JP4441180B2 - ウイルス由来抗微生物ペプチド - Google Patents
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Description
本発明は、抗微生物活性を有するペプチド(「抗微生物ペプチド」)に関する。本発明の1つの実施形態においては、HIV-1ウイルス分離株HXB2R Envのアミノ酸828-856に対応するLLP1ペプチド親配列に由来し、それらの類似体である、3つの抗微生物ペプチドが記載されており、該抗微生物ペプチドはSA-5(配列番号1)、LSA-5(配列番号2)及びWLSA-5(配列番号3)を含む(後記表1を参照されたい)。他のLLP1ペプチド類似体の抗微生物活性は既に報告されている(Tenczaら, 1999, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 44:33-41, Montelaroらの米国特許第5,714,577号及びMontelaroらの米国特許5,945,507号を参照されたい)。
LLP1の抗細菌活性が報告されて以来(Tenczaら, 1997, Antimicrobial Agents & Chemotherapy 41:2394-2398を参照されたい)、効力を増強し(すなわち、それらのモル殺菌活性を増加させ)臨床分離株に対する活性スペクトルを広げるために親配列を改変することにより、多種多様なLLP1類似体が製造されている(例えば、Montelaroらの米国特許第5,714,577号及びMontelaroらの米国特許第5,945,507号及びTenczaら, 1999, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 44:33041を参照されたい)。これは、モデル化αらせん(ヘリックス)の親水性及び疎水性面を最適化することにより達成されている。本発明は、LLP1ペプチド類似体SA-5(配列番号1)、LSA-5(配列番号2)及びWLSA-5(配列番号3)である3つの抗微生物ペプチドに関する(前記表1を参照されたい)。また、本発明は、以下の原理:(i)両親媒性を最適化する、(ii)荷電面上のArg及び疎水性面上のValで置換する、(iii)ペプチド長を増加させる、及び(iv)ValをTrpで反復的に置換する、に基づく修飾を有するLLP1類似体である抗微生物ペプチド(本発明では、LBUペプチドと総称され、例えば、LBU-1(配列番号4); LBU-2(配列番号5); LBU-3(配列番号6); LBU-3.5(配列番号7); LBU-4(配列番号8); WLBU-1(配列番号9); WLBU-2(配列番号10); WLBU-3(配列番号11);及びWLBU-4(配列番号12)が挙げられる; 表1を参照されたい)に関する。本発明のLLP1ペプチド類似体及びLBUペプチドは、本発明ではeLLPと称される。SA-5(配列番号1)、LSA-5(配列番号2)、WLSA-5(配列番号3)、LBU-4(配列番号7)及びWLBU-4(配列番号12)の組成を、αらせん構造としてモデル化された場合のそれらの配列を図1及び2に記載し、親ペプチドLLP1と比較する。
eLLPの設計
前記の原理を用いて、予想される両親媒性αらせん構造を有するArgに富む親水性面及びより理想的な疎水性面を作製するためのLLP1親配列の残基の改変に基づく合成を目的として、ペプチド配列を設計した。1つの場合、すなわち、WLSA-5(配列番号3)の場合には、活性の効力及びスペクトルを増強するためにTrp残基を含有させた(図1)。図2に示すように、LBU-2(配列番号5)及びLBU-3(配列番号6)の場合には、親水性面及び疎水性面上にそれぞれArg残基及びVal残基よりなる理想化された両親媒性αらせん構造を設計した。
Advanced Chemtechモデル200(Advanced Chemtech, Louisville, Ky.)又はMillipore 9050+(Millipore, Bedford, Mass.)自動ペプチド合成装置をFmoc合成プロトコールで使用し、既に記載されているとおりに(Miller, Jaynes及びMontelaro, AIDS Research & Human Retroviruses 7:511-519ならびにFontenotら, Peptide Research 4:19-25を参照されたい)、ペプチドを合成した。切断及び脱保護の後、Vydac C18又はC4カラム(The Separations Group, Hesperia, Calif.)上の逆相HPLCにより、合成ペプチドを特徴づけ精製した。各ペプチドが何であるかを質量分析により確認した(University of Pittsburgh Protein & Peptide Core Facility)。
定量的ニンヒドリンアッセイにより、ペプチドの濃度を測定した。簡潔に説明すると、5〜60nmolのペプチドを含有するサンプルに、Sarinら(Analytical Biochemistry 117:147-157)に記載のとおりに調製したニンヒドリン試薬A、B及びCを加えた。0〜60nmolのロイシンよりなる、通常のアミノ酸組成分析により検量したロイシン標準溶液を平行して調製して、標準曲線を作成した。100℃で10分間にわたるインキュベーションの際に生成した紫色を、96ウェルプレートの3重ウェルに移された1:1 イソプロパノール/水中での希釈、及びマイクロウェルプレートリーダー(Dynatech, Chantilly, Va.)上でのAbs570の測定により定量した。ペプチドの濃度を、該標準曲線との比較により測定し、各ペプチドに結合した遊離アミノ基の数に関して補正した。
