JP4496343B2 - Method for producing aromatic secondary amine - Google Patents
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Description
本発明は芳香族第二アミンを高収率かつ高選択的に製造することのできる方法に関する。 The present invention relates to a method capable of producing an aromatic secondary amine with high yield and high selectivity.
芳香族第二アミンは、医薬品の合成中間体等、多くの化学工業製品に用いられる、極めて重要な化学物質である。 Aromatic secondary amines are extremely important chemical substances used in many chemical industrial products such as pharmaceutical synthesis intermediates.
従来より、芳香族第二アミンを製造する方法としては、芳香族第一アミンとハロゲン化アルキル化合物との反応が知られている。しかし、この方法では、芳香族第一アミンのモノアルキル化の段階で反応を停止させることは困難であり、さらにジアルキル化反応やトリアルキル化反応が進行するため、第二アミンだけでなく、第三アミンやアンモニウム塩が生成してしまう。このため、目的とする芳香族第二アミンを高選択的に製造することは困難であった。また、無機塩類がハロゲン化アルキル化合物の当量分だけ生成するため、その無機塩類を分離し、処分をしなければならないという問題もあった。 Conventionally, reaction of an aromatic primary amine and a halogenated alkyl compound is known as a method for producing an aromatic secondary amine. However, in this method, it is difficult to stop the reaction at the stage of monoalkylation of the aromatic primary amine. Further, since the dialkylation reaction or trialkylation reaction proceeds, not only the secondary amine but also the secondary amine. Triamines and ammonium salts are produced. For this reason, it has been difficult to produce the desired aromatic secondary amine with high selectivity. In addition, since the inorganic salts are produced in an amount equivalent to the alkyl halide compound, the inorganic salts must be separated and disposed of.
他の芳香族第二アミンの製造方法として、アルデヒド類を用いた還元的アルキル化反応を利用する製造方法も知られている。しかし、この方法においても、第二アミンだけでなく第三アミンが生成するため、芳香族第二アミンだけを高選択的に製造することはやはり困難である。 As another method for producing an aromatic secondary amine, a production method using a reductive alkylation reaction using aldehydes is also known. However, even in this method, not only a secondary amine but also a tertiary amine is produced, so that it is still difficult to produce only an aromatic secondary amine with high selectivity.
芳香族第二アミンを選択的に製造する方法として、Emersonらは、芳香族第一アミンと脂肪族アルデヒドとをRaney Niの存在下で反応させる方法を見出した。この方法によれば、第三アミンの副生を１０％までに抑え、芳香族第二アミンをある程度選択的に製造することができる（非特許文献１参照）。 As a method for selectively producing an aromatic secondary amine, Emerson et al. Have found a method in which an aromatic primary amine and an aliphatic aldehyde are reacted in the presence of Raney Ni. According to this method, by-products of tertiary amines can be suppressed to 10%, and aromatic secondary amines can be selectively produced to some extent (see Non-Patent Document 1).
しかしながら、この方法では、基質重量の６倍以上という大量のRaney Niを必要とする上、未反応物質も残存してしまい、収率が良くないという問題がある。また、アルデヒド類は一般に高い毒性を有しており、生物に対する突然変異を引き起こす可能性も示唆されているため、その取り扱いには十分な注意が必要である。 However, this method has a problem that a large amount of Raney Ni of 6 times or more of the substrate weight is required and unreacted substances remain, resulting in poor yield. In addition, aldehydes are generally highly toxic and have been suggested to cause mutations in living organisms.
目的とする第二アミンを選択的に得るためのその他の方法としては、保護基を利用した合成法の手法が知られている。すなわち、第一アミンをベンゾイル化し、次にベンゾイル化された第一アミンをハロゲン化アルキルでモノアルキル化し、最後にベンゾイル基を脱離させることにより、第三アミンを副生させることなく第二アミンを選択的に合成することができる。 As another method for selectively obtaining the target secondary amine, a synthetic method utilizing a protecting group is known. That is, the primary amine is benzoylated, then the benzoylated primary amine is monoalkylated with an alkyl halide, and finally the benzoyl group is eliminated, thereby eliminating the secondary amine as a by-product. Can be selectively synthesized.
