JP4568714B2 - 酵素ikk−2阻害剤としてのチオフェンカルボキサミド - Google Patents
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Description
本発明は、チオフェンカルボキサミド誘導体、その製造に用いられる方法および中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
NF−κB(核内因子 κB)ファミリーは、転写因子のRelファミリーのホモダイマーおよびヘテロダイマーで構成される。これらの転写因子の鍵となる役割は、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、MHCタンパク質、成長因子、および細胞接着分子を含むプロ−炎症性遺伝子の広範囲の発現を誘発し、調整することである(Verma et. al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist et. al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455, 1994; Bauerle and Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes and Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997 のレビューを参照のこと)。
本発明によって、式(I):
R1は、HまたはCH3を表し;
R2は、H、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、トリフルオロメチル、またはC1−2アルコキシを表し;
nは、整数1、2、または3を表し;
mは、整数0、1、2、または3を表し;
R3は、H、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキルを表し、
該アルキル基は、所望により、CN、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−SO2−、または1個以上のフルオロ原子によってさらに置換されているか、または
R3は、さらに、芳香環:Ar、またはリンカー:−CR4R5−(CR4R5)n−の何れかに結合することによって、4員環から7員環のアザ環式環を形成するC1−4アルキレンを表し;
R4とR5は、独立して、HまたはC1−2アルキルを表すか、または
CR4R5は、一緒になって、所望によりOまたはSから選択される1個のヘテロ原子を組み込んだ3員環から6員環の炭素環式環を表し、そして
それぞれのR4、それぞれのR5、およびそれぞれのCR4R5は、独立して選択され;
Arは、フェニル環、または O、NおよびSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環のヘテロ芳香環を表し、
該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望により、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、トリフルオロメチル、C1−2アルコキシ、NR6R7、−CONR6R7、−COOR6、−NR6COR7、−S(O)pR6、−SO2NR6R7および−NR6SO2R7から独立して選択される、1個以上の置換基によって置換されており;
R6とR7は、独立して、H、C2−4アルケニルまたはC1−4アルキルを表し、
該アルキルもしくはアルケニルは、所望により、1個以上のハロゲン原子によってさらに置換されており;
pは、整数0、1または2を表す]の化合物;およびその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、式(I)におけるR1はHを表す。
別の態様において、式(I)におけるR2はHを表す。
別の態様において、式(I)におけるmは整数1を表す。
さらに別の態様において、CR4R5−(CR4R5)n−は、R3と結合して、R3およびR3が結合している窒素原子と一体となって、5員環のアザ環式環を形成している。
別の態様において、R6とR7は、独立して、水素またはメチルまたはエチルを表す。
1つの態様において、Arは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。
別の態様において、Arは、所望により、1もしくは2個の置換基によって置換されている。
別の態様において、Arは、置換されていない。
別の態様において、式(I)におけるArは所望により置換されているフェニルを表す。
1つの態様において、式(I)におけるカルボキサミドは、チオフェン環の3位に結合している。
別の態様において、式(I)におけるカルボキサミドは、チオフェン環の2位に結合している。
[式中、nとmがそれぞれ整数1を表し;
R1とR2がそれぞれHを表し;
それぞれのR4とそれぞれのR5がHを表し;
Arが所望により置換されているフェニルもしくはピリジルを表し;そして
R3、R6、R7、およびpが上記で定義した通りである]の化合物に関する。
[式中、nとmが、それぞれ整数1を表し;
R1とR2が、それぞれHを表し;
それぞれのR4とそれぞれのR5がHを表し;
Arが所望により置換されているフェニルもしくはピリジルを表し;
R3が水素またはメチルであるか、またはR3が、さらに、芳香環:Ar、またはリンカー:CR4R5−(CR4R5)n−の何れかに結合することによって、5員環のアザ環式環を形成するC1−2アルキレンを表し;
R6とR7が、独立して、水素またはC1−4アルキルを表し;そして
pが上記の通りである]の化合物に関する。
[式中、nとmが、それぞれ整数1を表し;
R1とR2が、それぞれHを表し;
それぞれのR4とそれぞれのR5がHを表し;
Arが所望により置換されているフェニルもしくはピリジルを表し;
R3が水素またはメチルであるか、またはR3が、さらに、芳香環:Ar、またはリンカー:−CR4R5−(CR4R5)n−の何れかに結合することによって、5員環のアザ環式環を形成するC1−2アルキレンを表し、そしてそれがフェニルである場合、Arに1もしくは2個の所望の置換基があり、それらはハロゲノから独立して選択され;そして
Arがピリジルである場合、それは置換されていない]の化合物に関する。
[式中、nとmが、それぞれ整数1を表し;
R1とR2が、それぞれHを表し;
それぞれのR4とそれぞれのR5がHを表し;
Arが所望により置換されているフェニルもしくはピリジルを表し;
R3が水素もしくはメチルであるか、またはR3が、さらに、芳香環:Ar、またはリンカー:−CR4R5−(CR4R5)n−の何れかによって結合している、5員環のアザ環式環を形成するC1−2アルキレンを表し;そして
R6、R7、およびpが上記で定義した通りである]の化合物に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体の製造方法を提供する。
