JP4567481B2 - 非侵襲式血液分析測定装置、及び血液測定方法 - Google Patents

Description

本発明は、非侵襲で血液の分析を行う装置に関し、詳しくは生体の血管に流れる血液を、波動を用いて計測し、血液検査に必要な血液成分を分析する装置及び方法に関する。

血液成分を分析することは、診断、治療等のために極めて重要である。一般に血液検査は、生体から血液を採取（採血）し、その試料を分析装置で分析することにより行われている。しかし、この採血時には生体に苦痛を与える上、採取された血液は、分析装置が設置されている検査室に運ばれてから分析されるため、診断中にリアルタイムで血液検査を行うことができない。しかも、肝炎やエイズなどの感染症患者に用いた採血用注射針での誤刺事故の懸念は常につきまとうことである。

そこで、生体から血液を採取することなく、全く非侵襲的に血液検査が行える装置の開発が長年にわたって要望されていた。また、そのような装置を、患者のベットサイドに持って行けば、病態をリアルタイムで把握することに有用となる。このような装置に関連する従来技術としては、生体表面から光を照射し、照射された領域を撮像し、画像処理によって、血液成分を解析する装置（例えば特許文献１）や、眼球の結膜毛細血管の赤血球を撮像する高速シャッタ付のビデオカメラを備えた分析装置が知られている（例えば、特許文献２）。
特開平８−２０６１０１号公報 特表平１−５０２５６３号公報

従来のように、光を生体に照射した場合、皮膚表面で乱反射される光が強い為、上記のような装置では、血管（血液）をコントラストよく撮像することができず、得られる画像から定量的な解析を行うことが容易でない。また、皮膚の色即ちメラニン色素の含有量によっては正確に測定できないという問題があった。また、眼球の結膜毛細血管を観察するには、被験者にとって非常に不快感があるという問題点があった。
この発明は、このような事情を考慮してなされたもので、生体内の動脈の血液を、超音波を用いて測定し、解析することにより、非侵襲で、不快感なく、容易に、血液を分析することが可能な装置を提供するものである。

本発明に係る非侵襲式血液分析測定装置及び血液測定方法は、上記課題を解決するために、生体表面から生体内の動脈血流に対する超音波の送受信を行う超音波送受信素子からなるセンサを用いて、時間変化する血流情報を超音波の送受信から得られるドップラー信号とパルスエコー信号によって観測する。さらに、得られたドップラー信号からドップラーシフト量成分毎の強度を求め、ドップラーシフト量成分毎の強度を積分する信号強度を求める。また、得られたパルスエコー信号から動脈血管径を求める。
信号強度が血流によって変化することを利用し、血流の最大時の信号強度と、血流の最小時の信号強度と、血流の最大時の血管径と、血流の最小時の血管径から、信号強度の変化割合と血管断面積の変化割合からヘマトクリット値に関する指標を演算する手段を備えることによって、上述の課題を解決するものである。
信号強度の変化割合とは、以下に記すものである。
送信信号強度をＩoとおき、ある時間での受信信号強度Ｉtとおくと、ＩoとＩtの関係は式１で表せる。

ここで、Ｆ(x)は主に皮膚・生体内を伝播するときの減衰項、Ｇt(y)は主に血流からの反射項である。血流の最大時をＩmax、最小時をＩminとすると、それぞれ式２、式３で表せる。

式２、式３において、ＩmaxやＩminは減衰項の個人差が影響するので、個人差による減衰項の影響を除去する必要がある。
そこで、Ｉtの変化割合I’を求める式を式４のようにすることで、Ｆ(x)を除算でき、個人差による減衰項の違いを除去できる。

Ｇt(y)の成分としては、赤血球からの反射成分をＧt(r)、白血球からの反射成分をＧt(w)、血小板からの反射成分をＧt(p)、骨・筋肉等の反射成分をＧt(o)とすると、Ｇt(y)は式５で表せる。

となる。Ｉtの信号の中で、ドップラーシフト成分を抽出する場合、骨等からの反射にドップラーシフトは発生しないとみなせるので、式６が成立つ。

また、血流中で最も多くしめるものは赤血球であり、白血球・血小板は赤血球に比較して、非常に少ないので、式７が成立つ。

従って、式４に式５から式７を代入して、整理すると、変化割合I’は、式８となる。

変化割合I’を求めることは、式８から、赤血球の量に対応した変化割合を表すこととなる。

ヘマトクリット値は全血液中に占める赤血球の体積割合を示すものであり、血管径を求めることで、おおよその体積を見積もることが可能である。血液の成分は緩やかに時間と共に変化していくが、数秒間の間には変化せず、動脈血流は拍動することによって、血流量が変化することを利用することで、ヘマトクリットに相関する指標を得られる。具体的には、信号強度の変化割合を血管径から求められる血管断面積の変化割合で除算することにより、ヘマトクリット値に相関する指標となる。ヘマトクリット値が高ければ、本方法での指標値も高くなり、ヘマトクリット値が低ければ、本方法での指標値も低くなる結果を得られる。