しかし、この方法では保護基の導入及び保護基の脱離のために工程数が増え、収率が悪くなり、ひいては製造コストの高騰化を招来することとなる。 However, in this method, the number of steps increases due to the introduction of the protecting group and the elimination of the protecting group, resulting in a poor yield and an increase in production cost.
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、目的とする芳香族第二アミンを少ない工程数で、収率よく、高選択的に製造することができ、有害なアルデヒド類を使用することがなく、安全性の高い芳香族第二アミンの製造方法を提供することを解決すべき課題としている。 The present invention has been made in view of the above-mentioned conventional circumstances, and can produce the desired aromatic secondary amine with a small number of steps, in a high yield and with high selectivity, and is a harmful aldehyde. It is an object to be solved to provide a highly safe method for producing an aromatic secondary amine without using any of the above.
発明者らは、下式に示すように、水素及び白金族元素の存在下において、芳香族第一アミンがニトリル化合物によってアルキル化され、芳香族第二アミンを選択的に得ることができるということを既に発見している（非特許文献２参照）。この方法によれば、芳香族第二アミンを収率よく、高選択的に製造することができ、有害なアルデヒド類を使用することもない。 As shown in the following formula, the inventors indicate that an aromatic primary amine can be alkylated with a nitrile compound in the presence of hydrogen and a platinum group element to selectively obtain an aromatic secondary amine. Has already been discovered (see Non-Patent Document 2). According to this method, an aromatic secondary amine can be produced with high yield and high selectivity, and no harmful aldehydes are used.
その後、発明者らは、上記非特許文献２に記載の芳香族第二アミンの製造方法をさらに発展させた方法として、芳香族第一アミンの替わりに芳香族ニトロ化合物を使用することを考えた。すなわち、芳香族第一アミンは、通常、芳香族ニトロ化合物のニトロ基の還元により製造されるため、もし芳香族ニトロ化合物からの芳香族第二アミンの合成が可能であれば、芳香族第二アミンの合成をさらに少ない工程数で行うことができるからである。そして、鋭意研究を行った結果、第１発明の芳香族第二アミンの製造方法を完成した。 Subsequently, the inventors considered using an aromatic nitro compound instead of the aromatic primary amine as a method of further developing the method for producing the aromatic secondary amine described in Non-Patent Document 2 above. . That is, since the aromatic primary amine is usually produced by reduction of the nitro group of the aromatic nitro compound, if the aromatic secondary amine can be synthesized from the aromatic nitro compound, the aromatic secondary amine can be synthesized. This is because the synthesis of the amine can be performed with a smaller number of steps. And as a result of earnest research, the manufacturing method of the aromatic secondary amine of 1st invention was completed.
また、発明者らは、上記非特許文献２に記載の芳香族第二アミンの製造方法をさらに発展させた方法として、芳香族第一アミンとニトリル化合物とを白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させる際に、酸を添加することにより反応が促進され、収率が上がることを発見し、第２発明の芳香族第二アミンの製造方法を完成した。 Further, the inventors have further developed the method for producing an aromatic secondary amine described in Non-Patent Document 2 as described above, in which an aromatic primary amine and a nitrile compound are mixed in a hydrogen atmosphere in the presence of a platinum group element. It was discovered that the reaction was promoted by adding an acid when the reaction was carried out at a lower temperature and the yield was increased, and the method for producing an aromatic secondary amine of the second invention was completed.
すなわち、第１発明の芳香族第二アミンの製造方法は、芳香族ニトロ化合物とニトリル化合物とを白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させることを特徴とする。 That is, the method for producing an aromatic secondary amine of the first invention is characterized in that an aromatic nitro compound and a nitrile compound are reacted in a hydrogen atmosphere in the presence of a platinum group element.
