JP4478588B2 - 特定物質回収装置及びこれを用いた核酸抽出装置 - Google Patents
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Description
フィルターを用いて特定物質の一例である核酸を抽出する核酸抽出装置としては、フィルターを収容したフィルターチューブをラックに多数セットし、これに試料液を分注し、上記ラックの底部の周囲を、シール材を介してエアチャンバーで密閉して内部を減圧し、全フィルターチューブを同時に排出側より吸引し試料液を通過させて核酸をフィルターに吸着し、その後、洗浄液及び溶出液を分注して、同様に減圧吸引して洗浄・溶出するようにした機構が提案されている(例えば、特許文献1参照)。
また、このような装置においては、短時間で効率よくコンタミネーションが発生しないように処理し、かつ、装置を小型化する等の点が要望されるが、特許文献1では次のような問題がある。
採取全血のように各試料液の特性が異なる場合に、特許文献1のように全体を同時に吸引するものでは、一部のフィルターチューブの吸引が終了してその抵抗がなくなると、他のフィルターチューブに作用する減圧が小さくなって粘度の高い試料液の処理が終了しない場合が生じる。その減圧容量を増大することは装置の小型化を図る際の障害となり、減圧容積が大きいために減圧を作用させるまでの時間が掛かり、また、液が全部排出されたことの検出が困難で、時間設定が長く、処理効率の向上の障害となる。一方、粘度の低い試料液では、フィルターチューブより勢いよく液が排出されて、泡状の飛沫が隣接するフィルターチューブ及びラックに付着してコンタミネーションを生じ、精度低下を招く問題がある。
なお、図示の場合、筒状本体11aは上部と下部に分割され嵌着する構造となっている。また、上部開口11eは、図16(b)にP−P断面を示すように、内周面をテーパ状にカットした傾斜面11fを有し、この傾斜面11fは、加圧空気供給手段の加圧ノズル(図示せず)先端の傾斜外周面に略一致するように形成されている。
核酸抽出装置は、基本的に図17(a)〜(g)に示すような抽出工程によって核酸の抽出を行う。まず図17の(a)工程で、廃液容器12上に位置するカートリッジ11に溶解処理された核酸を含む試料液Sを注入する。次に(b)工程で、カートリッジ11に加圧エアを導入して加圧し、核酸吸着性多孔膜11bを通して試料液Sを通過させ、この核酸吸着性多孔膜11bに核酸を吸着させ、通過した液状成分は廃液容器12に排出する。
核酸抽出を効率的に行えるように、核酸抽出装置には複数のカートリッジ11がカートリッジホルダに整列した状態で装着可能である。核酸を抽出すべき試料液の数が少なく、装着可能カートリッジ数より少ないカートリッジ11が装着されていたり(即ち、カートリッジホルダにカートリッジ11が装着されていない部分がある)、何らかの原因により核酸吸着性多孔膜11bが欠落しているカートリッジ11が装着されていたり、或いは、誤って試料液が注入されていないカートリッジ11があっても、核酸抽出装置は、これらの異常を検出することができず、全てのカートリッジ11が正常に装着されているものとして順次、核酸の抽出作用を行う。
(1)フィルター部材を備えたカートリッジを複数個収容可能なカートリッジホルダを有し、該カートリッジホルダに保持された複数の前記カートリッジに対し、試料液を注入し加圧して該試料液中の特定物質を前記フィルター部材に吸着させた後、前記カートリッジに回収液を分注し加圧して前記フィルター部材に吸着した特定物質を前記回収液とともに回収する試料液中の特定物質回収装置であって、前記カートリッジへ加圧空気を供給する単一の加圧ノズルと、前記カートリッジが保持された前記カートリッジホルダに対する昇降移動、及び、前記カートリッジの配列方向に沿った移動を行う、前記加圧ノズルが設置された移動ヘッドと、前記移動ヘッドに、前記加圧ノズルとともに一体に設けられた、少なくとも前記回収液を吐出する分注ノズルと、前記カートリッジに対して前記加圧ノズルから加圧空気を導入する加圧空気供給手段と、前記カートリッジ内の圧力を検出する圧力検出手段と、前記加圧空気供給手段により前記カートリッジ内に加圧空気を導入したときに前記圧力検出手段が検出する圧力により、前記特定物質の回収を行う被処理対象カートリッジであるか否かを判定する被処理対象判定手段と、前記被処理対象判定手段が判定した前記被処理対象カートリッジを記憶する記憶手段と、を備え、前記被処理対象カートリッジに対して、前記試料液の注入、及び、前記分注ノズルからの前記回収液の分注、並びに、前記加圧ノズルから加圧空気を供給することによる加圧を行うことを特徴とする試料液中の特定物質回収装置。
