JP4584902B2 - 生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスク - Google Patents

生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスク Download PDF

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Description

本発明は、生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスク、それを備える生体分子または高分子のアレイ形成用装置、及びそれを利用した生体分子または高分子のアレイ形成方法に関する。
生体分子または高分子のアレイを利用して、多種の実験を１回に行う作業についての研究が多く進められている。生体分子あるいは高分子のアレイの例には、ポリペプチド、炭水化物または核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）のアレイが挙げられる。このような研究を行うために、最も重要なのは、効果的に基板に低コストで高密度のアレイを形成することである。
これまでの生体分子あるいは高分子のアレイを形成する方法には、マイクロロボットが３次元的に動きつつ所望の位置に選択的に生化学物質を滴下するスポッティング方式、微小電極アレイの電極電圧を調節して生体分子を特定電極にのみ固定させる電子アドレッシング方式、及び所望の位置に選択的に光を照射することによって表面を変化させて、表面と生体分子との結合反応を特定位置にのみ起こす光リソグラフィ方式がある。
前記スポッティング方法には、紙に印鑑を押すように溶液をつける接触印刷方法と、溶液を滴下する非接触印刷方法とがある。前記接触印刷方法は、ＸＹＺロボットにより、ローディング、印刷及び洗浄の順に進む。前記非接触印刷方法には、ディスペンシングとインクジェット印刷とがある。ディスペンシングは、マイクロピペットを使用する時のように溶液を滴下することをいい、インクジェット印刷は、インク容器に微細な圧力を加えて溶液を吹き付ける方法である。
電子アドレッシング方法は、微小電極アレイの電圧調節機能を利用して生体分子を固定させる方法であり、電荷を帯びている生体分子を電極表面に移動させて物理化学的な結合を起こす方法、及び電気蒸着により薄膜が形成される時に薄膜内部に生体分子を固定させる方法がある。
半導体工程に使われる光リソグラフィ方法は、高密度のアレイを作ることができて並列合成が可能であるという長所を持つ。しかし、複数のフォトマスクが必要なために、高コスト及び時間がかかるという問題点がある。このために、フォトマスクを使わずにそれぞれの画素ごとに光路を調節できるプログラマブルマスクを利用する方法が開発された（特許文献１参照）。プログラマブルマスクは、光の反射を調節する方法または光の透過を調節する方法があり、光の反射を調節する例には、マイクロミラーアレイを利用したものがあり、光の透過を調節する例には、ＬＣＤ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ）を利用したものがある。
ＬＣＤを利用した生体分子アレイ形成方法は、２つの問題を解決せねばならない。第１に、入射光の回折に起因した高密度パターンの難点と、第２に、ＬＣＤのパネル両端に位置した偏光板での透過量不足による光度低下により、ＤＮＡ合成など生体分子形成に必要な時間がさらに長くなるという点である。前記問題が提起された理由について、次のように説明する。
図１は、従来のＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。図１を参照すれば、前記装置は、ＵＶ偏光板１１０、１２０、カラーフィルタが省略されたＬＣＤパネル１３０、ＤＮＡ合成チャンバ１４０及びＤＮＡチップ基板１５０で構成される。前記ＤＮＡチップ基板１５０の下部でオリゴマー１６０、１６０’が合成される。偏光板を通過したＵＶは、チップの厚さｔを過ぎつつ回折されて隣接スポット間がオーバーラップ（ｄ）される。すなわち、ＬＣＤのピクセルとピクセルとを隔離させるブラックマトリックスの幅よりＵＶの回折量が大きくなる。したがって、透過型ＬＣＤのピクセルそれぞれを一つの独立した光学系と見なすならば、光ピクセルを通過するＵＶビームは、ＤＮＡチップのガラス基板下部に到達しつつ互いに混在される。このような状態のＤＮＡチップは、ＤＮＡスキャナで分析されるとき、各ＤＮＡスポットパターンは分離されず、チップ基板全体がオリゴマーでコーティングされたように見える。オリゴマースポットを平面上で観察すれば、互いにオーバーラップされた形態（１６０’）を表す。結果的に、スポット間の隔離が不可能であり、チップはスポットアレイ形態に具現できない。オリゴマーアレイのスポットを具現するためには、あらゆるピクセルを使用することはできず、ピクセル間に使われていないピクセルを配置する必要がある。したがって、あらゆるＬＣＤピクセルが使われないので、高密度のアレイが具現されない。
