JP4474507B2 - 不正な変更を明らかとする医薬投与形態物 - Google Patents

Description

発明の背景
発明の分野および先行技術の記載
本発明は、ヒト摂取用の有効成分を含有する投与形態物（dosage form）に関する。さらに詳しくは、本発明は、有効成分をカプセル化するソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル殻を含む可食性投与単位形態物に関する。
ＳＥＧカプセルにカプセル化された投与単位形態の医薬組成物はよく知られ、一般に、典型的には、可塑剤と一緒にゼラチンを含むソフトゼラチン殻にカプセル化された適当な液体またはペーストのビヒクルに溶解または懸濁された１種以上の有効成分を含む充填物質を含んでいる。ソフト弾性ゼラチンカプセルを製造するために使用する標準的なゼラチンは製造過程からの固有の黄色の着色を有している。かくして、ＳＥＧカプセルが無色透明の充填物質と標準的なゼラチンとで生産される場合、カプセルは清澄でコハク色ないしは黄色として目に見える。カプセル中の内部液体は単一または多成分の系であり得；いずれの場合にも、それは化学的にＳＥＧカプセルに適合するものでなければならない。
特に近年では、摂取可能な投与形態物、特に医薬品の成分が混ざることでは、店頭販売薬および処方薬を摂取することにおいて固有の危険として公衆の注意を引くようになった。この問題を扱う製造業者のアプローチは、一般に、薬品のパッケージに対するある形態のシールを含むものであり、それにより、もし製品に不正な変更がされれば、シールは開けられた証拠を与えるであろう。かかるシールの例は全容器を包む収縮包装、タブシールを容器の蓋または頂部と側面との間の接合を横切って配置すること、および蓋／瓶接合部における瓶の首を、きつく適用されたプラスチックフィルムの連続ループで包むことを含む。いくつかの容器は、パッケージが開けられていることを示すために、パッケージの残りの部分と同じ高さの位置から引き上げられた位置にまで移動するポップアップ・インジケーターにより設計されてきた。
投与形態物のレベルにおいては、１つの別法は、２つのピースに分離されることを妨げる縮んだバンドでシールされるツーピースハードシェルカプセルである。
別の分野である化粧品においては、パッケージは医薬投与形態物のパッケージよりも混ぜ物につき厳格にモニターされていない。何故ならば、前者の製品は摂取を意図していないからである。コンパクト、アトマイザー、箱、スライドチューブ、ブリキ容器、着色ペンシル形状物、および瓶のごとき、広範なパッケージングが化粧品で使用されている。少なくとも１つの化粧品製品、エリザベスアーデン（Elizabeth Arden）のアンダー アイ セラミド モイスチャーイザー（UNDER EYE CERAMIDE MOISTURIZER）製品は、パッケージおよびアプリケーターとして専ら機能するソフトゲルカプセル中で販売されている。審美的目的で、Ｄ＆Ｃバイオレット＃５のごとき色素を用い、色中和（color neutralization）技術を使用してソフトゲルパッケージを作製している。
発明の概要
医薬品の不正な変更を明らかとするための先行技術の方法では、主として薬物投与形態物についての外部パッケージに焦点が当てられている。本発明は、ソフトゲル医薬投与形態物でより不正な変更を明らかとするようなユニークな、別のアプローチを提供する。特に、出願人は、無色で清澄な液体担体および有効成分を含有し、透明で色中和された非毒性のソフト弾性ゼラチンカプセルからなるヒトの摂取に対して適切な、不正な変更を明らかとする薬物投与形態物を発明した。担体および有効成分は異なってもよく、あるいは１つで同一であってもよい。
現在、ゼラチン殻に対して色素や顔料添加剤を含まない内部投与用のソフトゲルカプセルが生産されている。得られる結果はコハク色の着色が残った透明カプセルである。コハク色の強度は、低いベース色のゼラチンのグレードを注意深く選択することによって低減させることができる。しかしながら、透きとおった清澄無色のカプセルはこの方法によっては達成することができない。現在、カプセル壁が、該カプセルが混ぜ物されるように穿孔され再度シールされたかどうかを調べるには、カプセルの注意深い物理的検査が必要である。もし混ぜ物が巧妙に行われたならば、訓練されていない目では観察するのが困難であろう。
対照的に、本発明は、改良された不正な変更を明らかとする証拠を持つ、清澄で色中和されたソフトゲルを提供する。不正な変更を明らかにする証拠は少なくとも２つの点で改良される。まず、それは改変された投与形態物の単純な同定を可能とする。というのは、ベース色を有するか、あるいはカプセル内のある種の物理的変化を引き起こす混ぜ物の導入は、不正な変更行為の視覚でのチェックを提供するカプセルの外観に影響するからである。第２に、それはパッケージのレベルに対してよりもむしろ投与形態物のレベルに対して焦点が当てられており、パッケージする前の個々のカプセルの混ぜ物でも明らかとなるからである。
ソフトゲルの色中和は、原色の赤色、黄色および青色を調和した強度にて組み合わせて、ゼラチンの成分色を中和し、無彩色の色調を生じさせることによって達成される。これは、少量の可食性色素や顔料を、ゼラチン殻を生じさせるために使用されるゼラチン塊へ添加することによって達成される。本発明の好ましい具体例において、充填物質は無色の清澄な液体である。