本発明の別の態様は、IKK−2活性の阻害が有益である疾病状態の処置もしくは予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明のより特定的な態様は、炎症性疾患の処置もしくは予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[{N−(2−クロロベンジル)−N−メチル}アミノ]エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[{N−(4−クロロベンジル)−N−メチル}アミノ]エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(ベンジルアミノ)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[N−ベンジル−N−メチルアミノ]エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{[1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{[1−ベンジルピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[N−(ピリジン−3−イルメチル)−N−メチルアミノ]エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド;
3−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ}フェニル]チオフェン−2−カルボキサミド;
およびその薬学的に許容される塩。
別記しない限り、本明細書で記載の“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表す。
O、N、およびSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員環もしくは6員環のヘテロ芳香環の例は、ピリジル、ピリミジン、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、トリアゾール、およびピラゾールを含む。
(a) 式(II):
(b) 式(III):
LGは脱離基を表す]の化合物と、アミン:
R3NH(CR4R5)m−Ar
[式中、R3、R4、R5、Ar、およびmは、式(I)で定義した通りである]の化合物との反応;または
(c) 式(IV):
LGは脱離基を表す]の化合物との反応;または
(d) 式(VI):
LGは脱離基を表す]の化合物と、式(VII):
そして必要ならば、
得られた式(I)の化合物または別のその塩を、その薬学的に許容される塩に変換すること;または
得られた式(I)の化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること;
そして望ましいならば、
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること;
を含む方法もまた提供する。
特定の新規中間体化合物は、本発明のさらなる態様を形成する。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、そのままで使用してもよいが、一般的に、式(I)の化合物/塩(活性成分)を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、0.05から99%w(重量%)、より好ましくは0.05から80%w、さらにより好ましくは0.10から70%w、いっそうより好ましくは0.10から50%wの活性成分を含み、全ての重量%は、全組成物に基づく。
下記の略号を用いる:
DCM ジクロロメタン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
THF テトラヒドロフラン.
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[{N−(2−クロロベンジル)−N−メチル}アミノ]エトキシ}フェニル]−チオフェン−3−カルボキサミド
a) N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−(2−クロロベンジル)メチルアミン(1.75g)を、THF(15ml)中、アルゴン下で撹拌した。溶液を−78℃まで冷却し、n−ブチル リチウム(3.4ml, 1.6M ヘキサン溶液)を滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、トリ−イソプロピルボレート(1.88g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジメトキシエタン(25ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(12ml)を加え、次に2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−ブロモチオフェン−3−カルボキサミド(0.35g)を加えた。撹拌しながら、混合物に、還流下でアルゴンを5分間通気し、Pd(PPh3)4(0.1g)を加えた。混合物をアルゴン下でさらに2時間還流し、冷却し、ジメトキシエタンを減圧下で蒸発させた。残渣を水(10ml)とDCM(30ml)と共に、30分間撹拌し、濾過した。固体を、水で、DCMで、そしてメタノールで洗浄し、表題化合物をベージュ色の固体として得た(0.204g)。
MS (ES) 459 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.25 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 6.8 (s, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H), 7.3 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 10.9 (s, 1H ).
N−2−クロロベンジルメチルアミン(3.0g)、1−ブロモ−2−(2−クロロエトキシ)ベンゼン(4.0g)、ヨウ化カリウム(0.165g)、および炭酸カリウム(7.0g)を、DMF(45ml)中で、115℃で18時間撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、固体を濾過して取り、DMF溶液を蒸発させ、酢酸エチルに再度溶解し、シリカゲルに吸着させて、蒸発させ、酢酸エチル−イソヘキサン混合物でクロマトグラフィーにかけ、生成物を油状物として得た(1.7g)。
MS (ES) 354 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 2.4 (s, 3H), 3.0 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H).