図１２は、本発明の効果を示す特性図であって、本発明に係る非侵襲式血液分析測定装置にて測定したヘマトクリット値の指標値と、採血し遠心分離装置を用いて求めたヘマトクリット値の相関を示している。縦軸は本発明での指標値を示しており、横軸は採血して求めたヘマトクリット値を示している。血液のヘマトクリット値が大きくなると、本発明の指標値でも大きくなる。これらの関係から、図１２は、本発明での指標値と採血して求めたヘマトクリット値とは有意な相関を有しているといえる。

従って、本発明に係る非侵襲式血液分析測定装置は、生体内の動脈の血液でのヘマトクリット値を、採血することなく、不快感無く容易に、測定可能な装置を提供できる。その結果、被験者から採血を行うことなく、専門家以外の誰でも手軽に安定してヘマトクリット値を調べることができ、健康状態の確認に利用することができるようになる。

図１に本発明での測定断面の模式図を示す。図２に本発明での測定上面の透過模式図を示す。図３に本発明に係る非侵襲式血液分析測定装置の構成を示すブロック図を示す。
センサ部１は本体の筐体に組み込まれており、図示しないが、フレキシブル配線基板等によりセンサ部１と回路部２は接続されている。超音波センサＡ１１は送信素子Ａ１１１と受信素子Ａ１１２で構成されている。同様に超音波センサＢ１２は送信素子Ｂ１２１と受信素子Ｂ１２２から、超音波センサＣ１３は送信素子Ｃ１３１と受信素子Ｃ１３２から構成されている。これらの送信素子及び受信素子はＰＺＴなどの圧電素子が適している。

図１に示すとおり、超音波センサＡ１１及び超音波センサＢ１２及び超音波センサＣ１３の角度及び間隔などの配置位置は、超音波センサＡ１１によって送受信される超音波と、超音波センサＢ１２によって送受信される超音波と、超音波センサＣ１３によって送受信される超音波が交差する部分と、測定する動脈血管５２が重なるように設計することで、様々な測定部位での正確な測定が可能となる。測定する時には、センサ部１が動脈血管５２上になるように配置して測定する。動脈血管５２上にセンサ部１があるかないかの判断は、回路部２の受信検波回路Ａ２３１もしくは受信検波回路Ｂ２３２もしくは受信検波回路Ｃ２２３の信号をモニターすることで、出力部４で確認できるので、動脈血管５２上にセンサ部１を容易に配置できる。

動脈血管５２上に配置されたセンサ部１の発信素子は、回路部２の駆動回路によって、超音波を生体内５３に送信する。この時、生体５と発信素子の音響インピーダンスが異なるために、直接皮膚５１に発信素子を押し当てると超音波が皮膚５１の表面で反射する。この反射を防ぐために、音響整合層１４を設け、超音波が生体内に送信できるようにする。この音響整合層１４は１層でなく複数層からなるようにし、皮膚５１と接する層は皮膚のしわを埋めるような柔らかい樹脂等で構成すると、より送受信がしやすくなる。

次に、本発明に係る非侵襲式血液分析測定装置の構成について、図３を用いて説明する。回路部２は発信素子Ａ１１１及び発信素子Ｃ１３１を駆動する連続駆動回路２１１と、受信素子Ａ１１２からの受信信号を受信し、ドップラー信号を検波する受信検波回路Ａ２２１と、受信素子Ｃ１３２からの受信信号を受信し、ドップラー信号を検波する受信検波回路Ｂ２２２と、発信素子Ｂ１２１を駆動するパルス駆動回路２１２と、受信素子Ｂ１２２からの受信信号を検波し、血管径を算出するための信号を検出する受信検波回路Ｃ２２３からなる。受信検波回路Ａ２２１と、受信検波回路Ｂ２２２と、受信検波回路Ｃ２２３から得られる信号は演算部３に送られる。