第１発明の芳香族第二アミンの製造方法では、原料としての芳香族ニトロ化合物から、直接一段階でモノアルキル化された芳香族第二アミンが得られため、芳香族ニトロ化合物から芳香族第一アミンを経由して芳香族第二アミンを製造する場合に比べて、工程数を減らすことができる。また、その収率もよく、しかも第三アミンの副生は少なく、極めて高選択的に第二アミンを製造することができる。さらに、有害なアルデヒド類を使用することもないため、安全性も高い。 In the method for producing an aromatic secondary amine of the first invention, since the aromatic secondary amine monoalkylated directly in one step is obtained from the aromatic nitro compound as the raw material, the aromatic secondary amine is converted from the aromatic nitro compound. The number of steps can be reduced compared to the case of producing an aromatic secondary amine via a primary amine. Moreover, the yield is good, and there is little byproduct of tertiary amine, and secondary amine can be produced with very high selectivity. Furthermore, since no harmful aldehydes are used, safety is high.
白金族元素は、パラジウム黒や白金黒等のように単体をそのままで用いてもよいが、炭素、シリカ、アルミナ等の担体に担持させることもできる。担体に担持させることにより、白金族元素が細かく分散し、触媒としての機能が高められる。また、反応後の触媒の回収も容易となる。発明者らは、担体として炭素を用いれば、目的とする芳香族アミンを極めて収率よく、高選択的に合成できることを確認している。 The platinum group element may be used as it is, such as palladium black or platinum black, but may be supported on a carrier such as carbon, silica, or alumina. By carrying it on the carrier, the platinum group element is finely dispersed and the function as a catalyst is enhanced. In addition, recovery of the catalyst after the reaction is facilitated. The inventors have confirmed that if carbon is used as a carrier, the target aromatic amine can be synthesized with very high yield and high selectivity.
白金族元素はパラジウムとすることができる。発明者らの試験結果によれば、白金族元素としてパラジウムを用いれば、確実に芳香族第二アミンを製造することができる。 The platinum group element can be palladium. According to the test results of the inventors, if palladium is used as the platinum group element, an aromatic secondary amine can be produced reliably.
第１発明の芳香族第二アミンの製造方法において、反応溶媒としてはメタノール、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ等を用いることができる。それらの中でも、反応溶媒としてメタノールが特に好ましい。メタノールを反応溶媒とした場合には、収率よく芳香族第二アミンが生成し、溶媒の価格も安価だからである。 In the method for producing an aromatic secondary amine of the first invention, methanol, toluene, ethyl acetate, THF, or the like can be used as a reaction solvent. Among these, methanol is particularly preferable as a reaction solvent. This is because when methanol is used as a reaction solvent, an aromatic secondary amine is produced in a high yield and the solvent price is low.
また、第１発明の芳香族第二アミンの製造方法においては、さらに酸を添加することが好ましい。酸を添加すれば、反応が促進されて未反応原料の残存率を減らすことができる。発明者らの試験結果によれば、酸として有機酸及び／又は有機酸塩を用いれば、芳香族第二アミンを高収率で得やすくなる。 In the method for producing an aromatic secondary amine of the first invention, it is preferable to further add an acid. If an acid is added, reaction will be accelerated | stimulated and the residual rate of an unreacted raw material can be reduced. According to the test results of the inventors, when an organic acid and / or an organic acid salt is used as the acid, an aromatic secondary amine can be easily obtained in a high yield.
第２発明の芳香族第二アミンの製造方法は、芳香族アミンとニトリル化合物とを白金族元素及び酸の存在下において水素雰囲気下で反応させることを特徴とする。 The method for producing an aromatic secondary amine according to the second invention is characterized in that an aromatic amine and a nitrile compound are reacted in a hydrogen atmosphere in the presence of a platinum group element and an acid.