試験サンプル
この研究に使用したペプチドは前記のとおりであり、前記とおりに製造される。これらの実験に使用した細菌分離株のパネルは、グラム陽性及びグラム陰性の両方の臨床分離株を含むものであった。与えられた細菌分離株を後記のとおりに調製し、与えられたeLLPに後記のとおりにさらした。
既に報告されている(Lehrer, R. I., M. E. Selsted, D. Szklarek及びF. J. 1983. Infect. Immun. 42:10-4,1983; Miller, M. A., R. F. Garry, J. M. Jaynes及びR. C. Montelaro, AIDS Res Hum Retroviruses 7:511-519,1991)方法と同様の方法で溶菌アッセイを行った。細菌懸濁液をLBブロス(Luria-Bertani Broth)中で中期対数増殖期まで培養し、遠心分離と10mM リン酸バッファーへの懸濁を2サイクル行って洗浄した。該懸濁液のAbs600を10mMリン酸バッファーで調節して、希釈後に、5〜10×105 cfu/mLが該アッセイにおいて処理されるようにした。希釈剤として10mMリン酸バッファー(pH 7.2)を使用して2倍希釈(100μM〜100nM)したペプチドと共に、細菌を96ウェルプレート中で1時間インキュベートした。細菌の10倍希釈を1:1000まで行い、各条件からの100μlのアリコートをトリプシンダイズ寒天プレート(Difco, Detroit, Mich.)の表面上に広げ、それを一晩インキュベートした。生存細菌のコロニー(cfu、コロニー形成単位)を計数し、未処理対照と比較して、各条件下でのペプチド誘導性殺菌の量を測定した。log殺菌は、ペプチドでの処理の前及び後に存在するcfuの比率の対数と定義される。最小殺菌濃度MBCは、99.9%(3 log)の殺菌が達成されたペプチド濃度である(Pearsonら, Antimicrob. Agents Chemother. 18:699-708,1980)。
代表的なグラム陽性(S. aureus)及びグラム陰性(P. aeruginosa)臨床分離株を、本発明に記載のペプチドを調べるための指標細菌として使用した。S. aureus及びP. aeruginosaに関するLL37及びWLSA-5(配列番号3)の殺菌曲線を図3及び4に示す。これらの結果は、本発明に記載のその他のペプチドを反映している。この分析は、eLLP及びLBUが、該指標細菌の殺菌において宿主由来抗微生物ペプチドLL37と同等に有効であることを示した。
細菌細胞の調製
Burkholderia cepacia及びP. aeruginosa分離株を臨床微生物学実験室から入手し、実施例2に記載のブロス希釈法を用いてアッセイした。
空気-液界面上のヒト気管支上皮(HBE)細胞(CF(嚢胞性線維症)及び非CF)の分化初代細胞培養を、抗生物質を含有しない培地内で調製した。Zabner, J.ら, 1996, J. Virol. 70:6994-7003を参照されたい。これらのフィルターをP. aeruginosaと共にインキュベートし、ついで洗浄して非付着性細菌を除去した。ついで個々のフィルターを漸増濃度のペプチドにさらした。生存性細菌を遊離させるために、トリプシン/EDTAを加え、これらの調製物を標準的な細菌学的培地上にプレーティングして細菌の生存を定量した。経上皮抵抗を測定することにより、同様に調製された細胞をペプチドの毒性に関してモニターした。このモデルの利点は、それが、細菌対宿主細胞に関するペプチドの選択毒性を同一条件下で測定しうることにある。
LLP-1及びその誘導体SA-5(配列番号1)、LSA-5(配列番号2)及びWLSA-5(配列番号3)を、CF気道疾患に典型的には関連している病原体、すなわち、S. aureus、P. aeruginosa及びB. cepaciaに対するそれらの殺菌活性に関して試験した。低塩(10mMリン酸バッファー(PB))及び生理的塩(150mM NaClを含有する10mM PB)濃度を、実施例2に記載の標準的なブロス希釈アッセイを用いてペプチド活性が試験される生存可能な条件として用いた。図3〜6で示されたのと同様の殺菌曲線を作成し、前記のとおりにMBC値を求めた。S. aureus及びP. aeruginosaのMBC値を表2にまとめる。試験したペプチドのうちWLSA-5(配列番号3)は、これらの2つの指標株に対して、低塩及び生理的塩条件中でその活性を維持した。
