験例6)
<ヒト皮膚モデルを利用した薬効成分の皮膚浸透量測定>
実施例4〜6及び比較例1、2について、薬効成分の皮膚浸透性等を試験例2と同様にして測定した。その結果を表12に示す。
(Test Example 6)
<Measurement of skin penetration of medicinal ingredients using human skin model>
For Examples 4 to 6 and Comparative Examples 1 and 2, the skin permeability and the like of the medicinal components were measured in the same manner as in Test Example 2. The results are shown in Table 12.
また細胞毒性も試験例6と同様にして求めた。その結果を表13に示す。 Cytotoxicity was also determined in the same manner as in Test Example 6. The results are shown in Table 13.
表12からも明らかなように、実施例4乃至6では、比較例3及び4に比べて、薬効成分の表皮への浸透量が良好であった。またIL-1αの産生量も実施例4乃至6では比較例3及び4に比べて低く、安全性の高いものであることが確認できた。 As is clear from Table 12, in Examples 4 to 6, the penetration amount of the medicinal component into the epidermis was better than in Comparative Examples 3 and 4. In addition, the production amount of IL-1α was lower in Examples 4 to 6 than in Comparative Examples 3 and 4, and it was confirmed that the production amount was high.
(試験例7)
<ヒト皮膚モデルを利用したメラニン抑制作用の測定>
実施例4〜6及び比較例1、2について、メラニン産生抑制作用を試験例3と同様に測定した。その結果を表14に示す。
(Test Example 7)
<Measurement of melanin inhibitory action using human skin model>
About Examples 4-6 and Comparative Examples 1 and 2, the melanin production inhibitory effect was measured similarly to Test Example 3. The results are shown in Table 14.
表14からも明らかなように、実施例4乃至6では、比較例3及び4に比べてL*値が高く、メラニン抑制作用が比較例3及び4に比べて優れていることがわかった。 As is clear from Table 14, in Examples 4 to 6, it was found that the L * value was higher than in Comparative Examples 3 and 4, and the melanin inhibitory action was superior to Comparative Examples 3 and 4.
(試験例8)
実施例7、8、及び比較例5乃至7について、試験例4と同様に、モニター試験を行い、さらに副作用の有無を確認した。その結果を表15に示す。
(Test Example 8)
For Examples 7 and 8, and Comparative Examples 5 to 7, a monitor test was conducted in the same manner as in Test Example 4 to confirm the presence or absence of side effects. The results are shown in Table 15.
表15からも明らかなように、比較例5乃至7に比べて実施例7、8ではシミの減少効果が優れていた。また比較例7で2名の副作用が認められたのに対し、実施例7、8では副作用が認められなかった。 As is clear from Table 15, the stain reducing effect was excellent in Examples 7 and 8 as compared with Comparative Examples 5 to 7. In Comparative Example 7, two side effects were observed, whereas in Examples 7 and 8, no side effects were observed.
(試験例9)
実施例9、10及び比較例8乃至10について、美白作用、シワ改善作用の試験を行なった。その結果を表16に示す。
(Test Example 9)
Examples 9 and 10 and Comparative Examples 8 to 10 were tested for whitening effect and wrinkle improving effect. The results are shown in Table 16.
表16からも明らかなように、比較例8乃至10に比べて実施例9、10では美白作用、シワ改善作用ともに優れていた。 As is clear from Table 16, both the whitening effect and the wrinkle improving effect were superior in Examples 9 and 10 as compared with Comparative Examples 8 to 10.