発明者らの試験結果によれば、水素及び白金族元素の存在下において、ニトリル化合物を芳香族第一アミンのアルキル化剤とする上記芳香族第二アミンの製造方法において、酸を添加すれば反応が促進されることとなる。このため、芳香族第二アミンを収率よく、高選択的に製造することができる。また、この製造方法においても、有害なアルデヒド類を使用することはなく、安全性に優れている。 According to the test results of the inventors, in the above method for producing an aromatic secondary amine using a nitrile compound as an alkylating agent for an aromatic primary amine in the presence of hydrogen and a platinum group element, if an acid is added, The reaction will be promoted. For this reason, an aromatic secondary amine can be manufactured with high yield and high selectivity. Also in this production method, no harmful aldehydes are used and the safety is excellent.
添加する酸の種類としてはトリフルオロ酢酸や酢酸や安息香酸等の有機酸や、塩酸等の無機酸を用いることができる。この中でも有機酸を添加した場合には特に反応促進の効果が大きくて好適である。 As the kind of acid to be added, an organic acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid or benzoic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid can be used. Among these, when an organic acid is added, the effect of promoting the reaction is particularly large, which is preferable.
白金族元素は、第１発明の場合と同様、炭素、シリカ、アルミナ等の担体に担持させることができる。担体に担持させることにより、白金族元素が細かく分散し、触媒としての機能が高められる。また、反応後の触媒の回収も容易となる。発明者らは、担体として炭素を用いれば、目的とする芳香族アミンを極めて収率よく、高選択的に合成できることを確認している。 As in the case of the first invention, the platinum group element can be supported on a carrier such as carbon, silica, or alumina. By carrying it on the carrier, the platinum group element is finely dispersed and the function as a catalyst is enhanced. In addition, recovery of the catalyst after the reaction is facilitated. The inventors have confirmed that if carbon is used as a carrier, the target aromatic amine can be synthesized with very high yield and high selectivity.
白金族元素はパラジウムとすることができる。発明者らの試験結果によれば、白金族元素としてパラジウムを用いれば、確実に芳香族第二アミンを製造することができる。 The platinum group element can be palladium. According to the test results of the inventors, if palladium is used as the platinum group element, an aromatic secondary amine can be produced reliably.
第２発明の芳香族第二アミンの製造方法において、反応溶媒としてはメタノール、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ等を用いることができる。それらの中でも、反応溶媒としてメタノールが特に好ましい。メタノールを反応溶媒とした場合には、収率よく芳香族第二アミンが生成し、溶媒の価格も安価だからである。 In the method for producing an aromatic secondary amine of the second invention, methanol, toluene, ethyl acetate, THF or the like can be used as a reaction solvent. Among these, methanol is particularly preferable as a reaction solvent. This is because when methanol is used as a reaction solvent, an aromatic secondary amine is produced in a high yield and the solvent price is low.
以下、第１発明を具体化した、芳香族ニトロ化合物からの芳香族第二アミンの合成の実施例１〜４２と、第２発明を具体化した、芳香族第一アミンからの芳香族第二アミンの合成の実施例４３〜５１及び比較例１について説明する。 Hereinafter, Examples 1-42 of the synthesis of aromatic secondary amines from aromatic nitro compounds embodying the first invention, and aromatic secondary amines from aromatic primary amines embodying the second invention Examples 43 to 51 of amine synthesis and Comparative Example 1 will be described.
＜芳香族ニトロ化合物からの芳香族第二アミンの合成＞
（実施例１〜１３）
実施例１〜１３では、下式に示すように、各種の芳香族ニトロ化合物をＰｄ／Ｃ触媒及びニトリル化合物の存在下において水素雰囲気下で反応させて、アルキル化を行った。
<Synthesis of aromatic secondary amines from aromatic nitro compounds>
(Examples 1 to 13)
In Examples 1 to 13, as shown in the following formula, various aromatic nitro compounds were reacted in a hydrogen atmosphere in the presence of a Pd / C catalyst and a nitrile compound to perform alkylation.