演算部３はドップラーシフト量分布算出演算部３１と赤血球量変化割合算出演算部３２と血管径算出演算部３３とヘマトクリット値指標演算処置部３４から構成される。ドップラーシフト量分布算出演算部３１は、受信検波回路Ａ２２１及び受信検波回路Ｂ２２２で得られるドップラー信号に対してＦＦＴ（Fast Fourier Transform：高速フーリエ変換）演算処理を行い、その結果を赤血球量変化割合算出演算部３２に送り、赤血球量の変化割合を算出し、その結果をヘマトクリット値指標演算処置部３４に送る。血管径算出演算部３３は、受信検波回路Ｃ２２３から血管径を算出するための信号から血管径を求め、更に、血管断面積の変化割合を算出し、その結果をヘマトクリット値指標演算処置部３４に送る。

ヘマトクリット値指標演算処置部３４は赤血球量変化割合算出演算部３２と血管径算出演算部３３の結果を用いて、ヘマトクリット値に相関する指標を求める。この結果は、出力部４に送られる。出力部４はモニター或いはスピーカーであり、演算結果をモニター上に表示或いは音により表現する。

次に図４を用いて、センサ部１において、超音波センサを複数対用いる理由を説明する。図４は図１を簡略して表したものである。
センサ部１が動脈血管５２上に配置されているかの有無は容易に検出できるが、センサ部１と血管５２の角度は、血管５２が生体内５３にあるためにどのように存在するかはわからない。従って、複数対のセンサによって三角測量的に検出する。図４において、超音波センサＡ１１と超音波センサＢ１２と超音波センサＣ１３の相対角度は測定時には分かっている。超音波センサＡ１１と超音波センサＢ１２がなす角度をα、超音波センサＢ１２と超音波センサＣ１３がなす角度をβ、超音波センサＡ１１が超音波を送受信する方向と血管５２がなす角度をθとする。この時、超音波センサＡ１１が超音波を送受信したときに検出されるドップラーシフト量Δｆ_１と、超音波センサＣ１３が超音波を送受信したときに検出されるドップラーシフト量Δｆ_２と、発信素子Ａ１１１及び発信素子Ｃ１３１を駆動する周波数と、生体内５３を超音波が伝播する速度、血流速度ｖには、式９及び式１０が成立つ。

式９、式１０において、未知数はθとｖであり、連立させることにより、センサ部１と血管５２のなす角度がわかる。従って、生体中の見えない血管の流れる方向を特定し、接触位置によらず安定し、高精度に測定が可能になる。

血管径の測定と血管断面積の変化割合について、図５から図８を用いて説明する。図５に示すように、超音波センサＢ１２と血管５２がなす角度をγとすると、図４からγ＝α＋θであることがわかる。この時、図６に示すように、時間Ｔ１と時間Ｔ２の間隔で発信素子Ｂ１２１をパルス駆動させると、受信素子Ｂ１２２では、図７のような受信信号を得られる。図６において、横軸は時間を、縦軸は入力信号強度を示す。また、図７において、横軸は時間を、縦軸は受信信号強度を示す。血管の内径ＲはＴ１２とＴ１３の時間差Δｔ₁を用いて、式１１のように表せる。

時間Ｔ１と時間Ｔ２は０．１ｍｓｅｃ程度であり、パルス駆動による測定を行うことにより、血管径の時間変化を図８のように求めることができる。図８において、横軸は時間を、縦軸は血管径を示す。

図８のように、血管径は心拍に対応して、径が変化している。時間Ｔ_ｍｉｎの血管径をＲ_ｍｉｎ時間Ｔ_ｍａｘの血管径をＲ_ｍａｘとすると、この拍動内における血管断面積の変化割合ΔＳは式１２で求められる。

また、この方法を用いると血管の厚さがわかるので、センサ部を移動させて測定することにより、血管の狭窄部の検出に応用できる。

次に、図９から図１１を用いて、赤血球量の変化割合について説明する。
ある時間Ｔ_ｔにおいて、受信素子Ａ１１２での受信信号を、受信検波回路Ａ２２１で検波すると、ドップラー信号を得られる。このドップラー信号をＦＦＴすることにより、図９のようなドップラーシフト量分布を得ることができる。同様にある時間Ｔ_ｔにおいて、受信素子Ｃ １３２から図１０のようなドップラーシフト量分布を得ることができる。図９、図１０において、横軸はドップラーシフト量を、縦軸はドップラーシフト量毎の信号強度を示す。２つのドップラーシフト分布は同時刻の同じ血流を測定しているので、分布形状は血流とのなす角度に応じた相似形状になる。このドップラーシフト分布は赤血球の動く速度と量に相関する形状であるから、測定部位での赤血球量はドップラーシフト量毎に信号強度を積分した値とすることができる。図９において積分した値をＱＡとし、図１０において積分した値をＱＣとし、時間Ｔ_ｔにおける赤血球量をＱ_ｔとすると、式１３のようにＱ_ｔを定義することで、最終的にヘマトクリット値と相関する指標を得られる。