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[{N−(4−クロロベンジル)−N−メチル}アミノ]エトキシ}フェニル]−チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−(4−クロロベンジル)メチルアミンから、実施例1(a)と同様の方法で製造した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと水と共に撹拌した。DCM層を、メタノール−DCM混合物で、シリカのクロマトグラフィーにかけ、関連のフラクションを蒸発させてゴム状物質とし、それをエーテルでトリチュレートし、表題化合物を固体として得た。
MS (ES) 459 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.2 (t, 2H), 6.8 (bs, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (s, 4H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.75 (s, 1H).
これを、塩化 2−(2−ブロモフェノキシ)エチルとN−メチル−4−クロロベンジルアミンから、実施例1(b)と同様の方法で製造し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、DCMで溶出し、表題化合物を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) 2.35 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.5 (d, 2H).
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(ベンジルアミノ)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) tert−ブチル N−[2−(2−{3−(アミノカルボニル)−2−[(アミノカルボニル)アミノ]チエン−5−イル}フェノキシ)エチル]−N−ベンジルカルバメート(0.16g)を、DCM(3ml)に溶解し、チオアニソール(0.5g)とトリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次に水(5ml)を加え、混合物をDCMで抽出した。DCMをSCXカチオン交換カラムに加え、チオアニソールを除くために30% メタノール−DCMで溶出し、次にメタノール性アンモニア−DCM混合物で溶出した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールで再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(0.04g)。
MS (ES) 411 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.9 (t, 2H), 3.8 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15-7.35 (m, 8H), 7.6 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
これを、DCM層をDCM−メタノール混合物で2回シリカのクロマトグラフィーにかける以外は、tert−ブチル N−ベンジル−N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]カルバメートから、実施例1(a)と同様の方法で製造し、表題化合物を樹脂状固体として得た。
MS (ES) 511 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (s, 9H), 3.6 (t, 2H), 4.2 (t, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.5 (bs 2H), 6.9-7.4 (m, 10H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
DCM(4ml)中の、ジ−t−ブチル ジカーボネート(0.96g)の溶液を、5分に渡って、DCM(16ml)中のN−ベンジル−N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]アミン(1.3g)の溶液に、撹拌しながら加え、混合物を1.5時間撹拌し、次に6mlまで濃縮し、イソヘキサン(12ml)で希釈した。溶液を、イソヘキサン−DCM混合物で、シリカのクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色の油状物として得た(0.9g)。
MS (ES) 350 (M+H-56)+.
1H NMR (DMSO-D6, 100℃) 1.4 (s, 9H), 3.5 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 6H), 7.55 (d, 1H).
これを、ベンジルアミンと1−ブロモ−2−(2−クロロエトキシ)ベンゼンから、実施例1(b)の方法によって製造した。DCM−メタノール性アンモニア混合物で、シリカのクロマトグラフィーにかけた後、得られた物質をDCM中で撹拌し、固体を濾過によって除去した。母液を蒸発させ、表題化合物を油状物として得た。
1H NMR (DMSO-D6) 2.9 (t, 2H), 3.2-3.3 (bs, 1H), 3.8 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 6H), 7.55 (d, 1H).
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[N−ベンジル−N−メチルアミノ]エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、N−ベンジル−N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]メチルアミンから、ジメトキシエタンを蒸発した後、水性残渣をDCM(100ml)で抽出した以外は、実施例1(a)と同様の方法で製造した。次に後者を5% 水性酢酸で抽出し、酢酸抽出物を10N 水酸化カリウム溶液でpH 8に調節し、得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、メタノール(5ml)中で処理し、表題化合物を固体として得た。
MS 425 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.8 (s, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 7H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 11.0 (s, 1H ).
これを、1−ブロモ−2−(2−クロロエトキシ)ベンゼンとN−メチルベンジルアミンから、混合物を65℃で16時間撹拌した以外は、実施例1(b)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 320 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 2.4 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.7 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7.15-7.4 (m, 6H), 7.5 (d, 1H).