図２は、従来のＬＣＤを利用したプログラマブルマスク及び駆動回路部の平面図である。図１のように、隣接ピクセル間のパターン隔離が不可能なＬＣＤ装置のピクセルは、図２のようにモザイクパターンに各ピクセルが駆動されねばならない。図２の各ピクセルは、オリゴマーが付着される領域ピクセル（Ｏ）２１０、あるいは、オリゴマーが付着されていないピクセル領域（Ｘ）２２０に分けられる。動作するピクセル（Ｏ部分）とピクセル（Ｏ部分）との間には完全にＵＶを遮断する完全遮断モード状態のピクセル（Ｘ部分）を維持させることで、回折によるパターンの混在を防止せねばならない。これは、オリゴマーチップ上のＤＮＡパターンの密度を低める短所がある。
パターンの密度を低くなることを甘受してモザイクパターンのオリゴマーアレイを製造できるとしても、さらに決定的な短所は、ＵＶ偏光板の偏光透過量が小さくて、半導体製造型フォトマスクよりＵＶ照射時間が１０倍以上長いということである。
米国特許第６，２７１，９５７号明細書
本発明は、前記従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、高密度の生体分子または高分子のアレイを短時間内に作製できる生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクを提供することである。
本発明の他の目的は、高密度の生体分子または高分子のアレイを短時間内に作製できる生体分子または高分子のアレイ形成用装置を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、高密度の生体分子または高分子のアレイを短時間内に作製できる生体分子または高分子のアレイ形成方法を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、開口部を持つブラックマトリックス及び第１ピクセル電極を備える第１基板と、印加された電気的信号によって前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ、及び前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極を備える第２基板と、前記第１基板と前記第２基板との間に形成され、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化してＵＶを選択的に透過させる液晶を含む液晶層と、前記第１基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第１偏光板と、前記第２基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第２偏光板と、前記第２偏光板の一面に積層され、前記ピクセル領域に対応するレンズを備えるレンズアレイ層と、を備える生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクを提供する。
前記プログラマブルマスクは、前記ピクセル領域外郭の第２基板上に、前記薄膜トランジスタを駆動するための駆動回路をさらに備える。
前記レンズは、半球形レンズであるか、グラジエントインデックスレンズである。
前記偏光板は、３２０〜４００nmの波長のＵＶに対して透過度の高い偏光板である。
前記生体分子は、核酸または蛋白質である。
前記核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、ＬＮＡ及びその混成体で構成された群から選択される。
前記蛋白質は、酵素、基質、抗原、抗体、リガンド、アプタマー及び受容体で構成された群から選択される。
本発明は、ＵＶ光源及び前記ＵＶ光源から照射されたＵＶが通過するレンズ部を備えるＵＶ発生装置と；前記ＵＶ発生装置から離隔されて配置され、ＵＶが入射される開口部を持つブラックマトリックス及び第１ピクセル電極を備える第１基板と、印加された電気的信号によって前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ及び前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極を備える第２基板と、前記第１基板と前記第２基板との間に形成され、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化して光を選択的に透過させる液晶を含む液晶層と、前記第１基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第１偏光板と、前記第２基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第２偏光板と、前記第２偏光板の一面に積層され、前記ピクセル領域に対応するレンズを備えるレンズアレイ層とを備える生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクと；前記プログラマブルマスクに積層され、生体分子または高分子のアレイが形成される試料基板を備え、生体分子または高分子のモノマー及び洗浄液を流出入させうる生体分子または高分子のアレイ形成チャンバとを備える生体分子または高分子のアレイ形成装置を提供する。
