JP4488677B2 - 病的な新血管形成のinvivo抑制 - Google Patents
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Description
RB2/p130の発現が腫瘍細胞においてVEGFをin vitroでダウンレギュレートすることを示すために、H23細胞を用いた。この細胞にRB2/p130を担う組換えウイルスまたは対照の組換えウイルスを感染させ、48時間後に回収した。VEGFに対するプローブを用いたノーザンブロット分析により示されるように(図1参照)、RB2/p130を過剰発現させると、血管内皮増殖因子の2倍のダウンレギュレーションが達成された。RB2/p130の発現はTSP-1のような抗血管新生タンパク質のいかなる改変も生じさせない。このことは、同一の実験条件下でTSP-1に対するプローブを用いて行ったノーザンブロット分析により示された(図1参照)。
悪性の神経膠腫は、外科手術、放射線療法、化学療法といった現在利用可能な治療法を用いても予後が極めて悪い疾患である。Rb2/p130の過剰発現に基づいた遺伝子治療法を用いることにより、VEGFを阻害して腫瘍の新血管形成を阻止し、かつ腫瘍の成長を抑制することが可能である。
本発明の別の形態では、網膜組織でのVEGF発現をダウンレギュレートするためにpRb2/pl30を網膜組織において発現させる。VEGFは糖尿病性網膜症を患うヒトを含めた動物において網膜の血管新生を引き起こすことが知られている。糖尿病性網膜症は1型糖尿病の患者に共通する微小血管合併症である。バックグラウンド網膜症から増殖性網膜症への進行は、出血による視覚障害または線維組織を伴うことによる網膜剥離へと至らせる。
別の形態では、本発明の方法を用いて脈絡膜の血管新生(CNV)を抑制することができる。CNVは加齢に伴う黄斑変性の重篤な合併症であり、脈絡膜からブルーフ膜を経て網膜下腔への新血管の成長を特徴とする。これは最終的に脈絡膜の新血管膜の形成をもたらし、かかる膜から血液と血清が漏出して視覚喪失を引き起こすことがある。目下のところ、加齢性の黄斑変性は臨床的に治療が困難である。
別の形態においては、本発明の方法を用いて、滑液(SF)のVEGFレベルをダウンレギュレートし、慢性関節リウマチ(RA)患者における病的な新血管形成を防止する。リウマチ様SF好中球は、RAで炎症を起こした関節において主要なVEGF供給源であることが示されている (Kasamaら, Clin Exp Immunol. 2000, 121: 533-538参照)。RA疾患では、滑膜細胞が炎症性刺激に応答して増殖し、これが非常に攻撃的かつ侵襲的な組織であるリウマチ様パンヌスを形成させる。
RB2/pl30を発現するレトロウイルスおよびアデノウイルスベクター、または細菌のβ-ガラクトシダーゼ(Lac-Z)もしくはピューロマイシン耐性(Pac)遺伝子のみを発現する対照ベクターは、当技術分野ですでに記載されている (Claudioら, Cancer Res. 60: 372-82, 2000; Claudioら, Circ Res. 85: 1032-9, 1999)。レトロウイルス介在遺伝子導入研究はマウス白血病ウイルス(MLV)に基づく系を用いて実施された (Claudioら, Cancer Res. 60: 372-82, 2000)。高力価のレトロウイルスベクターを産生させるために一過性の3プラスミド発現系を使用した。この系は、MLV系のレトロウイルスベクターと、強力なCMVプロモーターから発現されかつSV40複製起点を含むプラスミドに担持されたそれらのパッケージング成分とから成っていた。これはSV40ラージT抗原を担う細胞系でのレトロウイルス遺伝子発現を増強する。ヘルパーウイルス形成の危険性を少なくするために、2つのパッケージング成分、gag-polおよびenv、を別個のプラスミドにクローニングした。env発現プラスミドは、組換え現象を介したヘルパーウイルス形成を防止するために、gag-pol発現プラスミドの領域に相同な3’ LTR配列を欠失させてある。このenvおよびgag-polプラスミドはRNA転写物をコードしており、この転写物は293T細胞(この細胞は高度にトランスフェクト可能で、ラージT抗原を含む)内での翻訳にのみ利用される基質であった。第3のプラスミドはキメラな「プロウイルス」RNAゲノムを産生した。このゲノムはビリオンへのパッケージング、逆転写、および宿主ゲノムへの組込みのための基質であった。このプラスミドは、5'MLV-LTRを駆動するCMVプロモーター、カセット(任意のもの)、SV40プロモーター、ネオマイシン耐性遺伝子、および3'MLV-LTRを含んでおり、また、このプラスミドのバックボーンはSV40 oriをもっていた。リン酸カルシウム-DNA共沈物の除去後、培地に酪酸ナトリウム(NaB)を10 mMの最終濃度で12〜14時間添加して、ウイルス力価をほぼ10倍に増加させた。次いで新鮮な培地を加え、12時間後に上清を回収した
