KR100446830B1 - 액정을 이용한 생체분자 검출 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따르면, 생체분자의 상태 변화를 액정 배향의 변화를 통해 광학적, 전기적 또는 이들 둘다의 방식으로 증폭 및 변환하는 것을 포함하는 생체분자의 검출 방법, 및 생체분자와 액정이 접촉하는 액정배향부 및 광학적 및/또는 전기적 검출수단을 포함하는 액정검출부를 포함하는 생체분자의 검출장치 또는 DNA 칩의 신호변환 장치가 제공된다.
본 발명에 따르면, DNA 혼성화와 같이 검출이 어려운 생체분자의 미묘한 상태 변화가 액정 배향을 통해 광학적 및/또는 전기적으로 증폭되므로, 생체분자의 상태 변화를 육안, 저가의 CCD 또는 간단한 전기장치에 의해 경제적이고 간편하게 검출할 수 있는 방법 및 장치가 제공된다.
Description
본 발명은 액정을 이용한 생체분자 또는 이의 상태 변화를 검출하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 생체분자의 상태 변화를 액정 배향의 변화를 통해 광학적 및/또는 전기적 방식으로 증폭 및 변환하는 것을 포함하는 생체분자 또는 이의 상태 변화를 검출하는 방법, 및 생체분자와 액정이 접촉하는 액정배향부 및 광학적 및/또는 전기적 검출수단을 포함하는 액정검출부를 포함하는 생체분자의 검출장치 또는 DNA 칩의 신호변환 장치가 제공된다.
현재 우리는 정보과학의 시대와 더불어 생명과학의 시대에 살고 있는데, 그중 가장 주목을 받고 있는 분야는 인간유전자프로젝트 (human genome project, HGP)와 다양한 기능의 생체소자(biosensor)들이다. 특히, 생체소자는 인류복지를 획기적으로 증진시킬 수 있어 그 산업적 가치는 현재의 DRAM과 같은 반도체 기술을 능가한다고 할만큼 무한하다. 다양한 생체소자들 중에 단백질칩과 DNA칩은 질병의 진단과 예방에 널리 이용될 수 있기 때문에 이에 관한 연구가 전 세계적으로 활발히 진행되고 있다.
특히, DNA 칩은 생물의 유전정보가 어떻게 발현되고 있는가를 대규모로 검토하기 위한 새로운 기술로 1㎠ 정도의 유기 기판 위에 수백에서 수만 종류의 표적인식 DNA배열을 배치함으로써 만들어진다. 유전자 칩 표면에 배치되는 DNA배열로서는 현재 HGP 등으로 해명이 되고 있는 유전정보가 이용되고 있다. DNA 칩을 이용한 유전자의 기초연구는 물론 암·유전자병·당뇨병·고혈압 등 각종 질환의 유전자 진단, 세균 등 병원체의 신속한 검출, 개인의 유전적 형태에 따른 최적 약제의 선택 등에 널리 응용될 수 있는 새로운 차원의 분석 시스템으로 과학 기술적인 측면뿐만 아니라 인류의 건강과 생명의 신비를 해석하는데 아주 중요하다.
DNA 칩을 이용해 유전정보를 알아내는 과정은 크게, ① 염기서열을 알고자 하는 DNA (목적 DNA)의 증폭, ② 유리기판 위에 특정 염기서열을 갖는 DNA (검출DNA) 마이크로어레이(microarray)의 형성, ③ 목적 DNA와 검출 DNA의 반응, 그리고 ④ 분석의 네가지 과정으로 나뉜다. 현재 DNA 마이크로어레이의 형성은 핀 방식, 잉크젯 방식, 광식각 방식(photolithography), 전자어레이 방식 등을 이용한다.
DNA 칩에 분석하고자 하는 목표 DNA 단편을 결합시킨 후 그 결합상태, 즉 혼성화(hybridization) 상태를 관찰하고 이를 검출하는 측정 방법, 그리고 이로부터 얻어진 데이터의 해석을 통해 염기서열을 규명해 내는 소프트웨어들이 활발히 개발되고 있다.
DNA의 혼성화 (Hybridization)란 한 가닥으로 된 DNA와 상보적인 염기서열의 또 다른 한 가닥의 DNA와 적당한 조건에서 만나게 되면 이중 나선(DNA-DNA or DNA-RNA)구조를 형성하는 현상을 말한다.
결합상태를 규명하는 방법으로는 결합된 염기 서열이 특정 온도 이상에서 분리되는 현상 즉 융해(melting)를 관찰하는 법, 형광 이미지를 이용하는 방법, 목표 DNA를 32P로 표지한 후 신틸레이션 계수기 (scintillation countor) 또는 전하결합소자 (charge coupled detector, 이후 CCD로 칭함)를 사용하는 방법, 광분산 라벨(light-scattering)이 부착된 목표 DNA의 결합과 융해를 2차원 광도파관 (optical wave guide, OWG)를 사용하여 관찰하는 방법 등이 있으며, 최근들어 전기적 특성의 변화를 측정하는 방법, 그리고 간섭계 (interferometric) 기법과 같이 광학특성을 측정하는 방법이 개발되었다.