実質的にベース色を有しない可食性ソフトゲルカプセルの製法を定義することが本発明の利点である。薬物および他の有効成分のための清澄無色の投与形態物が大きい不正な変更を明らかにする証拠を有するということが本発明のもう１つの利点である；すなわち、混ぜ物されたあるいは不正に変更されたカプセルの例において、カプセルの色または総じての外観に対する変化が認識できるようになる。
カプセルの品質の制御の試験が、清澄無色担体および有効成分を含有する透明で色中和されたソフト弾性ゼラチンカプセル投与形態物によって単純化されることがさらなる利点である。
本発明のさらなる利点は、それが薬物投与形態物に対して審美的に快い新規な外観を提供することである。本発明により製造されたカプセルの目に見える外観は従来のカプセルとはかなり異なっている。この差異を用いて、審美的ベースに基づいて製品を識別することができる。また、投与形態物の色の明瞭性および欠如は、純度および／または有効性のごとき製品のある種の属性を示すことができる。
かくして、本発明は、無色清澄な液体担体および有効成分を含有する透明で色中和されたソフト弾性ゼラチンカプセルからなるヒト体内に導入するのに適した不正な変更を明らかとする投与形態物を意図するものである。
好ましい具体例の記載
本発明は、哺乳動物体内への摂取または他の導入に適した新しいタイプの投与形態物を提供する。投与形態物の投与は経口、経直腸または膣挿入であってもよい。最も普通には、投与は経口経路によるものであろう。
ソフト弾性ゼラチンカプセルは、投与形態物の不正な変更を明らかにするとともに、それに新規な審美性を与えるための特別の技術によって、本発明での使用のために処方される。この目標を達成するのに使用される添加剤は非毒性で、ヒトでの使用に対して認容されるものでなければならない。ゼラチン壁を生成するために使用されるゼラチン塊への可食性色素や顔料の添加によって、ベースの黄色の中和が達成できる。黄色を中和する効果は、目で見て、色を有しない、すなわち無色に見えるカプセルを製造することである。総じての投与形態物は、無色清澄の充填物で製造する場合は無色に見える。色中和効果を達成するためには、極めて少量の色素や顔料をゼラチンに添加する必要がある。使用する色は、残存する黄色と組み合わされて実質的に無色の色調を生じさせる赤色、緑色および／または青色の組合せである。
ゼラチンは顆粒として商業的に供給されており、本発明の目的では、当初のベース色の低いグレードを使用するのが望ましいが、本質的なものでない。典型的には、ゼラチンは動物由来のものであって、その例は高ブルーム・ウシ骨もしくは獣皮またはブタ獣皮抽出物を含む。色を中和したゼラチン塊は以下の方法によって調製される。
顆粒状ゼラチンを、適当な割合の水およびグリセリンおよび／またはソルビトールのごとき可塑剤と共に加熱する。塊は５５ないし６０℃を超える温度で融解状態となる。融解した塊に、少量の色素および／または顔料を添加して、黄色のベース色を十分に中和する。高速ブレンダーを用い、これらをゼラチン塊に均一に溶解／分散する。融解した塊をリボンに注型し、標準的な回転ダイスのカプセル化機を用い、リボンからカプセルを製造する。
本発明で使用する色素および／または顔料は、使用するレベルにおいて非毒性でなければならない。色中和の効果を達成するために種々の組み合わせて使用することができる米国ＦＤＡに認可された色素や顔料の例を以下のリストに示す。
色素
ＦＤ＆Ｃ ブルー＃１
ＦＤ＆Ｃ ブルー＃２
ＦＤ＆Ｃ グリーン＃５
ＦＤ＆Ｃ グリーン＃３
ＦＤ＆Ｃ レッド＃４０
Ｄ＆Ｃ レッド＃３３
顔料
前記した色素に対応するすべての無機レーキ
カルミン レッド
鉄シークエスト酸化物（iron sequestoxide）（全ての色形態）
色中和効果を達成するのに種々の組合せで使用できるさらなる色素または顔料はエリトロシン、ポンセ（Ponceau）４Ｒ、レッド２Ｇ、アマランス（Amaranth）、パテント（Patent）ブルーＶおよびグリーンＳを含む。
飲み下せる製品中のゼラチンカプセル殻は投与形態物の一体的な成分であり、パッケージとして記載することはではない。対照的に、先行技術のエリザベスアーデン（Elizabeth Arden）のアンダー アイ セラミド モイスチャーイザー（UNDER EYE CERAMIDE MOISTURIZER）製品は外用のみの製品であり、カプセルが主としてパッケージとして機能するもので、投与形態物として機能するものではなく、また、米国法によって外用のみに制限されているＤ＆Ｃバイオレット＃５のごとき不可食性の色素を配合したものである。
好ましくは、ＳＥＧカプセルのための充填物質は無色清澄液体である。カプセル内の薬物溶液または他の充填液体は、好ましくは、清澄であって完全に無色である。別法として、カプセルはミクロビーズや無色担体液中に懸濁した粒子を含有していてもよい。充填物中の活性剤は処方薬または店頭販売薬、栄養補給剤、動物用製品または食品であってもよい。有効成分および担体液は異なるものであってもよく、あるいは１種であって同一であってもよい。
色中和したゼラチン塊の例を以下に示す。