。NaBは外因性DNAを発現する細胞の比率を高め、かつNaBはCMVプロモーターを含めて数種の真核生物プロモーターを活性化した。
H23細胞(ヒト肺腺癌)は以前に記載されている(28)。HJCΔ5細胞、およびpRb2/pl30を誘導性テトラサイクリンプロモーターのもとで発現するそのクローンHJC#12(JC-T抗原で形質転換されたハムスター神経膠芽細胞腫)は以前に記載されている (Howardら, J Natl Cancer Inst. 90: 1451-60, 1998)。簡単に述べると、本発明者らは、改変したテトラサイクリン調節法を利用して、ヒトポリオーマウイルス誘発(JCウイルス)ハムスター脳腫瘍に由来するHJC-15c細胞系中に作製された自己調節性誘導性RB2/p130遺伝子発現系を作り出した (Howardら, J Natl Cancer Inst. 90: 1451-60, 1998)。親細胞系HJC-15cを用いて、Tetpプロモーターの制御下にテトラサイクリントランスアクチベーター(tTA)を含む対照細胞系HJCΔ5を作製した。HJCΔ5細胞を用いてHJC#12細胞系を形成させたが、これはtTAに加えてtetpプロモーターの下流にヒトRB2/pl30遺伝子の全長cDNAを含んでいる。この系では、Rb2/pl30発現が抗生物質テトラサイクリンの存在下(+)で抑制され、その不在下(-)ではタンパク質レベルで100倍へと誘導される(29)。293T/17細胞系(ヒト腎癌)(Stieglerら, J Cell Biochem Suppl. 31: 30-6, 1998)は、ロックフェラー大学の認可のもとでアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から購入した。H23細胞は10%ウシ胎児血清(FBS)、2 mM 1-グルタミンを補充したダルベッコの改変イーグル培地(D-MEM)中に維持した。293T/17細胞系は10%熱不活性化FBSおよび2 mM 1-グルタミンを補充したDMEM中に維持した。HJCΔ5およびHJC#12細胞は、5%ウシ胎児血清(Sigma St. Louis, MO)および抗生物質ストレプトマイシン(lOmg/mL)とペニシリン(100単位/mL)を補充したダルベッコの改変イーグル培地(D-MEM)中で2μg/mLのテトラサイクリン(Sigma St. Louis, MO)の存在下または不在下に増殖させた。
以前に記載されたようにして(Claudioら, Cancer Research: 60-372-382, 2000, Howardら, J. Nat'1 Cancer Inst., 90: 1451-60,1998)、ヌードマウス(アイソレーターに維持した異系交配の雌NU/NU-nuBRマウス、4〜5週齢、Charles Rivers Wilmington, MAより購入)に2.5×106個のH23細胞または5×106個のHJCΔ5もしくはHJC#12細胞を皮下注入することにより腫瘍を形成させた。
a) ノーザンブロット分析
Ad-CMVまたはAd-RB2/pl30のいずれかで形質導入されたH23細胞のノーザンブロット分析を図1に示す。用いたプローブは左側に示してある。下のパネルは同様のゲルローディングのエチジウムブロミド染色を示す。RB2/pl30発現を増加させると、VEGF量が半分に減少することが認められた。H23細胞を70%の集密度にまで増殖させた後、RB2/p130 ORFを担う50 MOIのアデノウイルスまたは対照のadeno-CMVを感染させた。14時間後、培地を変えて、感染後合計48時間経過した時点で細胞を収穫した。
HJC#12細胞におけるVEGFルシフェラーゼ活性を示す棒グラフを図2に示す。VEGFおよびE2Fプロモータールシフェラーゼ構築物をHJC#12細胞に一過性にトランスフェクトし、続いてpRb2/pl30発現を誘導した(-Tet)。用いたプロモーターは上に示してある。RB2/pl30発現を増加させると、VEGFプロモーター活性が1/2〜1/3に低下することが認められた。