すなわち、表１に示す芳香族ニトロ化合物0.5mmol及びニトリル化合物2.5mmol（ただし実施例２では1.0mmol、実施例８では1.5mmol、実施例１０では5mmol）を1mlのメタノール（ただし、実施例１３では溶媒としてアセトニトリルを用いた）に溶解させる。そして、さらに炭素担体に対して10質量％のＰｄが担持されているＰｄ／Ｃを10質量％加え、水素雰囲気下で所定の時間攪拌する。その後、反応液を0.45μｍのメンブランフィルターでろ過してＰｄ／Ｃを除去し、さらに酢酸エチルによってＰｄ／Ｃを洗浄して洗浄液をろ液と合わせる。こうして得られたろ液を減圧濃縮することにより、表１に示す芳香族第二アミンを得た。なお、芳香族ニトロ化合物及びニトリル化合物は、市販品を特に精製することなくそのまま用いた。また、ニトリル化合物を蒸留して用いる場合には、水素化カルシウム存在下において蒸留を行った。また、10質量％のＰｄが担持されているＰｄ／Ｃは、Aldrich社（20,569-9）を用いた。 That is, 0.5 mmol of an aromatic nitro compound and 2.5 mmol of a nitrile compound shown in Table 1 (provided that 1.0 mmol in Example 2, 1.5 mmol in Example 8, and 5 mmol in Example 10) were added to 1 ml of methanol (however, in Example 13). Dissolved in acetonitrile). Further, 10% by mass of Pd / C on which 10% by mass of Pd is supported with respect to the carbon support is added and stirred for a predetermined time in a hydrogen atmosphere. Thereafter, the reaction solution is filtered through a 0.45 μm membrane filter to remove Pd / C. Further, Pd / C is washed with ethyl acetate, and the washing solution is combined with the filtrate. The filtrate thus obtained was concentrated under reduced pressure to obtain aromatic secondary amines shown in Table 1. In addition, the aromatic nitro compound and the nitrile compound were used as they were without purifying commercially available products. When the nitrile compound was distilled and used, it was distilled in the presence of calcium hydride. Moreover, Aldrich (20,569-9) was used for Pd / C carrying 10% by mass of Pd.
その結果、表１に示すように、実施例１〜１３の全ての場合において、相当する芳香族第二アミンが得られ、その収率も高かった。 As a result, as shown in Table 1, in all cases of Examples 1 to 13, the corresponding aromatic secondary amine was obtained, and the yield was also high.
また、ニトロベンゼンを基質とした実施例１〜７の結果から、次のようなことが分かった。すなわち、アセトニトリルを５当量用いた実施例１では、芳香族第三アミンが１０％程度副生したが、アセトニトリルの使用量を２当量と少なくした実施例２では、芳香族第三アミンの副生はほとんどなかった。このことから、ニトリルの割合を調整することにより、芳香族第二アミンへの選択率を高くできることが分かった。また、実施例３〜５のようにアセトニトリルより炭素数の大きな直鎖状ニトリルを使用したり、実施例６のように分枝状ニトリルを使用した場合には、好収率で芳香族第二アミンを得られ、芳香族第三アミンの副生はほとんど認められなかった。さらに、実施例７のように水酸基が存在するニトリル化合物として３−ヒドロキシプロピオノニトリルを使用した場合でも、相当する芳香族第二アミンが高収率で得られた。また、実施例８〜１０のようにニトロ化合物に電子供与性基が結合していたり、実施例１１〜１３のようにニトロ化合物に電子吸引基が結合している場合であっても、芳香族第二アミンを得ることができた。 Moreover, the following was found from the results of Examples 1 to 7 using nitrobenzene as a substrate. That is, in Example 1 using 5 equivalents of acetonitrile, about 10% of aromatic tertiary amine was by-produced, but in Example 2 where the amount of acetonitrile used was reduced to 2 equivalents, by-product of aromatic tertiary amine was used. There was almost no. From this, it was found that the selectivity to the aromatic secondary amine can be increased by adjusting the ratio of nitrile. In addition, when a linear nitrile having a carbon number larger than that of acetonitrile as in Examples 3 to 5 or a branched nitrile as in Example 6 is used, the aromatic second nitrile is obtained in good yield. An amine was obtained, and almost no by-product of aromatic tertiary amine was observed. Furthermore, even when 3-hydroxypropiononitrile was used as a nitrile compound having a hydroxyl group as in Example 7, the corresponding aromatic secondary amine was obtained in high yield. Moreover, even when the electron donating group is bonded to the nitro compound as in Examples 8 to 10 or the electron withdrawing group is bonded to the nitro compound as in Examples 11 to 13, the aromatic group is aromatic. A secondary amine could be obtained.