前記ＵＶ光源は、ＬＥＤ ２次元アレイまたはレーザーダイオード２次元アレイである。
前記ＵＶ発生装置のレンズ部は、前記ＵＶ光源からのＵＶを均一にするホモジナイザーレンズ部、前記ホモジナイザーレンズ部からのＵＶを集中させるためのフィールドレンズ及び前記フィールドレンズからのＵＶを平行にするための凸レンズを備える。
前記プログラマブルマスクのレンズの焦点距離は、前記生体分子または高分子のアレイが形成される試料基板に形成される。
前記プログラマブルマスクのレンズは、半球形レンズまたはグラジエントインデックスレンズである。
本発明は、開口部を持つブラックマトリックス及び第１ピクセル電極を備える第１基板と、印加された電気的信号によって前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ、及び前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極を備える第２基板と、前記第１基板と前記第２基板との間に形成され、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化して光を選択的に透過させる液晶を含む液晶層と、前記第１基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第１偏光板と、偏光層及び生体分子または高分子の固定層を備え、前記第２基板の一面に積層される第２偏光板と、を備える生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクを提供する。
本発明の他の実施形態として、前記第２偏光板は、偏光層、前記偏光層の両面に積層される保護層、及び前記偏光板の一面に生体分子または高分子が固定されるように、表面が親水性を持つ生体分子または高分子の固定層を備える。
前記第２偏光板は、前記第２基板に脱着可能である。
前記プログラマブルマスクは、前記ピクセル領域外郭の第２基板上に、前記薄膜トランジスタを駆動するための駆動回路をさらに備える。
前記偏光板は、３２０〜４００nmの波長のＵＶに対して透過度の高い偏光板である。
前記液晶は、ネマチック液晶に染料が添加された液晶であり、印加される電圧によって線偏光された光の振動方向と前記染料の光吸収軸とが一致または直交することによって、光を遮断または透過させうるゲスト−ホスト型液晶でありうる。
本発明は、ＵＶ光源及び前記ＵＶ光源から照射されたＵＶが通過するレンズ部を備えるＵＶ発生装置と；前記ＵＶ発生装置から離隔されて配置され、開口部を持つブラックマトリックス及び第１ピクセル電極を備える第１基板と、印加された電気的信号によって前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ及び前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極を備える第２基板と、前記第１基板と前記第２基板との間に形成され、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化して光を選択的に透過させる液晶を含む液晶層と、前記第１基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第１偏光板と、偏光層及び生体分子または高分子の固定層を備え、前記第２基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第２偏光板とを備える生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクと；前記第２偏光板の下部に生体分子または高分子のモノマー及び洗浄液を流出入させうる生体分子または高分子のアレイ形成チャンバとを備える生体分子または高分子のアレイ形成装置を提供する。
前記ＵＶ光源は、ＬＥＤ ２次元アレイまたはレーザーダイオード２次元アレイである。
前記レンズ部は、前記ＵＶ光源からのＵＶを均一にするホモジナイザーレンズ部、前記ホモジナイザーレンズ部からのＵＶを集中させるためのフィールドレンズ及び前記フィールドレンズからのＵＶを平行にするための凸レンズを備える。
前記第２偏光板は、偏光層、前記偏光層の両面に積層される保護層、前記偏光板の一面に固定できるように、表面が親水性を持つ生体分子または高分子の固定層を備える。
前記第２偏光板は、前記第２基板に脱着可能である。
本発明は、ＵＶ光源及び前記ＵＶ光源から照射されたＵＶが通過するレンズ部を備えるＵＶ発生装置と；前記ＵＶ発生装置から発生するＵＶ経路と所定の角度をなすように、前記ＵＶ発生装置と離隔されて配置され、開口部を持つブラックマトリックス及び第１ピクセル電極を備える第１基板と、印加された電気的信号によって前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ、前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極、及び前記入射されたＵＶを反射するための反射層を備える第２基板と、前記第１基板と前記第２基板との間に形成され、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化して光を選択的に透過させる液晶を含む液晶層とを備える生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクと；前記プログラマブルマスクから反射されたＵＶ経路と垂直をなすように、前記プログラマブルマスクと離隔されて、配置されて生体分子または高分子のアレイが形成される試料基板を備え、生体分子または高分子のモノマー及び洗浄液を流出入させうる生体分子または高分子のアレイ形成チャンバとを備える生体分子または高分子のアレイ形成装置を提供する。