色中和されたソフト弾性ゼラチンカプセルで使用することができる無色清澄液体充填物質の典型的処方を以下に示す。

色中和されるゲルカプセルの性質に応じて、種々の色成分の相対的量は、前記した特定量よりも５倍多くまたは少なくすることができる。
本発明のもう１つの具体例において、ＳＥＧカプセル用の充填物質は個々に色中和される。カプセル殻に関して、これは適量の中和ベース色をカプセルの充填物に添加することによって達成される。色中和されたＳＥＧカプセル殻内部の色中和された充填物質を有する全体的な視覚効果は同一の、実質的にウィンドウ清澄カプセル（window clear capsule）となる。しかしながら、もし充填物のいずれかの部分が取り去られ、混ぜ物が添加されると、希釈効果の結果として色の繊細なバランスが乱される。充填物質はもはや清澄ではなく、その代わり、コハク色のごとき色を呈する。投与形態物に混ぜ物をしようと試みる者に液体の色組合せは知られていないであろうから、混ぜ物において正しい微妙な色バランスを達成して、再度ウィンドウ清澄効果を生じさせることは極めて困難であり、かくして、不正な変更を明らかにする証拠が供される。
本発明のさらにもう１つの具体例において、ウィンドウ清澄効果を達成するのに必要な添加された色成分は、第１の色を与えるための殻と、部分的または完全なベースに対する第２の色を与えるための充填物との間に分配される。例えば、青色を適量にて充填物に添加し、緑色および赤色は適量にてカプセルに配合して、全体として色中和された投与形態物を得ることができる。カプセルおよび充填物は共に独立して色が付される一方、一旦ゲルおよび液体とが組み合わされると、投与形態物は全体のベースに関して色中和されるであろう。別法として、各色を充填物と殻との間に等しく分配して、全体として色中和された投与形態物を提供することができよう。再度、混ぜ物の添加は色バンスを崩し、不正な変更を明らかとするであろう。カプセルまたは充填物の液体、またはその両者に添加すべきベース色の特定の量が、使用したカプセルおよび充填物の性質および色に応じて変化するであろうことは当業者には理解されるであろう。一般に、各ベースの特定の量は、所望の色または無色の結果が達成されるまで、種々の成分をベース色で滴定することによって最良に決定される。
これまでの開示は本発明の特定の具体例を開示するもので、これと同等の全ての修飾および変形は添付する請求の範囲に記載される本発明の精神および範囲内のものであることが理解されるべきである。

Claims (11)

1. 無色清澄液体担体および有効成分を含有する透明な、無彩色化された色調の非毒性ソフト弾性ゼラチンカプセルよりなる、哺乳動物体内に導入するのに適したカプセル充填物質の不正な変更を視覚でチェックすることができる投与形態物であって、
   該透明な無彩色化された色調の非毒性ソフト弾性ゼラチンカプセルが動物由来のゼラチン、水、可塑剤、ならびにゼラチンの固有の色を無彩色化された色調とする量および割合で存在する可食性の色素または顔料よりなり、
   該無彩色化された色調とする色素または顔料が、ＦＤ＆Ｃグリーン＃５とＤ＆Ｃレッド＃３３との組み合わせ、あるいは、ＦＤ＆Ｃグリーン＃５とＤ＆Ｃレッド＃３３とＦＤ＆Ｃブルー＃１との組み合わせである、投与形態物。
2. 該ゼラチンが、ゼラチンの固有の色が薄いゼラチンである請求項１記載の投与形態物。
3. 該ゼラチンが高ブルームのウシ骨もしくは獣皮およびブタ獣皮の抽出物よりなる群から選択される請求項２記載の投与形態物。
4. 該担体液および有効成分が異なるものである請求項１記載の投与形態物。
5. 該担体液および有効成分が１種であって同一である請求項１記載の投与形態物。
6. 該有効成分が担体液中で溶液となっている請求項１記載の投与形態物。
7. 該有効成分がミクロビーズまたは無色清澄担体液中の懸濁した粒子の形態である請求項１記載の投与形態物。
8. 該有効成分が医薬である請求項１記載の投与形態物。
9. 該有効成分が栄養補給剤または食品である請求項１記載の投与形態物。
10. 該液体担体が無彩色化された色調とされている請求項１記載の投与形態物。
11. 該有効成分がミクロビーズまたは懸濁した粒子の形態である請求項１０記載の投与形態物。