（実施例１４、１５）
実施例１４では、下式に示すように、オルト位にカルボン酸エチル基を有するニトロベンゼンを用い、酢酸の添加効果を調べた。実験方法は、酢酸を１当量加えること以外、上記実施例と同様である。また比較のために、実施例１５として、酢酸を添加しないこと以外は同様の条件で反応を行った。
(Examples 14 and 15)
In Example 14, the addition effect of acetic acid was examined using nitrobenzene having an ethyl carboxylate group at the ortho position as shown in the following formula. The experimental method is the same as in the above example except that 1 equivalent of acetic acid is added. For comparison, as Example 15, the reaction was performed under the same conditions except that acetic acid was not added.
その結果、酢酸を添加していない実施例１５では、収率が１１％であったのに対し、酢酸を添加した実施例１４では収率が７９％と著しく高くなった。 As a result, in Example 15 to which acetic acid was not added, the yield was 11%, whereas in Example 14 to which acetic acid was added, the yield was extremely high at 79%.
（実施例１６〜４２）
実施例１６〜４２では、上記実施例と同様の手順により、各種の芳香族ニトロ化合物をＰｄ／Ｃ触媒及びニトリル化合物の存在下（ただし実施例２１〜２４ではさらに酢酸アンモニウムを添加し、実施例３５、３８、３９では酢酸を添加した）において水素雰囲気下で反応させてアルキル化を行い、下式に示す未反応原料（１）：モノアルキル化アミン（２）：ジアルキル化アミン（３）の割合をプロトンＮＭＲによって調べた。結果を表２に示す。
(Examples 16 to 42)
In Examples 16 to 42, various aromatic nitro compounds were added in the presence of a Pd / C catalyst and a nitrile compound by the same procedure as in the above Examples (however, in Examples 21 to 24, ammonium acetate was further added. In 35, 38, and 39, acetic acid was added) and the reaction was carried out in a hydrogen atmosphere to carry out alkylation. Unreacted raw material (1): monoalkylated amine (2): dialkylated amine (3) represented by the following formula The proportion was checked by proton NMR. The results are shown in Table 2.
その結果、表２に示すように、芳香族ニトロ化合物が高い選択率でモノアルキルアミンに変換されることが分かった。このことから、実施例の方法は汎用的な芳香族第二アミンの製造方法となり得ることが分かる。 As a result, as shown in Table 2, it was found that the aromatic nitro compound was converted to a monoalkylamine with high selectivity. This shows that the method of an Example can become a general purpose manufacturing method of an aromatic secondary amine.