LSA-5(配列番号2)は、関節感染症の一般的な2つの原因因子であるS. aureus(表2)及びS. epidermisに対してin vitroで非常に活性であり、滑液の存在はLSA-5(配列番号2)の活性を明らかに弱めるもののLSA-5は例えば関節滑膜に由来する生物学的流体の存在下で機能しうることを、本発明者らは示した(図10)。本発明者らは、これらの知見を敗血症性関節炎動物モデルに拡張した。この研究においては、2.5kgのニュージーランド白色ウサギの一方の膝に1×105 コロニー形成単位の臨床S. aureus分離株(ペニシリンには耐性であるがメチシリン、セファロスポリン及びクリンダマイシンには感受性である株)を接種することにより、関節敗血症を誘発させた。このモデルを使用して、敗血症性関節炎の症状(例えば、滑膜の分解)をモニターし、感染後の関節の変性を抑制する抗微生物薬の能力を評価することができる。この適用においては、該細菌感染は、1時間にわたり確立させた。この時点で、該関節を評価し、リン酸バッファー(PB)に溶かした漸増濃度のLSA-5(配列番号2)(0、50、100及び200μM)を関節内に投与した。LSA-5(配列番号2)の点滴注入の0時間後及び1時間後、滑液の希釈液をLB寒天にプレーティングすることにより、関節流体に付着した細菌の濃度を確立した。この実験の結果は、1時間後の検査で、未ペプチド処理関節と比較してコロニー形成単位の用量依存的減少を示した(図11)。
本発明のペプチドが或る真核細胞膜に対して活性であった(例えば、赤血球を溶解することが示された)という観察に基づき、本発明のペプチドは包膜ウイルスの感染力の抑制において活性でありうると推測された。この見解を立証する証拠は、カチオン性宿主由来抗微生物ペプチドに関して既に示されているのと同様に(Wachinger, M.ら, (1998) Journal of General Virology 79:731-40; Wachinger, M., T. Saermark及びV. Erfle (1992) FEBS letters 309:235-41 ; Robinson, W. E., Jr., B. McDougall, D. Tran及びM. E. Selsted 1 (998) Journal of Leukocyte Biology 63:94-100; Yasin, B.ら (2000) European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 19:187-94)HIV-1の感染力を抑制するLLP1ペプチドLSA-5(配列番号2)の能力を研究することにより得られた。
Claims (31)
- RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号5)、
VRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号6)、
RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号7)、
RVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号8)、
RVVRVVRRWVRR(配列番号9)、
RRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号10)、
VRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号11)、及び
RVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWRVV(配列番号12)
よりなる群から選ばれるアミノ酸配列からなるペプチド。 - アミノ酸配列RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号5)からなる、請求項1記載のペプチド。
- 請求項2記載のペプチドと担体とを含んでなる組成物。
- アミノ酸配列VRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号6)からなる、請求項1記載のペプチド。
- 請求項4記載のペプチドと担体とを含んでなる組成物。
- アミノ酸配列RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号7)からなる、請求項1記載のペプチド。
- 請求項6記載のペプチドと担体とを含んでなる組成物。
- アミノ酸配列RVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号8)からなる、請求項1記載のペプチド。
- 請求項8記載のペプチドと担体とを含んでなる組成物。
- アミノ酸配列RVVRVVRRWVRR(配列番号9)からなる、請求項1記載のペプチド。
- 請求項10記載のペプチドと担体とを含んでなる組成物。
- アミノ酸配列RRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号10)からなる、請求項1記載のペプチド。
- 請求項12記載のペプチドと担体とを含んでなる組成物。
- アミノ酸配列VRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号11)からなる、請求項1記載のペプチド。
- 請求項14記載のペプチドと担体とを含んでなる組成物。
- アミノ酸配列RVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWRVV(配列番号12)からなる、請求項1記載のペプチド。
- 請求項16記載のペプチドと担体とを含んでなる組成物。
- ペプチドが抗細菌活性を有する、請求項1記載のペプチド。
- ペプチドが低塩中で抗細菌活性を有する、請求項1記載のペプチド。
- ペプチドが生理的塩中で抗細菌活性を有する、請求項1記載のペプチド。
- RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号5)、
VRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号6)、
RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号7)、
RVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号8)、
RVVRVVRRWVRR(配列番号9)、
RRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号10)、
VRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号11)、及び
RVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWRVV(配列番号12)
よりなる群から選ばれる少なくとも1つのペプチドを含んでなる固相基体。 - 固相基体が人工器官である、請求項21記載の固相基体。
- 人工器官が人工関節である、請求項22記載の固相基体。
- RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号5)、
VRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号6)、
RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号7)、
RVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号8)、
RVVRVVRRWVRR(配列番号9)、
RRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号10)、
VRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号11)、及び
RVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWRVV(配列番号12)
よりなる群から選ばれるペプチドと結合している抗細菌酵素または抗生物質を含んでなるペプチド-カーゴ複合体。 - RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号5)、
VRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号6)、
RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号7)、
RVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号8)、
RVVRVVRRWVRR(配列番号9)、
RRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号10)、
VRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号11)、及び
RVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWRVV(配列番号12)
よりなる群から選ばれる少なくとも1つのペプチドの、細菌の増殖の抑制に有効な量を、哺乳類細胞に添加することを含んでなる、in vitroにおける細胞培養において細菌の増殖を抑制するための方法。 - 被験対象における細菌の増殖を抑制するための医薬組成物であって、
RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号5)、
VRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号6)、
RRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号7)、
RVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRRVRRVVRRVVRVVRRVVRR(配列番号8)、
RVVRVVRRWVRR(配列番号9)、
RRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号10)、
VRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(配列番号11)、及び
RVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWRVV(配列番号12)
よりなる群から選ばれる少なくとも1つのペプチドを含んでなる前記医薬組成物。 - ペプチドを経腸的、局所的又は非経口的に投与する、請求項26記載の医薬組成物。
- ペプチドが固相基体に結合している、請求項26記載の医薬組成物。
- 細菌が抗生物質に対して耐性である、請求項26記載の医薬組成物。
- ペプチドが固相基体に結合している、請求項25記載の方法。
- 細菌が抗生物質に対して耐性である、請求項25記載の方法。
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