이러한 검출장치들은 DNA의 반응여부를 측정하기 위해 복잡한 단계와 고가의 장비 그리고 숙련된 기술을 이용해야 한다는 단점을 지니고 있다.
예를 들어, 현재 가장 널리 이용되고 있는 형광을 이용하는 방법은 형광물질을 목적 DNA에 결합시킨 후 결합이 안된 유전자들을 씻어내고 칩을 레이저 형광 스캐너 (laser fluorescence scanner)를 이용해서 읽는 것으로 검출 DNA와의 반응여부를 형광의 발현정도로부터 얻어내는 것이다. 이 방법을 이용하면 비교적 높은 정확도로 반응정도를 검출해 낼 수 있으나 증폭된 목적 DNA 조각에 형광을 붙이는 것 자체가 고급의 테크닉일 뿐만 아니라 부착된 염료에 따라 다른 파장의 빛을 이용해야하고 형광의 세기가 매우 작아 이를 검출하기 위해서는 복잡한 광학 장치와 고가의 CCD 를 사용해야 하기 때문에 장비가격이 고가이고 측정을 위해 숙련된 기술자가 필요하다는 단점이 있다.
따라서 DNA 칩에서 분석하고자 하는 목표 DNA 단편의 결합상태를 간단하고 저렴하게 측정할 수 있는 새로운 신호변환방법이 요구되고 있다.
한편 액정(liquid crystal)은 액체와 결정의 중간상으로 경계면의 미묘한 구조변화에 의해 분자의 배향상태가 민감하게 변한다. 표면과 근접한 액정상의 구조는 경계면과의 상호작용 때문에 부피(bulk)와는 다르며, 이러한 표면 구조는 다시 표면에서 멀리 떨어져 있는 액정의 배향에 영향을 미치게 된다. 일반적으로 표면은 물리화학적 상호작용을 통하여 액정 분자에 비등방적인 힘을 전달하며, 이 힘은 액정 자체의 탄성에 의하여 표면에서 멀리 떨어진 곳까지 전달된다.
액정은 높은 굴절율 이방성과 유전율 이방성을 가지고 있기 때문에 표면에서 일어난 미묘한 변화가 액정 배향을 통해 표출될 수 있으므로, 이러한 미묘하고 미세한 변화를 광학적으로 그리고 전기적으로 증폭함으로써, 상기 변화를 용이하게검출할 수 있다. 따라서 고가의 장비가 아닌 저가의 단순한 장비로도 표면의 질서도 변화에 따른 결과를 측정할 수 있기 때문에 DNA 칩에서 이를 이용할 수 있다.
본 발명자들은 기판 상에 형성된 검출 DNA와 목적 DNA의 반응에 따른 표면구조의 변화가 액정분자의 배향에 영향을 미친다는 것을 발견하였으며, 액정 배향의 변화를 광학적 및/또는 전기적으로 검출함으로써 상기 검출 DNA와 목적 DNA의 혼성화 여부를 확인할 수 있음을 발견하였으며, 또한, 검출 DNA와 목적 DNA의 반응에 기인한 액정의 배향 상태의 차이를 DNA 칩에서 신호변환 부분으로 이용할 수 있음을 발견하였다.
도 1은 DNA 혼성화를 액정 배향을 이용하여 광학적으로 증폭하는 본 발명의 개념을 도식적으로 나타낸 그림이며,
도 2는 DNA 혼성화를 액정 배향을 이용하여 전기적으로 증폭하는 본 발명의 개념을 도식적으로 나타낸 그림이며,
도 3은 DNA의 혼성화를 액정 배향을 이용하여 광학적으로 증폭하는 본 발명의 실시예 1의 개념 및 그 결과를 보여주는 도면이며,
도 4는 DNA의 혼성화를 액정 배향을 이용하여 광학적으로 증폭하는 본 발명의 실시예 2의 개념 및 그 결과를 보여주는 도면이며,
도 5 ~ 8은 본 발명에 따른 장치의 개념도를 도식적으로 보여주는 도면이다.
본 발명의 첫 번째 목적은 액정을 이용한 생체분자 또는 이의 상태변화를 검출하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 그 이상의 목적은, 생체분자의 상태 변화를 액정 배향의 변화를 통해 광학적 및/또는 전기적으로 증폭 및 변환하는 것을 포함하는, 생체분자 또는 이의 상태 변화를 검출하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 액정으로는 네마틱, 스메틱, 디스코틱 또는 콜레스테릭 액정이 언급될 수 있으며, 바람직하게는 네마틱 액정일 수 있다.