また、空気の加圧ノズルが、カートリッジの配列方向に沿って移動自在に支持されているので、整列している複数のカートリッジの1つづつに、順次加圧空気を供給して該カートリッジが被処理対象カートリッジであるかどうかを判別して、適正な抽出作用を行うことができる。
また、加圧ノズルと分注ノズルとが、可動体に一体に設けられているので、効率よく加圧空気の供給及び回収薬の注入を行うことができる。
図1は核酸抽出装置の一実施形態であって前面カバーが開放された状態を示す斜視図、図2は前面カバーが閉じられた状態にある核酸抽出装置の外観斜視図、図3は核酸抽出装置の移動ヘッドの概略構成図、図4は核酸抽出装置の概略ブロック構成図、図5は保持機構の斜視図、図6は保持機構の分解斜視図、図7は保持機構及び液容器が取り外された装置本体の斜視図である。
なお、本実施形態の核酸抽出装置100に用いられるカートリッジは、図16において既に説明したものと同様のカートリッジ11が用いられる。
<保持機構>
保持機構3は、図5及び図6に示すように、カートリッジホルダ61と、容器ホルダ62と、容器保持台63とからなる。容器保持台63には、カートリッジホルダ61及び容器ホルダ62がそれぞれ位置決めされた状態で載置される。カートリッジホルダ61及び容器ホルダ62が載置された容器保持台63は、更に、載置台64上に載置される。
図8(a)に示すように、載置台64は、フック部64dを装置本体2の後壁28に形成された矩形係止穴28a(図7参照)に挿入、係合することにより、基部64aが作動部材31の下方に位置すると共に、両側壁64b,64cが作動部材31の両脇側に配置されるようにして装置本体2に設置される。従って、作動部材31は、両側壁64b,64cの間で前後方向及び上下方向に自在に移動する。
加圧エア供給機構4は、図4に示すように、容器ホルダ62に対して昇降移動する可動体としての移動ヘッド40と、この移動ヘッド40に設置された単一の加圧ノズル41と、加圧エアを発生するエアポンプ43と、リリーフバルブ44と、加圧ノズル41側に設置され給気経路を開閉する開閉バルブ45と、加圧ノズル41側に設置された圧力センサ46と、加圧ノズル41を昇降動作させるノズル昇降手段を備えている。ノズル昇降手段は、パルスモータ等のノズル昇降モータ81とこれに接続されるネジ−ナット機構により昇降動作を実現している。この構成により、順次カートリッジ11に加圧エアを送給する。そして、エアポンプ43と、リリーフバルブ44と、加圧ノズル41はそれぞれ制御部70からの制御指令に基づいて動作する。
分注機構5は、図1、図3、図4,及び図7に示すように、カートリッジホルダ61上をカートリッジ11の並び方向に移動可能な前述の移動ヘッド40に、一体に搭載された洗浄液分注ノズル51w及び回収液分注ノズル51rと、洗浄液ボトル56wに収容された洗浄液Wを洗浄液分注ノズル51wに給送する洗浄液供給ポンプ52wと、回収液ボトル56rに収容された回収液Rを回収液分注ノズル51rに給送する回収液供給ポンプ52rと、廃液容器台23に載置された廃液容器57等を備える。
まず、本発明の主要部分を構成する特定物質(ここでは核酸)の回収を行うべき被処理対象カートリッジの判別について説明する。
図9に核酸抽出を行う被処理対象カートリッジであるか否かを判定する要部構成の概略ブロック図、図10に被処理対象カートリッジであるか否かを判定する手順のフローチャートを示した。