＜芳香族第一アミンからの芳香族第二アミンの合成＞
（実施例４３〜４６及び比較例１）
実施例４３〜４６では、出発原料として４−トリフルオロメチルアニリンを用い、上記実施例と同様の手順により、下式に示すようにＰｄ／Ｃ触媒、ニトリル化合物及び各種酸の存在下において水素雰囲気下で反応させてアルキル化を行った。そして、反応液中の未反応原料（４）：モノアルキル化アミン（５）の割合をプロトンＮＭＲによって調べた。酸の種類としては、実施例４３がトリフルオロ酢酸、実施例４４が酢酸、実施例４５が安息香酸、実施例４６が塩酸である。また、比較例１では酸を添加しないで同様の反応を行った。結果を表３に示す。
<Synthesis of aromatic secondary amine from aromatic primary amine>
(Examples 43 to 46 and Comparative Example 1)
In Examples 43 to 46, 4-trifluoromethylaniline was used as a starting material, and a hydrogen atmosphere in the presence of a Pd / C catalyst, a nitrile compound, and various acids as shown in the following formula by the same procedure as in the above Example. Alkylation was carried out by reaction under. Then, the ratio of unreacted raw material (4): monoalkylated amine (5) in the reaction solution was examined by proton NMR. As the types of acids, Example 43 is trifluoroacetic acid, Example 44 is acetic acid, Example 45 is benzoic acid, and Example 46 is hydrochloric acid. In Comparative Example 1, the same reaction was performed without adding an acid. The results are shown in Table 3.
その結果、表３に示すように、酸を添加しない比較例１では未反応原料が４８％残ったのに対し、酸を加えた実施例４３〜４６では、未反応原料の残留が１３％以下となった。特に、酸としてトリフルオロ酢酸を用いた実施例４３や酢酸を用いた実施例４４では、未反応原料の残留が認められず、酸の中でも有機酸の添加が極めて効果的であることが分かる。 As a result, as shown in Table 3, 48% of unreacted raw material remained in Comparative Example 1 in which no acid was added, whereas in Examples 43 to 46 in which acid was added, the residual unreacted raw material was 13% or less. It became. In particular, in Example 43 using trifluoroacetic acid as an acid and Example 44 using acetic acid, no unreacted raw material remains, and it can be seen that addition of an organic acid is extremely effective among the acids.
（実施例４７〜５１）
実施例４７〜５１では、出発原料として各種芳香族第一アミンを用い、上記実施例と同様の手順により、下式に示すようにＰｄ／Ｃ触媒、ニトリル化合物及び酸の存在下において水素雰囲気下で反応させてアルキル化を行った。そして、反応液中の未反応原料（６）：モノアルキル化アミン（７）：ジ゛アルキル化アミン（８）の割合をプロトンＮＭＲによって調べた。酸の種類としては、実施例４７〜４９が酢酸アンモニウムであり、実施例５０、５１が酢酸である。結果を表４に示す。
(Examples 47 to 51)
In Examples 47 to 51, various aromatic primary amines were used as starting materials, and in the presence of a Pd / C catalyst, a nitrile compound and an acid in the presence of a Pd / C catalyst, as shown in the following formula, in the same procedure as in the above example. To give an alkylation. The ratio of unreacted raw material (6): monoalkylated amine (7): dialkylated amine (8) in the reaction solution was examined by proton NMR. As for the type of acid, Examples 47 to 49 are ammonium acetate, and Examples 50 and 51 are acetic acid. The results are shown in Table 4.
その結果、表３に示すように、いずれの実施例においてもジアルキル化アミン（８）は認められず、極めて高選択的にモノアルキル化アミンが得られることが分かった。 As a result, as shown in Table 3, no dialkylated amine (8) was observed in any of the examples, and it was found that a monoalkylated amine was obtained with extremely high selectivity.
本発明は、医薬品の合成中間体等、多くの化学工業製品に用いられる芳香族第二アミンを少ない工程数で、収率よく、高選択的に、高い安全性をもって製造することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can produce aromatic secondary amines used in many chemical industrial products such as pharmaceutical synthetic intermediates with a small number of steps, high yield, high selectivity, and high safety.
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