이러한 액정은 배향의 유무 및 상태에 따라 광학 이방성 등과 같은 광학적 성질 및 유전율 등과 같은 전기적 성질에서 차이가 발생한다.
구체적으로, 액정은 비등방성 물질로서 디렉터의 평균 정렬에 따라 계의 물리적인 특성, 즉 광학적인 특성과 전기적인 특성이 변화한다. 액정 분자들이 잘 정렬되어 있으면 매우 비등방적인 성질을 가지며 광학적으로 빛의 편광을 변조시키거나 (액정이 편광방향과 평행하게 정렬된 경우) 편광에 영향을 미치지 않는 (액정이 편광방향에 수직하게 정렬된 경우) 성질을 가지게 되고, 잘 정열되어 있지 않으면 거의 등방적인 물질로 되어 광학적으로 빛을 산란시키는 성질을 갖는다.
따라서 두 수직한 편광판 사이에서 액정이 수직으로 배향된 곳과 무질서한 수평배향된 곳이 평면적으로 혼재된 곳에 빛을 쪼이면, 무질서한 수평배향이 된 영역은 첫 번째 편광판에 의해 편광된 빛이 무질서한 방향으로 변조되어 두 번째 편광판을 통과할 수 있기 때문에 밝게 빛나고, 액정이 수직으로 배향된 곳은 편광이 유지된 채로 빛이 통과한 후 두 번째 편광판에 의해 차단되어 어둡게 보이게 되는데, 이러한 성질을 이용하여 표시장치를 제조할 수 있다.
또한 액정 분자의 높은 유전율 이방성에 의해 액정이 전극에 수직하게 배향되어 있는 경우와 수직하게 배향되어 있는 경우 다른 유전율 값을 갖기 때문에 액정의 유전율을 측정하면 액정의 배향 상태를 알 수 있다. 따라서 DNA 혼성화 여부에 따른 액정 분자의 배향 변화를 전기적으로 측정할 수 있다.
이하에, 본 발명은 생체분자의 상태변화, 즉 DNA 혼성화를 이용하는 DNA 칩에 적용하는 것을 예로 들어서 설명하지만, 이로서 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 사용되는 시편을 제작하는 기술 및 광효율과 전기신호의 극대화하기 위한 조건은 현재 LCD를 제작하기 위해 사용하는 기술과 실질적으로 동일할수 있다.
본 발명의 방법의 하나의 바람직한 구현예에 따르면, 액정 상태 변화를 광학적으로 측정하는 것을 특징으로 하는, 하기 단계를 포함하는 DNA 혼성화 검출 방법이 제공된다:
(a) 검출 DNA와 목적 DNA를 선택적으로 혼성화시키고,
(b) 액정 분자를 주입하여 검출 DNA와 목적 DNA가 혼성화된 부분 또는 검출 DNA와 목적 DNA가 혼성화되지 않은 부분에 액정을 위치시키고,
(c) 편광판을 이용하여 액정이 배향된 부분과 배향되지 않은 부분을 광학적으로 판별함.
본 발명의 방법의 또다른 바람직한 구현예에 따르면, 액정 상태 변화를 전기적으로 측정하는 것을 특징으로 하는, 하기 단계를 포함하는 DNA 혼성화 검출 방법이 제공된다:
(a) 검출 DNA를 전극 위에 형성시키고,
(b) 검출 DNA를 목적 DNA와 선택적으로 혼성화시키고,
(c) 액정 분자를 주입하여 검출 DNA와 목적 DNA가 혼성화된 부분 또는 검출 DNA와 목적 DNA가 혼성화되지 않은 부분에 액정을 위치시키고,
(d) 유전율과 같은 전기적 특성의 측정을 통하여 액정이 배향된 부분과 배향되지 않은 부분을 전기적으로 판별하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 DNA 혼성화 검출 방법.
본 발명에서 이용하는 액정은 100 ℃ 이하, 바람직하게는 50 ℃ 이하에서 액정상을 형성하는, 바람직하게는 네마틱 액정상을 형성하는 물질이다.
본 발명에 따른 장치는 생체분자와 액정이 접촉하는 액정배향부 및 액정의 상태 변화를 검출하기 위한 액정검출부를 포함한다. 액정검출부는 액정의 광학적 이방성 등을 이용하는 광학적인 검출수단, 액정의 유전율 등의 전기적 성질을 이용하는 전기적 검출수단, 또는 이들 둘 다를 포함할 수 있다. 액정의 또다른 물리적 성질을 이용하는 검출수단을 사용하는 경우에도 본 발명의 범주를 벗어나지 아니한다.