前記ＵＶ光源は、ＬＥＤ ２次元アレイまたはレーザーダイオード２次元アレイである。
前記レンズ部は、前記ＵＶ光源からのＵＶを均一にするホモジナイザーレンズ部、前記ホモジナイザーレンズ部からのＵＶを集中させるためのフィールドレンズ、及び前記フィールドレンズからのＵＶを平行にするための凸レンズを備える。
本発明は、開口部を持つブラックマトリックス及び第１ピクセル電極を備える第１基板と、印加された電気的信号によって、前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ、及び前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極を備える第２基板と、前記第１基板と前記第２基板との間に形成され、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化して光を選択的に透過させる液晶を含む液晶層と、前記第１基板の一面に積層される第１偏光板；前記第２基板の一面に積層される第２偏光板と、前記第２偏光板の一面に積層され、前記ピクセル領域に対応するレンズを備えるレンズアレイ層とを備える生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクを利用して、生体分子または高分子のアレイを形成する方法において、表面に固定され、かつ保護基を持つ分子に、前記プログラマブルマスクを利用して選択的な領域にＵＶを照射するステップと、前記分子への固定を所望する生体分子または高分子のモノマーを含有する溶液を流すステップと、を含むことを特徴とする方法を提供する。
本発明は、開口部を持つブラックマトリックス及び第１ピクセル電極を備える第１基板と、印加された電気的信号によって前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ、及び前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極を備える第２基板と、前記第１基板と前記第２基板との間に形成され、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化して光を選択的に透過させる液晶を含む液晶層と、前記第１基板の一面に積層される第１偏光板と、偏光層及び生体分子または高分子の固定層とを備え、前記第２基板の一面に積層される第２偏光板を備える生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクを利用して、生体分子または高分子のアレイを形成する方法において、表面に固定され、かつ保護基を持つ分子に、前記プログラマブルマスクを利用して選択的な領域にＵＶを照射するステップと、前記分子への固定を所望する生体分子または高分子のモノマーを含有する溶液を流すステップと、を含むことを特徴とする方法を提供する。
本発明によれば、従来に比べて顕著に高密度に固定されている生体分子または高分子のアレイを得ることができる。また、前記生体分子または高分子のアレイを製作するのにかかる時間を顕著に短縮できる。
以下、添付された図面を参照して本発明の望ましい実施形態を詳細に説明する。
図３Ａは、ＬＣＤのＵＶ照射時間による透過度−電圧特性を表すグラフであり、図３Ｂは、ＬＣＤのＵＶ照射時間によるコントラスト特性を示すグラフである。
ＵＶに対するＬＣＤの液晶及び配向膜などの安定性を分析するために、ＬＣＤのＵＶ用偏光板を分離して除去し、ＤＮＡ合成に利用される３５０nm波長及び１６０ｍｗ／ｃｍ２の強い強度を持つＵＶをＬＣＤに照射した後、再びＵＶ用偏光板を付けて電圧による透過度及びＵＶ照射時間によるコントラストの変化を、紫外線可視分光光度計を使用して分析したものである。
図３を参照すれば、ＵＶ照射初期に急激なコントラスト低下があったが、以後に安定したコントラストを持っている。前記結果は、ＵＶ照射時間の増加にもかかわらず完全遮断モードの特性でＵＶ漏れ量が増加せず、オリゴマーチップの収率に障害にならないということを意味する。また、ＬＣＤがＵＶに被害を受けて、グレイスケールは、ディスプレイ用には使用できないほどに破壊されたが、ＬＣＤ完全遮断モード、すなわち、２．５Ｖ以上の電圧でのＵＶの遮断特性は変化がほとんどなかった。一方、完全透過モード、すなわち、電圧１．５Ｖ以下では、透過度の変化が観察されたが、本発明に使われるには何の問題もない。本発明のＬＣＤは、完全透過または完全遮断モードのみ重要であり、電圧による透過度の変化が急に変わる領域、すなわち、電圧１．５〜２．５Ｖの領域は本発明で使用しない。特に、過度なＵＶ照射にもかかわらず完全遮断モードの測定結果、ＵＶの漏れ量はあまり変化しなかった。図３のコントラスト−ＵＶ照射時間グラフで分かるように、ＬＣＤに１６０ｍｗ／ｃｍ２のＵＶ強度で８０分間曝しても、コントラストの変化は経時的に低下しない。