Ｑ_ｔは角度による補正関数ｆ(x)を別途定義することにより、式１４、式１５によって求められ、同様に最終的にヘマトクリット値と相関する指標を得られる。

時間をおって、Ｑ_ｔを測定すると図１１のような結果を得ることができる。血管径測定から求めた血管断面積の変化割合ΔＳと同時間である、時間Ｔ_ｍｉｎの赤血球量をＱ_ｍｉｎとし、時間Ｔ_ｍａｘの赤血球量をＱ_ｍａｘとして、赤血球量の変化割合ΔＱを式８と同様に式１６によって求める。

変化割合を求めるときは、必ずしも血管径の最大時と最小時の時間である必要はなく、ある拍動内での２点の時間における変化を観測できればよい。しかしながら、血管径の最大時及び最小時という２点での状態を観測するのが、最も変化が顕著に表れるので、この２点の時間を用いるのがよい。

ヘマトクリット値に相関する指標をηとすると、ΔＱ及びΔＳを用いて、式１７によって、求めることができる。

図１２に本発明の方式と採血方式との相関を示す。図１２において縦軸は採血方式のヘマトクリット値であり、横軸は本発明でのヘマトクリット値の指標値である。測定は本発明の方式で測定した直後に採血方式での測定を行っている。ドップラーシフト量成分の信号強度の積分範囲は、１００Ｈｚ〜１０ｋＨｚとした。この範囲は測定部位や、発信素子の駆動周波数によって、適宜変える必要がある。また、測定時間は数秒間行うので、心拍毎にΔＱ及びΔＳを求め、平均値を用いた。具体的には、ΔＱ_１〜ΔＱ_ｎのｎ個のΔＱとΔＳ_１〜ΔＳ_ｎのｎ個のΔＳを求めるときは、式１８から式２０からヘマトクリット値に相関する指標ηを求める。

このようにすることで、ヘマトクリット値が高ければ、本方法での指標値も高くなり、ヘマトクリット値が低ければ、本方法での指標値も低くなる結果を得られる。

センサ部１の構成及び非侵襲式血液分析測定装置のブロック構成は図１及び図３以外にも構成が可能であり、例えば、センサ部１の構成を図１３に、非侵襲式血液分析測定装置のブロック構成を図１４に示すものでもよい。このとき、基本的な構成、及び、解析方法はこれまでに記述した方法でよいが、超音波を生体内に送信する素子が、発信素子Ａ１１１のみなので、回路部２にあるように、送信切替回路２３１を用いて、図１５のように駆動する。図１５において、横軸は時間を、縦軸は入力信号強度を示す。図１５に示すように、パルス駆動と連続駆動を繰り返して発信素子Ａ１１１に入力する。この繰返しの周期は、脈動の周期は人やその時の状態によって異なるが、おおよそ１ｓｅｃであり、超音波が発信素子から生体内に入射され、血管５２及び血流から反射された超音波が、受信素子で受信されるのにかかる時間は数十μｓｅｃであるので、０．１〜０．２ｍｓｅｃ程度がよい。この周期で解析すれば、脈動による血管径、及び、血流の変化を解析することができる。

さらに、送信切替回路２３１と同期させて、受信切替回路２３２を動作させる。このようにすることで、これまでに述べた方法と同様に解析することができ、図１２と同様の結果が得られる。

本発明は、医療および健康維持・増進を目的として、血液の状態を示す指標としてのヘマトクリット値を採血することなく求めることができる。

測定断面の１例を示す模式図 測定上面の透過模式図 装置のブロック構成の１例を示す図 センサ部と血管の位置関係を示す図 血管径測定を示す図 パルス駆動を示す図 パルス駆動したときに受信する信号を示す図 血管径の測定結果を示す図 超音波センサＡから得られるドップラーシフト量分布を示す図 超音波センサＣから得られるドップラーシフト量分布を示す図 赤血球量の測定結果を示す図 ヘマトクリット値との相関を示す図 測定断面の１例を示す模式図 装置のブロック構成の１例を示す図 切替回路を用いた駆動方法を示す図