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、2−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]イソインドリンから、得られた粗製の固体をDCMに溶解し、これを5% 水性酢酸で抽出し、酢酸抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液でpH 9に調節し、得られた沈殿物を濾過によって集めた以外は、実施例1(a)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 423.2 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.2 (t, 2H), 3.9 (s, 4H), 4.2 (t, 2H), 6.8 (bs, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.75 (s, 1H).
これを、混合物を100℃で16時間撹拌し、生成物を酢酸エチル−イソヘキサン混合物でのシリカのクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例1(b)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 318 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 3.2 (t, 2H), 4.1 (s, 4H), 4.2 (t, 2H), 6.8 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (s, 4H), 7.3 (t, 1H),7.5 (d, 1H).
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{[1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、3−(2−ブロモフェノキシ)−1−(4−フルオロベンジル)ピロリジンから、濃縮した反応混合物をDCMと飽和炭酸ナトリウムの層間に分配し、溶媒層を洗浄し(塩水)、乾燥し、蒸発させて油状物を得て、それをカチオン交換クロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例1(a)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 455 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (br, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (br, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
水素化ナトリウム(0.144g, 油中60%分散)を、ジメチルアセトアミド(10ml)中の2−ブロモフェノール(0.52g)の溶液に、撹拌しながら滴下した。15分間撹拌した後、ジメチルアセトアミド(10ml)中の1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−イル メタンスルホン酸エステル(3.7mmol)の溶液を滴下した。
得られた混合物を75℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/水に溶解した。溶媒相を2回洗浄し(塩水)、乾燥し、蒸発させて油状物を得て、それをカチオン交換クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(0.6g)。
MS (ES) 350 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.6 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H).
トルエン(50ml)中の1−(4−フルオロベンジル)ピロリジン−3−オール(0.72g)とトリエチルアミン(0.62ml)の溶液を、0℃まで冷却し、塩化 メタンスルホニル(0.34ml)を撹拌しながら滴下した。混合物を放置して環境温度とし、さらに4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を蒸発させ、油状物を得た。それをすぐに用いた。
アセトン中の3−ピロリジノール(1.74g)と臭化 4−フルオロベンジル(4.9g)の溶液を、環境温度で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を30%(w/v)水酸化カリウム溶液で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた溶媒相を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ油状物を得た。それをカチオン交換クロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た(0.72g)。
MS (ES) 196 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 1.75 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.25 (m, 2H).
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{[1−ベンジルピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、1−ベンジル−3−(2−ブロモフェノキシ)ピロリジンから、実施例6(a)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 437 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (br, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 5H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 10.91 (s, 1H).
表題化合物を、1−ベンジルピロリジン−3−イル メタンスルホン酸エステルと2−ブロモフェノールから、実施例6(b)と同様の方法で製造し、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した。
MS (ES) 334 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 7.5 (m, 1H).
表題化合物を、1−ベンジルピロリジン−3−オールから、実施例6(c)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 256 (M+H)+.
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[(4−フルオロベンジル)アミノ]エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、tert−ブチル N−[2−(2−{3−(アミノカルボニル)−2−[(アミノカルボニル)アミノ]チエン−5−イル}フェノキシ)エチル]−N−[4−フルオロベンジル]カルバメートを、10% 水性トリフルオロ酢酸で、環境温度で2時間処理し、次にカチオン交換クロマトグラフィーを用いて精製することによって製造した。
MS (ES) 429 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.9 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.85 (br, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).
表題化合物を、tert−ブチル N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−[4−フルオロベンジル]カルバメートから、濃縮した反応混合物をDCMと飽和炭酸ナトリウムの層間に分配した以外は、実施例1(a)と同様の方法で製造した。溶媒層を洗浄し(塩水)、乾燥し、蒸発させ、油状物を得た。純粋な生成物を、シリカのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール混合物で溶出することによって得た。
MS (ES) 529 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.35 (s, 9H), 3.6 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (m,2 H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.6 (m, 6H), 10.98 (s, 1H).
DCM(5ml)中のジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.86g)の溶液を、5分に渡って、DCM(20ml)中のN−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−[4−フルオロベンジル]アミン(2.5g)の溶液に、撹拌しながら加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、次に水で洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発させ、油状物を得た(2.9g)。
MS (ES) 424 (M+H)+.
表題化合物を、1−ブロモ−2−(2−クロロエトキシ)ベンゼンおよび4−フルオロベンジルアミンから、実施例1(b)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 324 (M+H)+.
