JP4463155B2 - 腫瘍特異的p450蛋白質 - Google Patents
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Description
本発明は、腫瘍の診断および治療法、ならびにその材料および利用法に関する。
より詳しく述べると、本発明は、チトクロームP450型、特に幅広い範囲の腫瘍においてそれぞれのタイプに高頻度で発現されているCYP1B1の同定に基づき、腫瘍マーカーとして、および薬物のデザイン、例えばCYP1B1の作用によって細胞障害型へと活性化される薬物のデザインを含む、選択的治療アプローチに基づいて、この酵素の利用を提案する。
癌化学療法の主な目標は、広範囲の癌に対して有効で、かつ正常組織には毒性効果を及ぼさない抗癌剤の開発である。そのような薬物の標的は、腫瘍細胞でのみ発現され、正常細胞では発現されないものでなければならない。しかし、今日まで、全てのタイプの癌に対して普遍的なそのような腫瘍特異的標的は同定されていない。
本発明は、CYP1B1がP450の腫瘍特異型で、幅広い範囲の悪性腫瘍に存在し、正常組織には検出されない、という発見に基づく。したがって、本発明の第一の局面は、その方法が、例えばCYP1B1蛋白質を認識する抗体のような認識剤を用いて、組織、細胞、血液もしくは生体産物の試料、またはそれに由来する試料と接触させ、陽性反応をスクリーニングすることを含む腫瘍細胞の同定法を提供することである。陽性反応は例えば、凝集反応によって、または色の変化もしくは蛍光、例えば免疫染色のような可視化変化によって、または放射免疫学的方法もしくは酵素結合抗体法を利用するなどの定量的方法によって示されうる。
広範囲の異なる解剖学的部位において発症したタイプの異なる癌(膀胱、乳房、結腸、腎臓、肺、食道、卵巣、皮膚、胃、子宮、骨および結合組織、リンパ節、脳ならびに睾丸)において、CYP1B1の発現を調べた。これらの組織の原発性悪性腫瘍は、それぞれが異なる生物学的挙動を示す異なる組織発生タイプ(癌、リンパ腫、肉腫、神経上皮腫瘍、および生殖細胞腫瘍)を構成する。これらの腫瘍はまた、一般的なタイプおよびあまり一般的でないタイプの癌の双方の範囲を表す。CYP1B1の有無はまた、多様な正常組織において調べられている。
1. 抗体の調製
すでに記したように、本発明の診断面はヒトCYP1B1を認識する抗体を都合よく利用することができる。CYP1B1蛋白質に対する抗体特異性が好ましいが必要ではない。好ましくは、抗体によって認識されるいかなる非CYP1B1蛋白質も、例えば、ウェスタン・ブロットにおける見かけの分子量に従って、CYP1B1から容易に識別される。当技術分野の範囲内にある適当なアッセイプロトコルを選択すれば、本発明は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体によって実践することができる。
後者のアプローチに従って抗体を調製するため、ヒトCYP1B1蛋白質上のエピトープに対応する15個のペプチド2本を合成した。それぞれが、CYP1B1酵素の異なる仮の表面ループ領域に対応していた。最初のペプチド(217Aと命名)は、14個のアミノ酸、すなわちESLRPGAAPR DMMD(配列番号:1)を含んでいた。ペプチド217Aは、推定アミノ酸配列のアミノ酸位312〜325を表した。結合反応において用いるためにC末端システインを含めた。第二のペプチド(218Aと命名)は、14個のアミノ酸、すなわちEKKAAGDSHG GGAR(配列番号:2)からなった。ペプチド218Aは、推定アミノ酸配列の332〜345位を表した。結合反応において用いるためC末端システインを加えた。これらのペプチドのそれぞれがKLHと直接結合した。
一般的に以下の実験では、悪性疾患のために手術を受ける患者から除去された組織標本から正常組織の試料を得た。正常な肝臓、胃および小腸も同様に、臓器移植ドナーから得た。組織試料は全て、蛋白質またはmRNAのいかなる分解も防止し、組織形態学での悪化がないように切除後直ちに処置した。本発明者らは以前に、このようにして得られたヒト肝臓が個々の型の肝P450の喪失または分解を示さないことを示した(20)。免疫組織化学用の組織ブロックは10%中性緩衝ホルマリンで24時間固定し、ワックスに包埋する一方、イムノブロッティングおよびmRNA分析用の組織試料は液体窒素中で急速凍結し、使用するまで80℃で保存した。
原発性腎細胞癌から切除した腎摘出標本(n=10)を用いた。試料または正常腎臓は、各腫瘍の端から少なくとも数センチメートル離して採取し、肉眼的に見える腫瘍のみを採取した。正常なヒト肝臓(n=5)は、腎臓移植ドナーから得て、使用するまで-80℃で保存した。