ＤＮＡオリゴマーの合成において、ＤＮＡモノマーの５’側鎖に付着されたＰｈｏｔｏｌｉｔｈｇｒａｐｈｉｃ ＤＮＡ合成に使われる代表的な光励起後、脱着分子であるＮＰＰＯＣ［２−（２−ニトロフェニル）−エトキシカルボニル］及びＭｅＮＰＯＣ［（（（α−メチル−２−ニトロピペロニル）−オキシ）カルボニル］分子のＵＶ光脱着のために、ＬＣＤを完全透過モードでＵＶを透過させるか、完全遮断モードでＵＶを完全に遮断させればよい。ＬＣＤをディスプレイとして使用する場合には、特定ピクセルに微小な光量の変化を与えて色相を具現するが、ＬＣＤをマスクとして使用する場合にＵＶ光脱着のために完全透過させるか、その必要がない場合に、完全遮断さえすれば良い。
ＤＮＡチップにおいて、オリゴヌクレオチドは、普通２５個のＤＮＡモノマーのカップリングで形成される。液晶開口部に対応するＤＮＡチップガラス基板上の各点は、既定のＤＮＡシーケンスによりＤＮＡ分子一つ一つが順にカップリングされる。あらゆるピクセルに対応するＤＮＡチップ上の点は、いずれもそのシーケンスが異なる。ＤＮＡを構成するヌクレオチドは、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）の４つの種類である。まず、合成の一例として、特定ピクセルに対応するＤＮＡチップ上の領域にアデニン（Ａ）を形成する。次いで、他のピクセルに対応する領域にチミン（Ｔ）を合成するならば、最初のアデニン（Ａ）が合成された領域は、チミン（Ｔ）が合成されないように保護されねばならない。もちろん、あらかじめＤＮＡチップ上についているＤＮＡ塩基は保護基がついているので、ＵＶ光が照射される前には他の塩基が接近してもカップリングが行われない。
前述した特定ピクセルのアデニンも保護基がついていて、ＵＶ光が照射される前には他の塩基が接近してもカップリングが行われない。ところが、他のピクセルにチミン（Ｔ）を合成させるためにＵＶ光を照射する間に、特定ピクセルに付着されたアデニン（Ａ）の保護基にはいかなるＵＶ光も到達してはならない。すなわち、本発明でＬＣＤの特定ピクセルは、完全遮断モードでＵＶの漏れが最小化されねばならない。各ピクセルに対応するＤＮＡチップ上の各点は一定領域を持ち、その領域には数多くのオリゴヌクレオチドが存在する。
もし、その特定ピクセルの液晶が一部ＵＶ光を漏らすならば、そのピクセルに対応するＤＮＡチップ上の領域の一部のアデニン（Ａ）にはチミン（Ｔ）がカップリングされつつ、その一部のオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡのシーケンスが他のオリゴヌクレオチドになりつつ合成の収率が低下する。入射するＵＶ光は、液晶パネルの面積あるいはそれより大きいＵＶビームが入るために、ＵＶ光を遮断しようとする液晶セルは、完壁にＵＶ光を遮断するように備えられねばならない。これは、ディスプレイ用ＬＣＤも、配向膜及び液晶などがＵＶ照射によりグレイスケールが破壊されて、ＬＣＤがＴＶまたはモニタなどのディスプレイ用に使われる時は、ＵＶによる被害が問題点になるが、本発明のように単にＵＶの完全透過モード及び完全遮断モードのみで十分なＵＶ光弁としては問題がないということを、図３から確認した。
図４は、本発明の望ましい一実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。
図４を参照すれば、本発明の望ましい一実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置は、ＵＶを照射するＵＶ発生装置（図示せず）、プログラマブルマスク４１０ないし４５０、試料基板４７０及びアレイ形成チャンバ４６０を備える。
ここで、プログラマブルマスクは、入射光の透過／反射及び遮断をピクセル単位で制御できるように構成された装置をいう。
プログラマブルマスクは、開口部を持つブラックマトリックス４３０及び第１ピクセル電極（図示せず）を備える第１基板４１０、印加された電気的信号によって前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ（図示せず）、及び前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極（図示せず）を備える第２基板４００、前記第１基板４１０と前記第２基板４００との間に形成されて、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化して、光を選択的に透過させる液晶を含む液晶層４２０、前記第１基板４１０の一面に積層される第１偏光板４４５、前記第２基板４００の一面に積層される第２偏光板４４０、及び前記第２偏光板４４０の一面に積層されて、前記ピクセル領域に対応する半球形レンズを備える半球形レンズアレイ層４５０を備える。
前記プログラマブルマスクは、前記ピクセル領域外郭の第２基板４４０上に、前記薄膜トランジスタを駆動するための駆動回路をさらに備えうるが、図示していない。