(試験例10)
実施例1のカチオン型高分子ミセル薬物担体について、透過型電子顕微鏡(TEM)像を撮影した。酢酸ウランによるネガティブ染色により行った。カーボン支持膜を張ったグリッド(銅)上にサンプルを載せ、次に酢酸ウラン溶液をサンプル面に載せ、自然乾燥させた。透過型電子顕微鏡JEOL-2010(日本電子製)を用い、加速電圧200kVで観測を行い、撮影にはCCDカメラを使用した。そのTEM写真を図1に示す。図1からも明らかなように、0.5μm(500nm)前後の粒径の薬物担体、及びそれより小さい粒径(100nm以下)の薬物担体が散見された。
(Test Example 10)
A transmission electron microscope (TEM) image of the cationic polymeric micelle drug carrier of Example 1 was taken. This was performed by negative staining with uranium acetate. A sample was placed on a grid (copper) covered with a carbon support film, and then a uranium acetate solution was placed on the sample surface and allowed to dry naturally. Observation was performed with a transmission electron microscope JEOL-2010 (manufactured by JEOL Ltd.) at an acceleration voltage of 200 kV, and a CCD camera was used for photographing. The TEM photograph is shown in FIG. As is clear from FIG. 1, drug carriers having a particle diameter of about 0.5 μm (500 nm) and drug carriers having a smaller particle diameter (100 nm or less) were observed.
(試験例11)
実施例1及び3のカチオン型高分子ミセル薬物担体を含有するサンプル液50μlを表皮基底層にメラニン形成細胞であるメラノサイトを有する3次元ヒト皮膚モデル(クラボウ製、製品名;MEL-30)の皮膚表面に添加して培養した。比較例1についても同様に行なった。培養後、リン酸緩衝液及びエタノールで5回洗浄後、未浸透の薬効成分を除去後、皮膚断面を切片にしてメラニン染色を行い、撮影した。その写真を図2乃至図4に示す。図4からも明らかなように、比較例1では写真における皮膚断面切片の下部付近、すなわち表皮の基底層のあたりに、メラニン色素と認められる黒っぽい斑点の集合が認められた。これに対して実施例1、3では、図2及び図3に示すように、比較例1に比べると、メラニン色素と認められる黒っぽい斑点が非常に少なかった。このことから、実施例1、3のカチオン型高分子ミセル薬物担体には皮膚モデルにおけるメラニン生成抑制作用が認められた。尚、実施例3では試験中に皮膚断面切片が剥離してしまったため、図3にはその状態が撮影されているが、メラニン生成抑制作用には何ら影響がないものである。
(Test Example 11)
Skin of a three-dimensional human skin model (manufactured by Kurabo Industries, product name: MEL-30) having 50 μl of a sample solution containing the cationic polymeric micelle drug carrier of Examples 1 and 3 having melanocytes as melanocytes in the epidermis basal layer Added to the surface and cultured. The same was done for Comparative Example 1. After culturing, the cells were washed 5 times with a phosphate buffer solution and ethanol, and after removing unpermeated medicinal components, the skin cross section was cut into slices, stained with melanin, and photographed. The photographs are shown in FIGS. As is clear from FIG. 4, in Comparative Example 1, a set of dark spots that were recognized as melanin pigments was observed near the lower part of the cut section of the skin in the photograph, that is, around the basal layer of the epidermis. On the other hand, in Examples 1 and 3, as shown in FIGS. 2 and 3, compared with Comparative Example 1, there were very few dark spots that were recognized as melanin pigments. From this, the cationic polymer micelle drug carriers of Examples 1 and 3 were confirmed to have a melanin production inhibitory effect in the skin model. In Example 3, since the cross section of the skin peeled off during the test, the state is photographed in FIG. 3, but it has no influence on the melanin production inhibitory action.
以上の各試験例からも明らかなように、本発明に関するカチオン型高分子ミセル薬物担体分散液は優れた薬効成分(美白成分)の皮膚浸透性の向上と薬効成分による効能作用(美白作用の強化)、更には安全性と安定性に優れていることが明らかである。 As is clear from each of the above test examples, the cationic polymer micelle drug carrier dispersion according to the present invention has an improved skin permeation of an excellent medicinal component (whitening component) and an effective action by the medicinal component (enhancement of whitening effect). In addition, it is clear that it is excellent in safety and stability.
Claims (8)
Priority Applications (1)
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