図10のフローチャートに示すように、カウンタiの記憶値を1にセットした後(ステップ1、以降はS1と略記する)、加圧ノズル41を移動させて1番目のカートリッジ(C1)に密着させ(S2)、カートリッジ(C1)にエアポンプ43からの加圧エアを供給して(S3)、配管74内の圧力を測定する(S4)。そして、測定された圧力が所定の条件を満足しているか判別される(S5)。測定された圧力が所定の条件を満足していれば、カートリッジ(C1)を被処理対象カートリッジリストに登録し(S6)、満足していなければカートリッジ(C1)を被処理対象カートリッジリストから外す(S7)。次に、上記した判定がまだ実施されていないカートリッジの有無が判別され(S8)、判定が未実施のカートリッジがあればカウンタiの記憶値をインクリメントして(S9)、ステップS2の前に戻り再び同様操作を繰り返し行う。このようにして、全てのカートリッジの判別が終了すると被処理対象カートリッジであるか否かの判定を終了する(S10)。
図11は第1のパターンにおける圧力の時間変化を表わすグラフであり、設定時間内にピーク圧力に達した場合のプロファイルである。このプロファイルでは、加圧ノズル41によりカートリッジ11に加圧エアを供給すると、カートリッジ11内の圧力が上昇して時刻taにおいてピーク値Paを示す。即ち、予め設定した所定時間t1内に所定の設定値Ps以上のピーク値Paに達する。その後、カートリッジ11内の試料液Sが核酸吸着性多孔膜(フィルター部材)11bを通過してカートリッジ11外に排出されるに従って圧力が次第に低下し、全ての試料液Sが排出されると、カートリッジ11内の圧力は急激に減少する。
このような第1パターンの圧力プロファイルを示すカートリッジ11は、予め設定した所定時間t1内に所定の設定値Ps以上のピーク値Paに達したことにより、対象となったカートリッジ11が被処理対象カートリッジであると判定される。
図12は第2のパターンにおける圧力の時間変化を表わすグラフであり、設定時間内に設定圧力に達せず、且つ設定時間内に圧力が極大となる場合のプロファイルである。このプロファイルでは、加圧ノズル41によりカートリッジ11に加圧エアを供給すると、カートリッジ11内の圧力が上昇していくが、時間と共に圧力の上昇率が減少してピーク値Ppを示した後、暫減する。圧力のピーク値Ppは、所定の設定値Psより低く、予め設定した所定時間t1内に所定の設定値Psに達することはない。
このような第2パターンの圧力プロファイルを示すカートリッジ11は、カートリッジ内の圧力の所定時間t1内における積分値A1が予め設定された値よりも大きいとき、対象となったカートリッジ11が被処理対象カートリッジであると判定される。
図13は第3のパターンにおける圧力の時間変化を表わすグラフであり、設定時間内に設定圧力に達せず、且つ設定時間内に圧力が極大とならない場合のプロファイルである。このプロファイルでは、加圧ノズル41によりカートリッジ11に加圧エアを供給すると、カートリッジ11内の圧力が上昇していくが、圧力の上昇率は時間と共に除々に減少しピーク値を示すことはない。
このような第3パターンの圧力プロファイルを示すカートリッジ11は、第2パターンの圧力プロファイルを示すカートリッジ11と同様に、カートリッジ内の圧力の所定時間t1内における積分値A2が予め設定された値よりも大きいとき、対象となったカートリッジ11が被処理対象カートリッジであると判定される。
図14はカートリッジ不装着の場合の圧力の時間変化を表わすグラフであり、エアポンプの脈動のプロファイルである。このプロファイルでは、カートリッジ11に試料液Sが注入されていないので、圧力センサ46により測定される圧力は上昇せず、図に示すようにエアポンプ43の脈動のみが検出される。
このような不正圧のパターンの圧力プロファイルが得られた場合は、被処理対象カートリッジではないと判定される。
まず、図8(a)に示すように、載置台64のフック部64dを装置本体2の後壁28に形成された矩形係止穴28a(図7参照)に挿入、係合して、基部64aを作動部材31の下方に位置させ、且つ両側壁64b,64cが作動部材31の両側を挟持するように装置本体2に設置する。