도 1 및 2는 생체분자의 상태변화, 구체적으로 DNA의 혼성화와 이에 따라 유도되는 액정의 상태변화를 검출하고, 이로부터 DNA의 혼성화 여부를 판별할 수 있는 본 발명의 개념을 설명한다. 도 1은 액정의 상태변화를 광학적으로 측정하는 경우이며, 도 2는 액정의 상태변화를 전기적으로 측정하는 경우이다.
도 3 및 4는 본 발명의 실시예 1 및 2의 개념을 이용한 본 발명의 실시예 및 이의 결과를 설명하는 도면이다.
도 5~8은 본 발명의 개념을 이용하는 장치의 개략도를 보여주는 도면이다. 본 발명은 이러한 도면에 의해 설명되지만, 이들에 의해 한정되는 것은 아님은 당연히 이해될 수 있다.
상술한 바처럼, 본 발명의 개념은 도 1 및 도 2를 참조로 아래와 같이 설명된다.
도 1은 DNA의 혼성화 상태에 기인한 액정의 배향 변화에 따른 편광된 빛의 투과도 차이를 이용한 신호변환 과정을 도식적으로 보여준다. DNA 칩은 하부 편광판 (제 1 편광판), 검출 DNA가 형성되어 있는 하부 기판 (제 1 기판), 상부 기판 (제 2 기판) 및 상부 편광판 (제 2 편광판)으로 구성되며, 하부 기판과 상부 기판은 소정의 간격을 두고 떨어져 있어 액정 분자를 함유할 수 있다.
도 1(a)는 제1기판 상에 검출 DNA를 형성시킨 DNA 어레이를 나타낸다. DNA는 일정한 패턴을 가지고 제 1기판 위에 형성되어 있으며 제 2기판에는 아무런 패턴을 가지고 있지 않다.
도 1(b)는 목적 DNA와 반응하기 전에 액정분자들이 배향된 경우를 도식적으로 묘사하고 있다. 제 1기판 표면의 검출 DNA가 적절한 밀도 (DNA간 간격이 액정분자의 장축길이 보다 작고, 단축 길이보다 큰 경우)로 형성되어 있는 경우, 액정은 검출 DNA의 사이사이에 배열하여 수직으로 배향되어 액정상을 통과하는 빛이 시편 상하에 있는 광축이 수직으로 배열된 편광판에 의해 차단되어 어둡게 보이고 다른 부분들은 액정의 무질서한 수평배향에 의해 빛이 통과하여 밝게 보이게 될 것이다.
도 1(c)는 목적 DNA와 반응한 후의 액정배향을 도식적으로 묘사하고 있다. 목적 DNA를 반응시키면 도 1(c)에서와 같이 표면의 packing ratio가 증가하여 전 영역에서 액정이 무질서한 수평배향을 하게 되어 빛은 차단되지 않고 통과하게 될 것이다. 그러나, 아래의 도 3 및 도 4에서 보여지는 바와 같이, 위의 두 과정은 표면의 충전비(packing ratio)에 따라 반대로 일어날 수 있다.
도 2는 DNA의 혼성화 상태에 기인한 액정의 배향 변화에 따른 유전율의 변화를 이용한 신호변환 과정을 도식적으로 보여준다. DNA 칩은 전극이 선택적으로 형성된 하부 기판, 전면전극을 갖는 상부 기판 및 상하 기판의 전극으로부터 유전율을 측정하는 장치로 구성되며, 하부 기판과 상부 기판은 소정의 간격을 두고 떨어져 있어 액정 분자를 함유할 수 있다.
도 2(a)는 제1기판 상에 선택적으로 형성된 전극 어레이 (array)를 나타낸 것으로, 검출 DNA는 제1기판의 전극위에 형성되어 있으며, 제 2기판에는 아무런 패턴없이 전극이 형성되어 있다. 이때 전극은 금, 은, ITO(indium-tin-oxide)와 같은 전도성이 높은 금속 및 고분자로 형성할 수 있다. 특히, 제2기판의 경우 광학적 측정을 동시에 수행하기 위해서는 전극을 빛이 투과할 수 있는 ITO를 사용하는 것이 좋다.
도 2(b)는 7CB 액정이 수직하게 배향되었을 때와 수평으로 배향되었을 때의 유전율 차이를 온도에 따라 나타낸 것으로 등방상으로 상전이가 일어나기 전에는 두방향의 유전율이 크게 차이남을 알 수 있다. 따라서 유전율을 측정하면 액정의 배향상태를 정량적으로 측정할 수 있어, 이를 DNA의 혼성화에 따른 액정분자의 배향변화를 측정하는데 이용할 수가 있다.