本発明において、前記偏光板４４０、４４５は、３２０〜４００nmの波長のＵＶに対して透過度の高い偏光板が望ましい。前記液晶は、ネマチック液晶に染料が添加された液晶であり、印加される電圧によって線偏光された光の振動方向と前記染料の光吸収軸とが一致または直交することによって、光を遮断するか、透過させうるゲスト−ホスト型液晶でありうる。
本発明において、生体分子は核酸または蛋白質でありうる。前記核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、ＬＮＡ及びその混成体で構成された群から選択され、前記蛋白質は、酵素、基質、抗原、抗体、リガンド、アプタマー及び受容体で構成された群から選択されうる。
前記アレイ形成チャンバ４６０は、生体分子または高分子、例えば、５’−ＮＰＰＯＣ（またはＭｅＮＰＯＣ）−ｄＴ、５’−ＮＰＰＯＣ（またはＭｅＮＰＯＣ）−ｄＡ、５’−ＮＰＰＯＣ（またはＭｅＮＰＯＣ）−ｄＧ、５’−ＮＰＰＯＣ（またはＭｅＮＰＯＣ）−ｄＣなど、ＵＶに光脱着可能な分子を側鎖として配置したＤＮＡモノマー及び洗浄液４６５を流出入させうる。
前記半球形レンズアレイ４５０を利用して、ＤＮＡヌクレオチドｄＡ、ｄＴ、ｄＧ、ｄＣの側鎖上に付着されたＵＶに光脱着可能なＮＰＰＯＣ、ＭｅＮＰＯＣなどの分子を脱着させるのに必要な高いＵＶエネルギーを得ることができる。ＬＣＤ各ピクセルをなす液晶４２０は、透過型ＬＣＤパネルの二枚のガラスまたは石英基板４００、４１０のうち、ＵＶが透過されて出る側上に半球形レンズ４５０を形成して、各ピクセルを通過して出るＵＶを集束させ、その結果として、ＵＶ照射時間の短縮及び隣接パターンとの混在防止の効果を得ることができる。半球形レンズは、透過型ＬＣＤガラス基板上にガラス基板を製造する時、半球形鋳型を使用して形成できる。半球形レンズは、透過型ＬＣＤガラス基板に直接形成されず、他のガラス基板上に半球形レンズアレイを形成して、透過型ＬＣＤガラス基板にＬＣＤピクセルと１：１対応するように付着される。本発明の半球形レンズは、光学的に入射光を集めてＵＶの強度を向上させる目的を持ち、このために、半球形レンズの焦点距離が、ＤＮＡオリゴマー４９０の合成チャンバ上に位置したＤＮＡオリゴマーチップ基板の下部面にその焦点が形成されるように選択された半球形レンズアレイを特徴とする。
図５は、本発明の望ましい他の実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。
半球形レンズアレイを使用する図４とは異なって、図５は、グラジエントインデックス（Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｉｎｄｅｘ；ＧＲＩＮとも言う）レンズ５００を利用する。その結果、ＵＶ照射時間を画期的に短縮してオリゴマー合成時間を短縮できる。グラジエントインデックスレンズは、屈曲のある形態の表面の代りに平らな光学表面のみ使われるため、アレイ形態の組立て作業を容易であり、レンズの中心方向に漸進的な屈折率上昇があるように製作されて、光線がレンズ内で最終的に一地点に焦点を合せるまで曲がり続けるために、光集束により光度が上昇するレンズである。グラジエントインデックスレンズの概略的な焦点距離５３０は、ＤＮＡ合成チャンバ上部のＤＮＡオリゴマーチップ基板５２０の下部近くに結ばれるように選択されなければならない。グラジエントインデックスレンズの焦点距離近く５３０のＵＶ集束による５倍以上のＵＶ強度の増加を期待でき、これは、合成時間を１／５以下に短縮させうる。また、オリゴマーパターンのスポット面積５４０は画期的に縮少でき、オリゴマーパターンの密度を向上させうる。
グラジエントインデックスレンズアレイを構成する方法において、シリコン基板など不透明な基板上にＬＣＤピクセルと１：１対応するように孔をあけて、各孔中にグラジエントインデックスレンズをはめ込んだ基板を、ＬＣＤ下部ガラス基板上に付着できる。本発明のグラジエントインデックスレンズは、光学的に入射光を集めてＵＶの強度を向上させる目的を持ち、このために、グラジエントインデックスレンズの焦点距離が、ＤＮＡオリゴマー合成チャンバ上に位置したＤＮＡオリゴマーチップ基板の下部面にその焦点が形成されるように選択される。
図６は、本発明の望ましい実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスク及び駆動回路部の平面図である。
図６を参照すれば、ＬＣＤのデータ信号ライン６１０、ゲート信号ライン６２０及びそれにより限定されるピクセル６３０で構成される。前述したように、透過型ＬＣＤ下部ガラス基板に、半球形レンズアレイまたはグラジエントインデックスレンズアレイをＬＣＤピクセルに１：１対応するように付着させて、ＵＶを集束する効果及び隣接ピクセル間のパターン隔離効果を持つことで、ＬＣＤのあらゆるピクセルをオリゴマーパターンアレイ形成に使用できることにより、本発明のオリゴマーパターンの密度は、従来に比べて２倍以上増加する。図６のあらゆるピクセル上のＯ表示は、あらゆるピクセルが使われうるということを表す。