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(ピリジン−3−イルメチルアミノ)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、tert−ブチル N−[2−(2−{3−(アミノカルボニル)−2−[(アミノカルボニル)アミノ]チエン−5−イル}フェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−3−イルメチル]カルバメートから、実施例8(a)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 412 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.3 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 6.9 (br, 2H), 7.1-7.3 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
表題化合物を、tert−ブチル N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−3−イルメチル]カルバメートから、実施例1(a)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 512 (M+H)+.
表題化合物を、N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−3−イルメチル]アミンから、実施例8(c)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 407 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.5 (s, 9H), 3.6 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (s, 1H).
表題化合物を、1−ブロモ−2−(2−クロロエトキシ)ベンゼンおよび(ピリジン−3−イルメチル)アミンから、実施例8(d)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 307 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.1 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.55 (m, 1H).
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(ピリジン−2−イルメチルアミノ)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、tert−ブチル N−[2−(2−{3−(アミノカルボニル)−2−[(アミノカルボニル)アミノ]チエン−5−イル}フェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−2−イルメチル]カルバメートから、実施例8(a)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 412 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.4 (m, 2H), 4.4 (m, 4H), 6.9 (br, 2H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
表題化合物を、tert−ブチル N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−2−イルメチル]カルバメートから、実施例1(a)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 512 (M+H)+.
表題化合物を、N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−2−イルメチル]アミンから、実施例8(c)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 407 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.5 (s, 9H), 3.8 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.8 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.5 (m, 1H).
表題化合物を、1−ブロモ−2−(2−クロロエトキシ)ベンゼンおよび(ピリジン−2−イルメチル)アミンから、実施例8(d)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 307 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.1 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.55 (m, 1H).
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(ピリジン−4−イルメチルアミノ)エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、tert−ブチル N−[2−(2−{3−(アミノカルボニル)−2−[(アミノカルボニル)アミノ]チエン−5−イル}フェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−4−イルメチル]カルバメートから、実施例8(a)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 412 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.45 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.9 (br, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1H), 9.4 (m, 1H), 11.0 (s, 1H).
表題化合物を、tert−ブチル N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−4−イルメチル]カルバメートから、実施例1(a)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 512 (M+H)+.
表題化合物を、N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−[ピリジン−4−イルメチル]アミンから、実施例8(c)と同様の方法で製造した。精製は、カチオン交換クロマトグラフィーを用いて行った。
MS (ES) 407 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 1.5 (s, 9H), 3.6-3.8 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.8(s, 2H), 6.8 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.55 (m, 1H).
表題化合物を、1−ブロモ−2−(2−クロロエトキシ)ベンゼンおよび(ピリジン−4−イルメチル)アミンから、実施例8(d)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 307 (M+H)+.
2−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−[N−(ピリジン−3−イルメチル)−N−メチルアミノ]エトキシ}フェニル]チオフェン−3−カルボキサミド
a) 表題化合物を、N−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]−N−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミンから、濃縮した反応混合物をDCMと飽和炭酸ナトリウムの層間に分配した以外は、実施例1(a)と同様の方法で製造した。溶媒層を洗浄し(塩水)、乾燥し、蒸発させ、油状物を得た。純粋な生成物を、カチオン交換クロマトグラフィーによって得た。
MS (ES) 426 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.2 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.8 (br, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (m, 2H), 10.95 (s, 1H).
表題化合物を、1−ブロモ−2−(2−クロロエトキシ)ベンゼンおよび3−(メチルアミノメチル)ピリジンから、実施例1(b)と同様の方法で製造した。
MS (ES) 321 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 2.4 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (m, 1H).
3−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−[2−{2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エトキシ}フェニル]チオフェン−2−カルボキサミド
a) 2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸
J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 2445 に記載された方法によって製造した。
MS (ES) 205 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.94 (bs, 1H).