도 2(c)는 목적 DNA와 반응하기 전의 액정배향을 도식적으로 묘사하고 있다. 제 1기판 표면에 선택적으로 형성된 전극위에 고정된 검출 DNA가 적절한 밀도 (DNA간 간격이 액정분자의 장축길이 보다 작고, 단축 길이보다 큰 경우)로 형성되어 있는 경우, 액정은 검출 DNA의 사이사이에 배열하여 수직으로 배향되어, 제1기판 전극과 제2기판 전극사이에서 측정된 액정의 유전율은 최소값을 갖게된다.
도 2(d)는 목적 DNA와 반응한 후의 액정배향을 도식적으로 묘사하고 있다.목적 DNA를 반응시키면 도 2의 (d)에서와 같이 표면의 충전비(packing ratio)가 증가하여 전 영역에서 액정이 무질서한 수평배향을 하게 되어 제1기판 전극과 제2기판 전극사이에서 측정된 액정의 유전율은 도 2(c)보다 큰 값을 갖게 된다. (이때 무질서함은 유전율의 값에 영향을 미치지 못함. 유전율은 액정의 배향정도 보다는 전극에 대해 액정이 어떤 각도로 있느냐에 의해 결정된다.) 그러나, 도 1의 설명에서 언급했던 바와 같이, 위의 두 과정은 표면의 충전비(packing ratio)에 따라 반대로 일어날 수 있다.
본 발명에 따르면, 액정을 이용한 핵산의 혼성화를 검출하는 장치는 액정배향부 및 액정검출부로 구분되며, 액정검출부는 편광판 등과 같은 광학적 검출수단, 유전율 측정장치와 같은 전기적 검출수단, 또는 이들 둘다의 수단을 포함한다. 액정배향부로는 예를 들면 DNA칩의 어레이 부분이 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 검출장치는, 광학적인 측정의 경우에, 편광판, DNA가 형성된 기판 및 기판상의 액정분자로 구성된, 액정을 이용한 DNA의 혼성화를 검출하는 장치로 구성될 수 있으며, 전기적인 측정의 경우에, DNA가 형성되어 있고 전극이 형성되어 있는 기판 및 기판상의 액정분자로 구성된, 액정을 이용한 DNA의 혼성화를 검출하는 장치가 제공된다.
도 5는 광학적 액정 검출 수단을 이용하는 본 발명에 따른 장치의 하나의 바람직한 구현예를 보여주는데, 제 1 편광판, 검출 DNA가 선택적으로 형성된 제1기판, 액정을 주입할 수 있는 공간, 제 2 기판, 및 제2편광판으로 구성되며, 액정은 검출 DNA가 설치된 제 1 기판과 제 2 편광판 사이에 주입되거나, 제 2 기판이 없는경우에는 제 1 기판과 제 2 편광판 사이에 주입된다.
상술한 제 1 기판 및 제 2 기판은 투명해야 하며, 제 2 기판 상에는 다양한 배향처리를 적용할 수도 있다. 제 1 기판과 제 2 기판은 스페이서를 이용하여 적절한 두께 (사용된 액정의 복굴절에 따라 다름, 보통 △nd ~ 0.5 ㎛가 되도록 조절됨) 만큼 서로 떨어지게 설치되며, 이들 사이의 공간에 액정이 주입된다.
도 6은, 도 5의 장치에서 제 2 기판을 사용하지 않는 경우의 구현예를 나타낸다. 이 경우에 액정은 제 1 기판 위에 단순히 첨가되며, 그 위에 제 2 편광판을 설치하여 액정의 배향 상태를 측정한다.
도 7은, 도 5의 장치에서 제 1 편광판을 사용하지 않고 반사막을 제 1 기판 위 또는 아래에 설치한 장치이다. 이 경우에, 제 2 기판을 포함하거나 포함하지 않을 수 있으며, 편광판은 제 2 편광판 하나 만이 설치된다. 이 경우에, 빛은 제 2 편광판을 통해 들어온 빛은 액정층을 지나 반사막에서 반사되고, 다시 제 2 편광판을 통해 빠져나가며, 이 빛을 측정한다.
두 개의 편광판을 설치할 경우, 편광판의 광축은 임의의 각도로 교차될 수 있지만, 서로 직교하고 있는 것이 바람직하다.
도 8은 전기적 액정 검출 수단을 이용하는 본 발명에 따른 장치의 하나의 바람직한 구현예를 보여주는데, 전극이 선택적으로 형성되어 있는 제 1 기판, 전술한 전극 위에 형성된 검출 DNA, 액정을 주입할 수 있는 공간, 그리고 전면에 전극으로 이용되는 금속막이 설치된 제 2 기판으로 구성되며, 액정은 검출 DNA가 설치된 제 1 기판과 제 2 편광판 사이에 주입된다. 이때 제 2 기판은 전극 위에 다양한 배향처리가 된 것일 수도 있다.