図７は、本発明の望ましいさらに他の実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。
図７を参照すれば、二つの基板及び液晶層を備えるＬＣＤ ７５０及び前記二枚の基板それぞれに積層される第１偏光板７４０及び第２偏光板７００を備える。
前記第２偏光板７００は、ＬＣＤ下部基板からオリゴマー合成チャンバ上のチップガラス基板までの距離をなくして、光学的回折現象を最大限縮少させるためのものである。ＬＣＤをなす２枚のガラスまたは石英基板のうち、下部基板の外部に付着された偏光板７００は、偏光を得るための光学的目的以外にその偏光板それ自体がＤＮＡオリゴマーチップの基板として使われる。
一般的に、ＤＮＡオリゴマー合成チャンバの上部ガラス基板、すなわち、ＤＮＡオリゴマーチップ基板は厚さ６００〜１０００ｕｍのガラス基板を使用する。透過型ＬＣＤ下部偏光板を過ぎたＵＶは、前記ガラス基板を通過しつつ一定量回折する。これは、図１でその短所を十分に説明した。ところで、ＬＣＤ下部偏光板自体をオリゴマーチップの基板として使用するならば、その偏光板の下部面は合成チャンバの蓋となり、合成チャンバに含まれている５’−ＮＰＰＯＣ（またはＭｅＮＰＯＣ）−ｄＴ、５’−ＮＰＰＯＣ（またはＭｅＮＰＯＣ）−ｄＡ、５’−ＮＰＰＯＣ（またはＭｅＮＰＯＣ）−ｄＧ５’−ＮＰＰＯＣ（またはＭｅＮＰＯＣ）−ｄＣなど、ＵＶに光励起されて脱着可能な分子を側鎖として配置したＤＮＡモノマー、洗浄液、アセトニトリルなど合成に必須な溶液７３０に接触している。ＵＶにより偏光板の下部面は、ＤＮＡが合成される基板として使われ、合成の結果、ＤＮＡスポットは隣接スポットと隔離（図７のｄ）される。これは、従来のＤＮＡチップガラス基板で起きた回折が除去されたためである。図７の７２０は、合成されたスポットの平面図である。
図８は、図７の実施形態に使われた第２偏光板７００の斜視図である。図８を参照すれば、前記第２偏光板７００は、偏光物質からなる偏光層８００、前記偏光層８００の両面に積層される保護層８１０、８４０、及び生体分子または高分子８３０が固定されるように、表面が親水性を持つ生体分子または高分子の固定層８２０を備える。
前記生体分子または高分子の固定層８２０は、水酸基（−ＯＨ）またはアミン基（ＮＨ３）などが付着される薄膜であり、例えば、酸化シリコン層である。合成が始まって最初のＤＮＡモノマーが合成チャンバに流入されれば、偏光板の表面に付着された水酸基（−ＯＨ）またはアミン基（ＮＨ３）にモノマーの３’部分（３’−ｄＴ、３’−ｄＡ、３’−ｄＧ、３’−ｄＣ）が結合される。この後、合成が進めば、ＤＮＡオリゴマー８３０が形成される。
ＤＮＡオリゴマーが合成される基板としての偏光板は、ＤＮＡオリゴマー合成以後にＤＮＡ混成化作業に入るように、透過型ＬＣＤの下部ガラス基板から分離されうる。
図９は、一般的な反射型ＬＣＤを表す側面断面図であり、図１０は、本発明の望ましいさらに他の実施形態による反射型ＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。
図９を参照すれば、反射型ＬＣＤは、開口部を持つブラックマトリックス（図示せず）及び第１ピクセル電極９５０を備える第１基板９１０、印加された電気的信号によって前記開口部に対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ９２０、前記薄膜トランジスタのドレイン電極９３０と連結された第２ピクセル電極９４０、及び前記入射されたＵＶを反射するための反射層９４０を備える第２基板９００、前記第１基板９１０と前記第２基板９００との間に形成されて、前記薄膜トランジスタ９２０の電気的信号によって配列状態が変化して光を選択的に透過させる液晶を含む液晶層９６０、９７０を備える。
前記液晶層９６０には、電圧がかかって入射光が透過及び反射して反射光９８０を発散し、前記他の液晶層９７０には電圧が解除され、入射光が遮断されて反射光を発散できない（９９０）。
図１０を参照すれば、本発明の望ましいさらに他の実施形態による反射型ＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置は、前記反射型ＬＣＤをアレイ形成用のプログラマブルマスクとして利用する。
ＵＶ入射光１０７０は、反射型ＬＣＤのパネル上部ガラス基板１０１０の法線に一定角度の入射角１０９０で入射する。反射角は、入射角と同じく、法線の対向側に反射する。反射光１０８０は、ＤＮＡ合成チャンバのＤＮＡチップのガラス基板の下部にオリゴヌクレオチドを合成する。反射型ＬＣＤを使用して、液晶で反射された反射光１０８０の進行方向が、ＤＮＡ合成チャンバの上部ＤＮＡチップガラス基板に直交するように配置される。
図１１は、本発明の望ましい実施形態によるＵＶ発生装置を概略的に示したものである。
一般的に、ＬＣＤパネルにＵＶ入射光を照射する目的で、水銀ランプと光学レンズとを組み合わせた従来のＵＶ照射装置は、その全体サイズが１〜３ｍに至るほどにその体積が大きい。このために、本発明は、比較的簡単でサイズの小さくて均一なＵＶビームを得るためのＵＶ発生装置を提案する。
図１１を参照すれば、本発明のＵＶ発生装置１１００は、ＵＶ光源１１１０及び前記ＵＶ光源１１１０から照射されたＵＶが通過するレンズ部１１２０ないし１１３０を備える。