原発性乳癌または非新生物性乳房疾患のいずれかの手術を受ける患者から、乳房組織試料を得た。イムノブロッティングは、患者6人(年齢範囲45〜67歳;非喫煙者3人、患者3人については情報が入手できていない)から得た乳癌について実施し、これらの腫瘍は全て組織学的に見て特殊なタイプではない癌であった。組織試料を液体窒素中で凍結し、分析するまで-80℃で保存した。
CYP1B1 mRNAを検出するための逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)実験を、マッケイら(McKay)(23)が記述したように実施した。組織試料からRNAを抽出し、オリゴ(dT)を用いて単離RNAからcDNAを合成した。CYP1B1プライマーは以下の配列を有し:フォワード5'-AAC TCT CCA TCA GGT GAG GT-3'(ヌクレオチド2104〜2123);リバース5'-TAA GGA AGT ATA CCA GAA GGC-3'(ヌクレオチド2573〜3593)、489 bpのPCR産物を得た。β-アクチンは、各試料にmRNAが存在し完全であることを確認するために、陽性対照として用い、ストラタジーン社(Stratagene)(ケンブリッジ、UK)から購入したβ-アクチンプライマーは、以下の配列を有していた:フォワード5'-TGA CGG GGT CAC CCA CAC TGT GCC CAT CTA-3'(ヌクレオチ1067〜1105);リバース5'-CTA GAA GCA TTT GCG GTG GAC GAT GGA GGG-3'(ヌクレオチド1876〜1905)。CYP1B1およびβ-アクチンの双方について増幅35サイクルのPCRを記述(23)のように実施した。CYP1B1の陽性対照は2.78 kbのCYP1B1 cDNAで、陰性対照はcDNAの代わりに滅菌水とした。PCR後、PCR産物10 μLを0.007% w/vエチジウムブロマイドを含む1.5%アガロースゲル上で電気泳動し、UV照明によって可視化した。精製後、製造元のプロトコルに従って、T7シークエンシングキット(Pharmacia、ミルトン・ケインズ、UK)を用いた直接ジデオキシシークエンシング法によってCYP1B1 PCR産物をシークエンシングした。正常および腫瘍組織におけるCYP1B1 mRNAの相対量をさらに調べるために、cDNAの連続希釈を用いて、正常および腫瘍腎試料の半定量的RT-PCRを実施した(24)。β-アクチンmRNAを内部対照として用いた(29)。
ヒト癌のほとんどの試験(15〜18)では、個々の型のP450が存在しないかまたはレベルが低いため、齧歯類肝臓発癌試験(25)からの推定と併せて、腫瘍細胞はP450を有意に発現しないと一般的に考えられるようになった。しかし、本発明者らは今では、CYP1B1が組織発生タイプの異なる多様な悪性腫瘍において発現され、正常組織には存在しないことを示し、それによりこのP450がP450の腫瘍特異型であることを示している。腫瘍は、様々な比率の腫瘍細胞と非腫瘍細胞とから成る。一つの蛋白質が腫瘍特異的であることを確認するためには、その蛋白質が腫瘍細胞のみに局在することを証明することが重要である。免疫組織化学により、腫瘍細胞の直接可視化が可能となり、腫瘍細胞と非腫瘍細胞とを分離する空間的分離が得られる。さらに、正常組織試料では腫瘍試料と比較して蛋白質の分解に差がないことを示すことが重要で、β-アクチン(陽性対照蛋白質として)に対するイムノブロッティングから、あらゆる正常および腫瘍試料にそれが存在することが示され、それにより蛋白質分解が起きていないことが示される。さらに、ポリアクリルアミドゲルのクーマシーブルー染色で、蛋白質分解の証拠がないことが示された。その上、腫瘍試料の免疫組織化学により、腫瘍切片が非腫瘍細胞を含むため、自身の内部対照が提供される。
参考文献
Claims (2)
- CYP1B1が発現されている腫瘍細胞に対する細胞媒介または液性免疫反応を実行するための、薬物調製における、ヒトチトクロームP450 CYP1B1エピトープを認識するT細胞を活性化することによってヒト免疫系を刺激することが可能なチトクロームP450 CYP1B1配列の使用。
- チトクロームP450 CYP1B1配列が、チトクロームP450 CYP1B1アミノ酸配列である、請求項1記載の使用。
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