その後、操作パネル71の操作によって装置を作動させると、図15(a)に示すように、移動ヘッド40がカートリッジ11の直上位置まで移動する。そして、一例として図中左端のカートリッジ(C1)の直上に加圧ノズル41を配置させ、加圧エア供給機構4のノズル昇降モータ81の駆動によって移動ヘッド40の加圧ノズル41を下降移動させて、加圧ノズル41の先端外周面をカートリッジ(C1)の傾斜面11fに密着させる(図15(b))。
また、保持機構3(カートリッジホルダ61、容器ホルダ62及び容器保持台63)を複数組備えておけば、上述した核酸抽出動作中に次の試料液Sの準備作業を行うことができ、より効率的な抽出作業が可能となる。
ここでいう核酸吸着性固相は、シリカもしくはその誘導体、珪藻土、又はアルミナを含有するものとすることができる。さらに、固相は、有機高分子を含有するものであってもよい。有機高分子は、多糖構造を有する有機高分子であることが好ましい。また、有機高分子は、アセチルセルロースであってもよい。さらに、有機高分子は、アセチルセルロースまたはアセチル価の異なるアセチルセルロースの混合物を鹸化処理した有機高分子とすることもできる。有機高分子は、再生セルロースであってもよい。これらについて、以下に詳細に説明する。
特にトリアセチルセルロースとジアセチルセルロースの混合物を好ましく使用することができる。トリアセチルセルロースとジアセチルセルロースの混合比(質量比)は、99:1〜1:99である事が好ましく、90:10〜50:50である事がより好ましい。
又、鹸化率を変えるには、水酸化ナトリウムの濃度を変えて鹸化処理を行えば良い。鹸化率は、NMR、IR又はXPSにより、容易に測定することができる(例えば、カルボニル基のピーク減少の程度で定めることができる)。
有機材料の多孔性固相にグラフトポリマー鎖を結合する方法としては、多孔性固相とグラフトポリマー鎖とを化学結合させる方法と、多孔性固相を起点として重合可能な二重結合を有する化合物を重合させグラフトポリマー鎖とする2つの方法がある。
基材に結合しているグラフトポリマー鎖を形成するのに有用な化合物は、重合可能な二重結合を有しており、核酸の吸着に関与する親水基を有するという、2つの特性を兼ね備えていることが必要である。これらの化合物としては、分子内に二重結合を有していれば、親水基を有するポリマー、オリゴマー、モノマーのいずれの化合物をも用いることができる。特に有用な化合物は親水基を有するモノマーである。
特に有用な親水基を有するモノマーの具体例としては、次のモノマーを挙げることができる。例えば、2−ヒドロキシエチルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート等の水酸性基含有モノマーを特に好ましく用いることができる。また、アクリル酸、メタアクリル酸等のカルボキシル基含有モノマー、もしくはそのアルカリ金属塩及びアミン塩も好ましく用いることができる。
多孔性固相とグラフトポリマー鎖とを化学結合にて付着させる場合は、グラフトポリマー鎖の末端の官能基と反応する官能基を無機材料に導入し、そこにグラフトポリマーを化学結合させる。また、分子内に二重結合を有している親水基を有するモノマーを使用して、多孔性固相を起点として、グラフトポリマー鎖を重合する場合は、二重結合を有する化合物を重合する際の起点となる官能基を無機材料に導入する。
<核酸を含む試料溶液>
核酸を含む試料溶液は、核酸安定化剤、カオトロピック塩、界面活性剤、緩衝剤、消泡剤およびタンパク質分解酵素の中から選ばれる少なくとも一つを含む前処理液を核酸可溶化試薬として用いて処理することにより得られ、特に好ましくは水溶性有機溶媒を添加して得られた溶液である。
本発明において使用できる検体は、核酸を含むものであれば特に制限はなく、例えば診断分野においては、採取された全血、血漿、血清、尿、便、精液、唾液等の体液、動物(もしくはその一部)などの生体由来化合物、又は植物(もしくはその一部)、細菌、ウイルスなどの生物材料が対象となり、これらをそのままあるいはこれらの溶解物もしくはホモジネートなどを試料として用いる。