2−ブロモチオフェン−4−カルボン酸(3g)を、乾燥した温t−ブタノール(24ml)に溶解した。トリエチルアミン(2.02ml)を、次にジフェニルホスホリル アジド(3.12ml)を加えた。溶液を還流するまでゆっくりと加熱し、加熱を還流下で終夜続けた。反応混合物を放置して冷却し、水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出し白色の固体を得た(1.69g)。
MS (ES) 276 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 1.44 (s, 9H), 7.03 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
2−ブロモ−4−(N−tert−ブチルオキシカルボニル)アミノチオフェン(1.68g)を、乾燥THF(45ml)中で、アルゴン下で撹拌し、溶液を−78℃まで冷却した。リチウム ジイソプロピルアミド(7.55ml, 2M溶液)を滴下し、撹拌を3.5時間続けた。粉末状CO2(過剰量)を加え、混合物をさらに10分間撹拌した後、放置して室温まで温めた。水(50ml)を加え、THFを真空で除去し、水相を酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。合わせた抽出物を1M HCl溶液(50ml)で、水(50ml)で、そして塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMでトリチュレートし、生成物を濾過によって集めて、薄黄色の固体として得た(1.57g)。
MS (ES) 320 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 9.38 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
5−ブロモ−3−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(0.80g)を、アセトニトリル(80ml)中で撹拌した。ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.41g)と、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.62g)を加え、撹拌を室温で10分間続けた。濃アンモニア水溶液(8ml)を加え、反応混合物を1時間還流した。アセトニトリルを蒸発によって除去した。水(100ml)を加え、混合物を超音波処理し、トリチュレートした。得られた灰白色の固体を、濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥した(0.763g)。
MS (ES) 319 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 1.45 (s, 9H), 7.63 (brs, 2H), 7.78 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
5−ブロモ−3−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノチオフェン−2−カルボキサミド(0.76g)を、DCM(30ml)中で撹拌した。トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、溶液を室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)に注ぎ、DCM(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(150ml)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色の固体を得た(0.511g)。
MS (ES) 221 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 6.50 (bs, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.87 (bs, 2H).
3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(0.25g)を、無水THF(10ml)中で撹拌し、0℃まで冷却し、トリクロロアセチルイソシアネート(0.148ml)を滴下した。混合物を放置して環境温度まで温め、1.5時間撹拌し、メタノール中2Mのアンモニア(16ml)を加えた。1.5時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空で乾燥し、表題化合物を黄色の固体として得た(0.26g)。
MS (ES) 264 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 6.63 (bs, 2H), 7.41 (bs, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.02 (s, 1H).
表題化合物を、2−[2−(2−ブロモフェノキシ)エチル]イソインドリンと、3−[(アミノカルボニル)アミノ]−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミドから、実施例1(a)と同様の方法で製造した。純粋な生成物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール混合物で溶出することによって得た。
MS (ES) 423 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 3.2 (m, 2H), 3.95 (s, 4H), 4.3 (m, 2H), 6.5 (br, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).
IKK−2・フィルター・キナーゼ・アッセイ
フィルター・キナーゼ・アッセイを用いて、IKK−2の阻害について化合物を試験した。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMで溶解した。次に本化合物をキナーゼ緩衝液(0.1mM EGTA, 0.1mM オルトバナジン酸ナトリウムおよび0.1% β−メルカプトエタノールを含む50mM Tris (pH 7.4))で40倍希釈した。3倍連続希釈液を、キナーゼ緩衝液中2.5% DMSOでこの溶液から作った。20μlの化合物希釈液を96ウェル・プレートのウェルに2回重複させて加えた。化合物の代わりに、キナーゼ緩衝液中の20μlの2.5% DMSOをコントロール・ウェル(0%阻害)に加えた。化合物の代わりに、20μlの0.5M EDTAをバックグラウンド・ウェル(100%阻害)に加えた。
化合物の選択性を、IKK−1の阻害についてフィルター・キナーゼ・アッセイを用いて試験することによって評価した。該アッセイ条件は、IKK−1(0.25μg/ウェル)および1−53 GST IκB(9μg/ウェル)の混合物をそれぞれのウェルに加え、反応を開始させたこと以外は、IKK−2・フィルター・キナーゼ・アッセイと同様とした。