한편, 상기 도 8의 장치에서, 제 2 기판의 전극은 광학적으로 투명한 ITO나 전도성 고분자 또는 불투명한 금속막 등으로 형성할 수 있다. 제 1 기판과 제 2 기판은 스페이서를 이용하여 적절한 두께만큼 서로 떨어지게 설치될 수 있으며, 그 사이에 액정이 주입된다.
본 발명에 따르면, 액정 배향 및 이의 변화는 광학 및 전기적 측정 수단 둘다에 의해 검출될 수 있다. 당업계 기술인에 의하면, 상술한 전기적 액정 검출 수단 및 광학적 액정 검출 수단을 적절하게 배합하는 것은 용이할 것이다.
예를 들어 하나의 변법에 따르면, 전기적 액정 검출 장치에서, 제 2 기판에 투명한 전극을 형성하고, 제 1 기판과 제 2 기판의 아래 및 위에 편광판을 각각 설치함으로써, 액정 배향을 광학 및 전기적 수단 둘다에 의해 검출할 수 있다.
또 다르게는, 전기적 액정 검출 장치에서, 제 2 기판에 투명한 전극을 형성하고, 제 1 기판 상에 반사막 역할을 할 수 있는 금속막을 도포하고 전극을 형성시키거나 또는 제 1 기판 상의 전극을 반사막 역할을 할 수 있는 금속막으로 제조하고, 제 2 기판의 위에 편광판을 설치함으로써, 액정 배향을 광학 및 전기적 수단 둘다에 의해 검출할 수 있으며, 따라서 판독능이 더욱 향상될 수 있다.
생체분자의 미묘한 표면 변화 또는 상태 변화는 매우 미세하고 검출하기 어려기 때문에, 이의 변화를 측정하는 방법은 매우 복잡하며 비용이 많이 든다. 본 발명은 생체분자의 미묘한 표면 변화 또는 상태 변화를 액정 배향 변화를 통해 증폭하고 검출함으로써, 생체분자의 미묘한 표면 변화 또는 상태변화를 검출하는 방법 및 장치를 제공할 수 있다.
마찬가지로, 목적 DNA와 검출 DNA의 반응에 따른 표면구조의 미묘하고 미세한 변화는 그 자체로는 측정하기 어렵지만, 이러한 표면구조 변화로 인한 액정 배향의 차이는 광학 및/또는 전기적으로 용이하게 측정할 수 있다. 따라서 생체분자의 미묘한 변화를 액정의 배향을 통해 증폭시켜 용이하게 측정할 수 있다는 개념은, DNA 칩의 신호변환 부분으로 이용할 수 있을 뿐만 아니라, 생체분자의 검출 또는 생체분자들의 반응 과정 또는 결과를 모니터링하고 검출하는데 이용할 수 있다.
또, 액정의 배향 상태의 변화 및 이에 따른 광학 및 전기적 성질의 변화는 저가의 편광판만을 이용하여 육안, CCD 또는 간단한 전기장치로 측정할 수 있을 뿐만 아니라, 이들 측정 수단들을 동시에 이용함으로써 측정의 정확성 또는 판독능을 향상시킬 수도 있다. 또한 본 발명에서는 액정분자의 배향을 증폭시키는 방식으로 생체분자의 미묘한 변화를 검출하기 때문에 측정 노이즈 등이 거의 없으므로, 특별한 냉각 장치가 없는 저가의 CCD를 이용하는 것도 가능하다.
한편, 본 발명의 개념에 따르면, 생체분자의 상태 변화는 액정 배향의 변화를 유도하고, 이러한 액정배향의 변화를 측정하는 방식으로 생체분자의 상태 변화의 유무 및 그 정도를 확인할 수 있다. 따라서, 액정의 광학적 또는 전기적 성질 뿐만 아니라 액정 또는 액정 배향에 관련된 다른 물성 또는 이들의 변화를 이용할 수도 있기 때문에, 액정 분야에서 통상적으로 사용되는 다른 측정 방법이나 기기를 이용하는 것도 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다.
이하에, 본 발명은 실시예를 근거로 더욱 상세히 설명되나, 이로서 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
도 1과 같은 구조를 갖도록 DNA 칩을 제작하고, 액정을 주입하여 편광현미경 및 육안으로 각각 관찰하였다.
도 3은 액정배향을 이용한 DNA 칩의 신호변환과정의 실시예 1의 개념 및 실시예 1의 결과를 보여준다. 도 3에서,
(a)는 제1기판 위에 형성된 DNA를 나타내며,
(b) 및 (d)는 목적 DNA와 검출 DNA가 반응한 후의 경우의 사진이며,
(c) 및 (e)는 검출 DNA만 형성되어 있는 경우의 사진이고,
사진 (b)와 (c) 위의 그림은 DNA의 혼성화 상태에 따른 액정상의 배향 원리를 도식한 그림이다.