VEGF ELISAは、以前に記載されたとおりに、Genentech社(San Francisco, CA)から入手した抗VEGF(希釈率1:2000)および二次抗体としての抗ウサギHRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ)コンジュゲート抗体(Hamersham, Arlington Heights, IL)(希釈率1:5000)および3,3’,5’,5-テトラメチルベンジジン(TMB)液体基質系を用いて、製造業者(Sigma, Saint Louis, MO)が推奨するとおりに実施した(Dirixら, Br J Cancer. 76: 238-43, 1997)。RB2/p130を過剰発現させた後のH23およびHJC#12細胞の馴らし培地におけるVEGF固相酵素免疫検定法(ELISA)の単一の実験結果を図3に示す。レーン1〜4は対照培地;レーン5〜9は馴らし培地。レーン1〜3は陰性対照。レーン4はバックグラウンドを表す。バーは右側に表記してある。このグラフは、3回繰り返した(結果は同じ)単一の実験を表したものである。
タンパク質濃度はブラッドフォード(Bradford)分析 (Bio-Rad Laboratories, Inc., Melvile, New York)によりアッセイし、12%ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル(SDS-PAGE)で10μgのタンパク質を泳動し、クーマシーブルーで染色することにより確認した。ウェスタンブロッティングのために、各サンプルにつき等量の100μgのタンパク質抽出物を12%ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル(SDS-PAGE)で電気泳動にかけ、0.2μmニトロセルロース膜(Schleicher & Schuell, Germany)に移した。等量のタンパク質のローディングおよび移行は、該膜をRed Ponceau (Sigma, St. Louis, MO)で染色することにより確認した。非特異的結合をブロックするために、膜をTBS-T (Tris緩衝生理食塩水+0.5% Tween-20)および5% 粉ミルクの溶液中、4℃で一晩クエンチした。TBS-Tおよび3% 粉ミルクの溶液で1:200に希釈した一次ウサギポリクローナル抗VEGF (Genentech, San Francisco, CA)または抗VEGF (Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA)のいずれかを個別に使用してブロットをインキュベートした。TBS-Tの溶液で数回洗浄してから、ブロットを、1:20,000に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗ウサギ二次抗体(Amersham, Life Science)を含むTBS-Tの溶液と共に室温で1時間インキュベートした。その後、ブロットをTBS-Tで数回洗浄し、ECL (ケモルミネッセンスキット、NEN, Boston, MA)と反応させて、X線フィルムに露出させた。
ウサギポリクローナル抗VEGFはGenentech社(San Francisco, CA)から入手した。精製した抗マウスCD31 (PECAM-1)、クローンMEC 13.3はPharmingen(San Diego, CA)から購入した。免疫組織化学的分析のため、製造業者の説明書に従い抗VEGFは1:500の希釈率で、抗CD31は1:50の希釈率で使用した。
Claims (3)
- 患者の骨関節の滑膜組織に投与することにより該患者の慢性関節リウマチを治療するための医薬組成物であって、該滑膜組織におけるVEGF発現をダウンレギュレートしかつ該滑膜組織における新血管形成を抑制するのに十分なレベルでpRb2/p130遺伝子を発現する組換えベクターを含んでなり、その際、該ベクターがアデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターである、上記医薬組成物。
- 患者の網膜に投与することにより該患者の糖尿病性網膜症を治療するための医薬組成物であって、該網膜におけるVEGF発現をダウンレギュレートしかつ該網膜における新血管形成を抑制するのに十分なレベルでpRb2/p130遺伝子を発現する組換えベクターを含んでなり、その際、該ベクターがアデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターである、上記医薬組成物。
- 患者の脈絡膜組織に投与することにより該患者における脈絡膜血管新生を治療するための医薬組成物であって、該組織におけるVEGF発現をダウンレギュレートしかつ該脈絡膜組織における新血管形成を抑制するのに十分なレベルでpRb2/p130遺伝子を発現する組換えベクターを含んでなり、その際、該ベクターがアデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターである、上記医薬組成物。
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