試験化合物の核因子κB(NFκB)活性化への効果を、微生物のリポ多糖類(LPS)によって刺激されるヒトの末梢血単核細胞(PBMC)による、腫瘍壊死因子α(TNFα)の生産の阻害を測定することによって評価した。
CACO−2細胞は、ヒトの大腸癌細胞から誘導される細胞株である。CACO−2細胞は、タイト・ジャンクションおよび輸送蛋白質(例えばpgpトランスポーター)を含む多くのヒトの腸の性質を保持しており、主に経口投与後に吸収される化合物のポテンシャルを評価するために用いられる。このアッセイのプロトコルにおいて、頂点から基底外側方向(A−B方向)および反対方向(B−A方向)への輸送を測定し、試験化合物の浸透性および流量ポテンシャルの両方を評価する。
全サンプルをLC−エレクトロスプレー MS(+および−の両方のモード)を用いて分析し、ピーク・エリアを用いてそれぞれの試験試薬を定量化する。
得られたデータから、それぞれの化合物の単層の輸送速度(Papp)を、A−BまたはB−A方向で計算する。Papp(A-B)データから、ヒトの吸収のポテンシャル(potential human absorption)を、LOW (Papp<=0.5×106cm2/秒)、PARTIAL(Papp>0.5<=2.9×106cm2/秒)、または HIGH (Papp>2.9×106cm2/秒)と区分し、一方、Papp(B-A)/Papp(A-B) 比から、試験化合物の滲出性のポテンシャル(potential for efflux)を評価し、比>5は HIGH に区分され、そして<5は LOW に区分される。
Claims (16)
- 式(I):
R1は、HまたはCH3を表し;
R2は、H、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、トリフルオロメチル、またはC1−2アルコキシを表し;
nは、整数1、2、または3を表し;
mは、整数0、1、2、または3を表し;
R3は、H、C2−4アルケニル、またはC1−4アルキルを表し、
該アルキル基は、所望により、CN、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル−SO2−、または1個以上のフルオロ原子によってさらに置換されているか、または
R3は、さらに、芳香環:Ar、またはリンカー:−CR4R5−(CR4R5)n−の何れかに結合することによって、4員環から7員環のアザ環式環を形成するC1−4アルキレンを表し;
R4とR5は、独立して、HまたはC1−2アルキルを表すか、または
CR4R5は、一緒になって、所望によりOまたはSから選択される1個のヘテロ原子を組み込んだ3員環から6員環の炭素環式環を表し、そして
それぞれのR4、それぞれのR5、およびそれぞれのCR4R5は、独立して選択され;
Arは、フェニル環、または O、NおよびSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環のヘテロ芳香環を表し、
該フェニルもしくはヘテロ芳香環は、所望により、ハロゲン、シアノ、C1−2アルキル、トリフルオロメチル、C1−2アルコキシ、NR6R7、−CONR6R7、−COOR6、−NR6COR7、−S(O)pR6、−SO2NR6R7および−NR6SO2R7から独立して選択される、1個以上の置換基によって置換されており;
R6とR7は、独立して、H、C2−4アルケニルまたはC1−4アルキルを表し、
該アルキルもしくはアルケニルは、所望により、1個以上のハロゲン原子によってさらに置換されており;
pは、整数0、1または2を表す]の化合物;およびその薬学的に許容される塩。 - nが整数1を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1がHを表す、請求項1もしくは2に記載の式(I)の化合物。
- Arが、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているピリジルを表す、請求項1から3の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- それぞれのR4およびそれぞれのR5がHを表す、請求項1から4の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- mが整数1を表す、請求項1から5の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
(b) 式(III):
LGは、脱離基を表す]の化合物と、アミン:
R3NH(CR4R5)m−Ar
[式中、R3、R4、R5、Arおよびmは、請求項1で定義した通りである]との反応;そして必要ならば、
得られた式(I)の化合物または別のその塩を、その薬学的に許容される塩に変換すること;または
得られた式(I)の化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること;
そして望ましいならば、
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること;
を含む方法。 - 請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
(c) 式(IV):
LGは脱離基を表す]の化合物との反応;または
(d) 式(VI);
LGは脱離基を表す]の化合物と、式(VII):
そして必要ならば、
得られた式(I)の化合物または別のその塩を、その薬学的に許容される塩に変換すること;または
得られた式(I)の化合物をさらなる式(I)の化合物に変換すること;
そして望ましいならば、
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換すること;
を含む方法。 - 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、噴射吸入(inhalation)もしくは吸気吸入(insufflation)による投与に適合させた医薬組成物。
- 請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、請求項10に記載の医薬組成物の製造方法。
- 治療に使用するための、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 炎症性疾患の処置もしくは予防における使用のための医薬の製造における、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 該炎症性疾患がリウマチ性関節炎である、請求項13に記載の使用。
- 該炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項13に記載の使用。
- 癌の処置もしくは予防における使用のための医薬の製造における、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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