前記ＵＶ光源１１１０は、ＬＥＤ ２次元アレイまたはレーザーダイオード２次元アレイであることが望ましい。
前記ＵＶ発生装置のレンズ部は、前記ＵＶ光源からのＵＶを均一にするホモジナイザーレンズ部１１２０、前記ホモジナイザーレンズ部１１２０からのＵＶを集中させるためのフィールドレンズ１１２５、及び前記フィールドレンズ１１２５からのＵＶを平行にするための凸レンズ１１３０を備えることが望ましい。
前記図面に一部図示されているように、本発明はまた、前記プログラマブルマスクまたはアレイ形成装置を利用して、生体分子または高分子のアレイを形成する方法に関する。
前記各プログラマブルマスクまたはアレイ形成装置を利用して生体分子または高分子のアレイを形成する方法は、表面に固定され、かつ保護基を持つ分子に、前記プログラマブルマスクを利用して選択的な領域にＵＶを照射するステップ、及び前記分子への固定を所望する生体分子または高分子のモノマーを含有する溶液を流すステップを含む。
以上のように、本発明は、良好な実施形態に基づいて説明したが、これら実施形態はこの発明を制限しようとするものではなく、例示するものであり、当業者ならば、この発明の技術思想を逸脱せずに前記実施形態についての多様な変化や変更または調節が可能であるということは明らかである。したがって、この発明の保護範囲は、特許請求の範囲のみにより限定され、前記のような変化例や変更例または調節例をいずれも含むと解釈されねばならない。
本発明は、生体分子または高分子の実験関連の技術分野に好適に用いられる。
従来のＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。 従来のＬＣＤを利用したプログラマブルマスク及び駆動回路部の平面図である。 ＬＣＤのＵＶ照射時間による透過度−電圧特性を示すグラフである。 ＬＣＤのＵＶ照射時間によるコントラスト特性を示すグラフである。 本発明の望ましい一実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。 本発明の望ましい他の実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。 本発明の望ましい実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスク及び駆動回路部の平面図である。 本発明の望ましいさらに他の実施形態によるＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。 図７の実施形態に使われた第２偏光板の斜視図である。 一般的な反射型ＬＣＤを示す側面断面図である。 本発明の望ましいさらに他の実施形態による反射型ＬＣＤを利用したプログラマブルマスクを備える生体分子アレイ形成装置の側面断面図である。 本発明の望ましい実施形態によるＵＶ発生装置を概略的に示す図面である。
符号の説明
４００ 第２基板
４１０ 第１基板
４２０ 液晶層
４３０ ブラックマトリックス
４４０ 第２偏光板
４４５ 第１偏光板
４５０ 半球形レンズアレイ層
４６０ アレイ形成チャンバ
４６５ 洗浄液
４７０ 試料基板
４９０ ＤＮＡオリゴマー
４９０’ スポット

Claims (1)

  1. ＵＶが入射される複数の開口部を持つブラックマトリックス及び第１ピクセル電極を備える第１基板と、
    印加された電気的信号によって前記複数の開口部のそれぞれに対応するピクセル領域をスイッチングするための薄膜トランジスタ、及び前記薄膜トランジスタのドレイン電極と連結された第２ピクセル電極を備える第２基板と、
    前記第１基板と前記第２基板との間に形成され、前記薄膜トランジスタの電気的信号によって配列状態が変化してＵＶを選択的に透過させる液晶を備える液晶層と、
    前記第１基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第１偏光板と、
    前記第２基板の一面に積層されるＵＶを偏光させる第２偏光板と、
    前記第２偏光板の一面に積層され、前記複数のピクセル領域のそれぞれに対応するグラジエントインデックスレンズを備えるレンズアレイ層と
    を備え、
    前記グラジエントインデックスレンズは、平らな光学表面のみで構成されていることを特徴とする生体分子または高分子のアレイ形成用のプログラマブルマスクであって、
    前記ピクセル領域外郭の第２基板上に、前記薄膜トランジスタを駆動するための駆動回路をさらに備え、
    前記第１及び第２偏光板は、３２０〜４００nmの波長のＵＶに対して透過度の高い偏光板であり、
    前記生体分子は、核酸または蛋白質であり、前記核酸は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、ＬＮＡ及びその混成体で構成された群から選択されるものであり、前記蛋白質は、酵素、基質、抗原、抗体、リガンド、アプタマー及び受容体で構成された群から選択されるものであるプログラマブルマスク。
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