관찰 수단으로는, (b)와 (c)는 편광 현미경하에서 관찰한 결과(사진)이며 (d)와 (e)는 육안으로 관찰한 결과 (사진)이다.
도 3를 참조로 본 실시예 1을 설명하면 다음과 같다:
도 3(a)는 제1기판 위에 형성된 DNA를 도식적으로 나타낸 것으로 큰 원안(붉은색)의 영역의 경계선이 걸쳐진 일부를 편광현미경하에서 관찰한 결과가 도 3(b)와 (c)이고, 시편 전체를 육안으로 관찰한 것이 도 3(d) 및 (e)다.
도 3(b)~(e)의 사진에서 밝게 보이는 부분은 액정이 배향되지 않은 곳이며, 어둡게 보이는 부분은 액정이 수직으로 배향되어 있다고 판단할 수 있다. 다만, 사진 (d) 및 (e)에서, 시편의 네 모서리의 어둡게 보이는 부분은 시편 제작공정에의한 것으로 DNA와는 관련이 없다.
도 3(c)의 사진은 목적 DNA와 반응하지 않고 검출 DNA만 있는 시편에 액정을 주입하고, 편광현미경으로 관찰했을 때, 검출 DNA가 있는 부분은 빛이 통과하지 않아 어둡게 보이며, 따라서 액정이 수직으로 배향되어 있음을 보여주며, 사진 (b)는 목적 DNA와 검출 DNA를 반응시킨 후에 아무런 처리를 하지 않은 제2기판을 위에 올려놓아 시편을 제작하고 액정을 주입하고, 편광현미경으로 관찰했을 경우에는 액정이 무질서한 수평배향을 하여 밝게보임을 나타낸다.
도 3(d) 및 3(e)는 제작된 시편을 두 개의 편광판 사이에 두고 육안으로 관측한 사진이다. 도 3(e)의 사진에서는 검출 DNA만 형성되어 있는 경우에는 액정이 수직으로 배향되어 DNA가 형성된 부분이 어둡게 보이지만, 사진 (d)에서는 검출 DNA가 목적 DNA와 반응한 후에는 밝게 보임을 쉽게 알 수 있다
즉, 액정 분자들은 검출 DNA만이 있는 영역 또는 검출 DNA와 목적 DNA의 혼성화가 일어나지 않은 영역에서는 액정이 수직으로 배향하여 편광을 차단하게 되므로, 육안 또는 편광현미경으로 관찰할 때 어둡게 보인다. 반면, 검출 DNA와 목적 DNA와의 반응 DNA 혼성화가 일어난 영역에서는 액정분자들이 무질서한 수평배향을 하여 편광을 차단하지 못하고 밝게 보인다.
결론적으로, 본 발명의 방법에 따르면, 검출 DNA와 목적 DNA와의 반응 여부, 즉 혼성화 상태에 따라 밝게 보이거나 어둡게 보여 반응여부를 육안으로 확인할 수 있게 해준다. 본 발명자들이 파악하고 있는 한, 이러한 액정을 이용한 DNA의 혼성화 상태의 육안 관찰은 이전에 알려진 바가 없다.
도 3(b) 및 3(c)의 위쪽에 있는 두 개의 도식적인 그림들은, DNA의 혼성화 상태에 따른 액정상의 형성을 도식적으로 나타내며 반응 여부에 따라 액정상의 배향이 달라지는 것을 설명적으로 묘사하기 위해 주어진 것이며, 이로써 본 발명이 한정되지는 않는다. 먼저 검출 DNA만 형성되어 있는 경우 [(c)의 위쪽의 그림]에는 액정 분자가 검출 DNA 사이사이에 배열되어 전체 액정을 수직하게 배열시키지만 목적 DNA와 반응하고 난 후의 경우 [(b)의 위쪽의 그림]에는 packing ratio가 증가하여 더 이상 액정분자가 DNA 사이로 침투할 수 없어 무질서한 배향을 하게된다.
실시예 2
도 2와 같은 구조를 갖도록 DNA 칩을 제작하고, 액정을 주입하여 편광현미경 및 육안으로 각각 관찰하였다.
도 4는 기판 상에 형성된 검출 DNA의 충전비, 즉 밀도를 낮게 해서 관찰한 실시예 2의 개념 및 본 발명의 결과를 보여준다. 검출 DNA의 충전비가 낮아짐에 따라 (즉 검출 DNA간의 간격이 액정분자의 장축길이 보다 큰 경우) 실시예 1의 도 3과 반대의 경우가 관찰됨을 알 수 있으며, 그 구체적인 설명은 실시예 1의 도 3에서 자세히 설명한 바와 유사하다.