(1)核酸分離精製容器の作成
内径7mm、核酸吸着用の固相を収容する、カートリッジ(核酸精製用容器)をポリプロピレンで作成する。
核酸吸着性多孔膜として、アセチルセルロ−スの多孔膜を使用し、上記(1)で作成した核酸精製カートリッジの核酸吸着性多孔膜収納部に収容する。多孔膜の平均孔径は2μmのものを使用する。
表1に示す処方のDNA可溶化試薬及び洗浄液を調製する。
λDNA(クロンテック社製)をTEバッファー100μlに5μg溶解させ、これをDNA水溶液とした。これに、表1に示した処方のDNA可溶化試薬100μlを添加して、攪拌した。
攪拌後、表2に示す各種濃度エタノール800μlを添加して攪拌した。その後、上記のよう処理した核酸含有試薬の核酸粒子を動的光散乱光度計(DLS7000)にて粒子径を測定した。その測定結果を表3に示す。
回収液の260nm吸収スペクトルを測定してDNAの収量を求めた。その測定結果を表4に示す。また、その時の液体通過時間を表5に示す。
11 カートリッジ(核酸抽出カートリッジ)
11b フィルター部材(核酸吸着性多孔膜)
41 加圧ノズル
46 圧力センサ(圧力検出手段)
51w,51r 分注ノズル
61 カートリッジホルダ
70 制御装置(被処理対象判定手段)
100 核酸抽出装置(特定物質回収装置)
S 試料液
W 洗浄液
R 回収液
Claims (6)
- フィルター部材を備えたカートリッジを複数個収容可能なカートリッジホルダを有し、該カートリッジホルダに保持された複数の前記カートリッジに対し、試料液を注入し加圧して該試料液中の特定物質を前記フィルター部材に吸着させた後、前記カートリッジに回収液を分注し加圧して前記フィルター部材に吸着した特定物質を前記回収液とともに回収する試料液中の特定物質回収装置であって、
前記カートリッジへ加圧空気を供給する単一の加圧ノズルと、
前記カートリッジが保持された前記カートリッジホルダに対する昇降移動、及び、前記カートリッジの配列方向に沿った移動を行う、前記加圧ノズルが設置された移動ヘッドと、
前記移動ヘッドに、前記加圧ノズルとともに一体に設けられた、少なくとも前記回収液を吐出する分注ノズルと、
前記カートリッジに対して前記加圧ノズルから加圧空気を導入する加圧空気供給手段と、
前記カートリッジ内の圧力を検出する圧力検出手段と、
前記加圧空気供給手段により前記カートリッジ内に加圧空気を導入したときに前記圧力検出手段が検出する圧力により、前記特定物質の回収を行う被処理対象カートリッジであるか否かを判定する被処理対象判定手段と、
前記被処理対象判定手段が判定した前記被処理対象カートリッジを記憶する記憶手段と、
を備え、
前記被処理対象カートリッジに対して、前記試料液の注入、及び、前記分注ノズルからの前記回収液の分注、並びに、前記加圧ノズルから加圧空気を供給することによる加圧を行うことを特徴とする試料液中の特定物質回収装置。 - 前記被処理対象判定手段が、前記圧力検出手段により検出される前記カートリッジ内の圧力のピーク値が予め設定された値よりも低い場合に、そのカートリッジを被処理対象から外すことを特徴とする請求項1記載の試料液中の特定物質回収装置。
- 前記被処理対象判定手段が、前記圧力検出手段により検出される前記カートリッジ内の圧力の所定時間内における積分値が予め設定された値よりも小さい場合に、そのカートリッジを被処理対象から外すことを特徴とする請求項1記載の試料液中の特定物質回収装置。
- 前記フィルター部材が、多孔膜、不織布、或いは織物のいずれかであることを特徴とする請求項1〜請求項3のいずれか1項記載の試料液中の特定物質回収装置。
- 前記特定物質が、生体由来化合物又は生物材料であることを特徴とする請求項1〜請求項4のいずれか1項記載の特定物質回収装置。
- 前記フィルター部材を備えたカートリッジが核酸を抽出するための核酸抽出カートリッジで、前記特定物質が核酸であることを特徴とする請求項1〜請求項5のいずれか1項記載の核酸抽出装置。
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