符号の説明

１ センサ部
１１ 超音波センサＡ
１１１ 発信素子Ａ
１１２ 受信素子Ａ
１２ 超音波センサＢ
１２１ 発信素子Ｂ
１２２ 受信素子Ｂ
１３ 超音波センサＣ
１３１ 発信素子Ｃ
１３２ 受信素子Ｃ
１４ 音響整合層
２ 回路部
２１１ 連続駆動回路
２１２ パルス駆動回路
２２１ 受信検波回路Ａ
２２２ 受信検波回路Ｂ
２２３ 受信検波回路Ｃ
２３１ 送信切替回路
２３２ 受信切替回路
３ 演算部
３１ ドップラーシフト量分布算出演算部
３２ 赤血球量変化割合算出演算部
３３ 血管径算出演算部
３４ ヘマトクリット値指標演算処置部
４ 出力部
５ 生体
５１ 皮膚
５２ 動脈血管
５３ 生体内

Claims (10)

1. 生体表面から生体内の動脈血流に対して超音波を送受信するセンサ部と、前記センサ部を駆動し、前記センサ部が受信した受信信号から前記動脈の赤血球数に対応する第１の信号と前記動脈の血管径に対応する第２の信号を出力する回路部と、前記第１の信号に基づいて演算処理された前記赤血球数に係わる演算結果と前記第２の信号に基づいて演算処理された前記血管径に係わる演算結果とからヘマトクリット値に関する指標値を算出する演算部と、からなることを特徴とする非侵襲式血液分析測定装置。
2. 前記演算部は、前記回路部から出力された前記第１の信号から心拍の拍動にともなう前記赤血球数に対応する変化割合を演算して出力する赤血球量変化割合算出手段と、前記回路部から出力された前記第２の信号から前記動脈の前記血管径を算出し、算出した前記血管径から求められる前記拍動に対応する血管断面積の変化割合を演算して出力する血管径算出演算手段と、前記赤血球量変化割合算出手段から出力された演算結果と前記血管径算出演算手段から出力された演算結果に基づいて、前記ヘマトクリット値に関する指標値を算出するヘマトクリット値指標演算処置手段とからなることを特徴とする請求項１に記載の非侵襲式血液分析測定装置。
3. 前記血管断面積の変化割合は、前記血管断面積の最大値と前記血管断面積の最小値から算出されることを特徴とする請求項２に記載の非侵襲式血液分析装置。
4. 前記赤血球数に対応する変化割合は、前記赤血球数に係わる演算結果の最大値と最小値とから算出することを特徴とする請求項２に記載の非侵襲式血液分析装置。
5. 前記赤血球量変化割合算出手段は、前記回路部から出力された前記第１の信号からドップラーシフト量成分毎の信号強度分布を演算して出力するドップラーシフト量分布算出演算部と、該ドップラーシフト量分布算出演算部から出力された前記信号強度分布から前記赤血球数に対応する変化割合を算出し出力する赤血球量変化割合算出部とからなることを特徴とする請求項２〜４のいずれかに記載の非侵襲式血液分析測定装置。
6. 前記センサ部は少なくとも２つの超音波センサからなり、前記動脈血流に対して互いに異なる向きに配置されていることを特徴とする請求項２〜５のいずれかに記載の非侵襲式血液分析測定装置。
7. 前記第１の信号はドップラー信号であり、前記第２の信号はパルスエコー信号であることを特徴とする請求項1〜６のいずれかに記載の非侵襲式血液分析測定装置。
8. 更に、前記演算部において得られた前記ヘマトクリット値に関する指標値に係わる結果を出力する出力部を有することを特徴とする請求項1〜７のいずれかに記載の非侵襲式血液分析測定装置。
9. 生体表面から生体内の動脈血流に対して超音波を送受信し、得られたドップラー信号から心拍の拍動にともなう前記動脈の赤血球数に対応する変化割合を測定する工程と、生体表面から生体内の動脈血流に対して超音波を送受信し、得られたパルスエコー信号から心拍の拍動にともなう前記動脈の血管断面積の変化割合を測定する工程と、測定した前記赤血球数に対応する変化割合と前記血管断面積の変化割合とからヘマトクリット値に関する指標値を測定する工程と、からなることを特徴とする血液測定方法。
10. 前記赤血球数に対応する変化割合の測定、及び前記動脈の血管断面積の変化割合の測定は、心拍の拍動毎に行うことを特徴とする請求項９に記載の血液測定方法。

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