도 4를 참조로 본 실시예 2을 설명하면 다음과 같다:
도 4(a), 4(b) 및 4(c)는 검출 DNA만 형성되어 있는 시료에 액정을 주입하고, 편광현미경(a) 및 육안으로 관찰한 사진(b)과 이를 도식적으로 설명하기 위한 그림(c)을 각각 나타내며,
도 4(d), 4(e) 및 4(f)는 검출 DNA와 목적 DNA가 혼성화를 이룬 시료에 액정을 주입하고, 편광현미경(d) 및 육안으로 관찰한 사진(e)과 이를 도식적으로 설명하기 위한 그림(f)을 각각 나타낸다.
도 4에 있어서는, 검출 DNA만이 있는 영역에서는 액정분자들이 배향되지 않아 광학적으로 밝게 보이지만, 검출 DNA와 목적 DNA가 혼성화된 영역에서는 액정분자들이 수직으로 배향하여 빛의 편광에 영향을 주지 않아 편광판에 의해 빛이 차단되어, 육안 또는 편광현미경으로 관찰할 때 어둡게 보인다.
결론적으로, 본 발명의 방법에 따르면, 검출 DNA와 목적 DNA와의 반응 여부, 즉 혼성화 상태에 따라 밝게 보이거나 어둡게 보여 반응여부를 육안으로 확인할 수 있게 해준다.
실시예 3
투명한 유리 또는 실리콘 기판을 이용하여 제 1 기판 및 제 2판을 형성하고, 제 1 기판 위에 전극 및 검출 DNA를 선택적으로 형성시키고, 제 2 기판의 전면에 전극을 형성시켜 DNA 칩을 제조하고, 7CB 액정을 검출 DNA가 설치된 제 1 기판과 제 2 기판사이에 주입한다.
시편의 유전율은 HP사의 impedance analyser (model:1492A)를 이용하여 주파수를 100Hz로 하여 측정하였다. 검출 DNA만이 표면에 형성되어 있는 경우에는 유전상수가 5~6 ε0정도의 값을 가졌다. 7CB 액정의 상온에서의 유전상수가 5 ε0이라는 사실로부터 액정이 수직하게 배향되었음을 알 수 있다. 목적 DNA와의 반응 후에는 유전상수의 값이 14~15 ε0의 값을 가졌으며, 이로부터 액정이 표면에 평행하게 배향한 것을 알 수 있다.
본 실시예의 결과는 검출 DNA의 충전비(packing ratio)에 따라 반대로 일어날 수도 있다. 상기 실시예의 결과로부터 검출 DNA와 목적 DNA의 반응여부를 액정을 통해 증폭된 유전상수의 측정을 통해 수치적으로 검출할 수 있음을 확인할 수 있다.
본 발명에 따르면, DNA 혼성화와 같이 검출이 어려운 생체분자의 미묘한 상태 변화가 액정 배향을 통해 광학적 및/또는 전기적으로 증폭되므로, 생체분자의 상태 변화를 육안, 저가의 CCD 또는 간단한 전기장치에 의해 경제적이고 간편하게 검출할 수 있는 방법 및 장치가 제공된다.
Claims (7)
- 생체분자로서 검출 DNA 와 목적 DNA 의 DNA 혼성화를 네마틱 액정상을 갖는 액정의 액정 배향의 변화를 통해 광학적, 전기적 또는 이들 둘다의 방식으로 증폭 및 변환하는 것을 포함하는, 생체분자의 검출 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,(a) 검출 DNA와 목적 DNA를 선택적으로 혼성화시키고,(b) 액정을 첨가 또는 주입하고, 및(c) 액정이 배향된 부분과 배향되지 않은 부분에서 액정의 광학적, 전기적 또는 이들 둘다의 성질을 측정하는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 생체분자의 검출방법.
- 제 4 항에 있어서, 고정상의 DNA에서 사용하여 DNA 혼성화를 검출하는 것을 특징으로 하는 생체분자의 검출 방법.
- 검출 DNA 와 네마틱 액정상을 갖는 액정을 포함하게 되어 있고 상기 검출 DNA 와 목적 DNA 의 혼성화에 따라 액정이 형성되는 액정배향부, 및 액정의 상태를 검출하는 액정검출부를 포함하며, 상기 액정검출부는 편광판과 같은 광학적 검출 수단, 유전율 측정장치와 같은 전기적 검출 수단 또는 이들 둘 다의 수단에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 검출 DNA와 목적 DNA 의 DNA 혼성화의 검출장치.
- 검출 DNA와 네마틱 액정상을 갖는 액정을 포함하게 되어 있고 검출 DNA 와 목적 DNA 의 DNA 혼성화에 따라 액정이 형성되는 액정배향부 및 액정의 상태를 검출하는 액정검출부를 포함하며, 상기 액정검출부는 편광판과 같은 광학적 검출 수단, 유전율 측정장치와 같은 전기적 검출 수단 또는 이들 둘다의 수단에서 선택되는 것을 특징으로 하는, DNA 칩의 신호변환 장치.
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