JP4434614B2

JP4434614B2 - 光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの精製法

Info

Publication number: JP4434614B2
Application number: JP2003109534A
Authority: JP
Inventors: 弘之野上
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 2003-04-14
Filing date: 2003-04-14
Publication date: 2010-03-17
Anticipated expiration: 2023-04-14
Also published as: JP2004315397A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、機能性材料等の重要中間体である光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類の精製法に関する。光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類は、側鎖に疎水性で嵩高いｔｅｒｔ−ブチル基を有するため、不斉触媒のリガンドや、抗ＡＩＤＳ薬等のペプチド系医薬品の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類の製造法としては多くの合成法が知られている（例えば、特許文献１〜３、非特許文献１〜２）が、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度を向上させる精製方法に関しては知られていない。
【０００３】
従来公知の不斉合成、光学分割等で合成された光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類の光学純度が低い場合、或いは、得られたＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類が異性化により光学純度が低下した場合などに、光学純度を容易に向上せしめることができる簡便な精製法が待望されていた。
【特許文献１】
特表平１１−５１１１７７
【特許文献２】
特表平１１−５１４９９６
【特許文献３】
特開平６−２０６８５７等
【非特許文献１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，３３８７−３４０１（１９９８）
【非特許文献２】
Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．，６，３２３−３２８（２００２）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬、農薬および機能性材料等の重要中間体である光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度を容易且つ簡便に向上させる精製法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を再結晶精製することにより、光学純度が著しく向上することを見出し、本発明を完成するに至った。特に、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類の精製前の光学純度が７０％ｅｅ以上の時に効率良く再結晶精製できる。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化２】

（式中、Ｒ¹はＣ_１〜６のアルコキシカルボニル基を示し、＊は、不斉炭素を表す。）で示される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を再結晶することを特徴とする光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類の精製法に関する。
【０００７】
本発明の方法は、再結晶溶媒が、酢酸エチル、アセトン、エタノール、ｉｓｏ―プロパノール、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ヘプタン、ヘキサン、ペンタンから選ばれた少なくとも１種類の溶媒を用いた場合、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類がＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンまたはＮ−ブトキシキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンである場合に、特に好ましい結果を与える。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類の精製方法について詳細に説明する。
【０００９】
本発明で用いられる光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類は、通常ｔｅｒｔ−ロイシン類を原料として合成されるが、この時用いられるｔｅｒｔ−ロイシン類は、天然物、非天然物を問わず、光学活性体を用いても、また、不斉合成によって製造したもの等いずれであってもよい。
【００１０】
光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを製造する場合、光学活性アミノ酸類が出発原料として有用である。すなわち、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン類とＮ−アルコキシカルボニル剤とを塩基存在下で反応させることより、製造することができる。
【００１１】
本発明の一般式（１）で示される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類におけるＲ¹はＣ_1-6アルコキシカルボニル基を示す。Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチロキシカルボニル基、ｎ−ヘキシロキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１２】
また、本発明の一般式（１）で示される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類における＊は、不斉炭素を表し、その立体化学にはＲ体またはＳ体があり、本発明で使用される光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類は、一方の光学異性体を過剰に含有すれば良く、その過剰割合は特に限定されないが、通常５０％ｅｅ以上のものが使用される。好ましくは７０％ｅｅ以上であり、過剰割合の高いもの程、光学純度の高いものを効率的に得ることができる。
【００１３】
本発明で使用する光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類は、どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、水、あるいは水とアルコール、ジオキサン等の水溶性有機溶媒との混合溶剤中で塩基性化合物存在下、光学活性ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル剤とを反応させることにより、目的とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を製造することが出来る。
【００１４】
本発明で用いられる再結晶溶媒としては、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類と反応しないものであれば、特に制限はなく、精製前の光学純度または目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜決めればよい。かかる再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、シクロペンタン、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、石油エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール系、水等が挙げられる。その中でも、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特に、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、エタノール、ｉ−プロパノール、クロロホルムがより好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００１５】
再結晶溶媒の使用量としては、精製前の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが、熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば、特に制限はなく、精製前の光学純度または目標とする精製後の光学純度および回収率等により適宜決めればよい。通常、精製前の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類に対して、０．１容量以上使用すればよく、０．３〜２００容量が好ましく、特に、０．３〜１００容量がより好ましい。
【００１６】
本発明の再結晶精製の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常、室温から再結晶溶媒の沸点付近の温度で、精製前の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを溶媒に溶解させ、−４０℃〜再結晶溶媒の沸点付近の温度で結晶を析出させることができる。
【００１７】
本発明の再結晶精製においては、光学純度の高い種晶を添加することにより、効率良く結晶を析出させることもできる。種晶としては原料に過剰に含まれている光学異性体が通常使用される。また種晶の使用量としては、通常、精製前の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類に対して、１／１０〜１／１００００重量の添加が好ましく、特に、１／２０〜１／５０００重量の添加がより好ましい。
【００１８】
本発明の再結晶による結晶の析出方法は、通常、静置で析出させるが、撹拌しながら析出させることもできる。
【００１９】
本発明の再結晶精製においては、析出した結晶の光学純度が向上するため、析出した結晶を濾過等の分離手段で回収することにより、高い光学純度のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を得ることができる。また、再結晶精製を繰り返すことにより、さらに高い光学純度のものを得ることができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例にある光学純度はエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）で表し、エナンチオマー過剰率は光学分割カラムを用いた液体クロマトグラフィーによって決定した。
【００２１】
実施例１
６０℃にて攪拌下、光学純度がＳ体８０％であるＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン２．２５g をｉｓｏ−プロパノール２．２５ｍＬに溶解させ、これにヘキサン４．５ｍＬを滴下した。同温度で１５分間攪拌し、１．５時間かけて２５℃まで徐冷した。引き続き、１．５時間かけて５℃まで冷却後、同温度で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別後、真空乾燥することによってＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン１．０６g （回収率５９％）を得た。得られたＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度を前述の光学分割カラムを用いた液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところＳ体＞９９％ｅｅであった。
【００２２】
実施例２〜７
実施例１において、良溶媒の種類、良溶媒および貧溶媒の量を変えた以外は、実施例１と同様な操作を実施した。実施例２−７の再結晶条件および結果を表１にまとめた。回収率は、化学純度と光学純度を考慮したものである。
【００２３】
【表１】

【００２４】
実施例８
６５℃にて攪拌下、光学純度がＳ体８０％であるＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン２．２５g をｉｓｏ−プロパノール０．２ｍＬに溶解させ、これにヘキサン１０ｍＬを滴下した。同温度で１５分間攪拌し、１．５時間かけて２５℃まで徐冷した。引き続き、１．５時間かけて５℃まで冷却後、同温度で１時間攪拌した。析出した結晶を濾別後、真空乾燥することによってＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。得られたＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの光学純度を前述の光学分割カラムを用いた液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところＳ体＞９９％ｅｅ、取得収率９０％であった。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬、農薬および機能性材料の重要中間体である光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを工業的に簡便で且つ効率良く高い光学純度に精製できる。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ^１はＣ_１〜６のアルコキシカルボニル基を示し、＊は、不斉炭素を表す。）で示される光学純度が７０％ｅｅ以上である光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類を、酢酸エチル、アセトン、エタノール、ｉｓｏ―プロパノール、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ヘプタン、ヘキサン、ペンタンから選ばれた少なくとも１種類の溶媒を当該光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類に対して０．３〜１００容量で用いて再結晶することを特徴とする、光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類の精製法。
光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類がＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンまたはＮ−ブトキシキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンである請求項１記載の光学活性Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン類の精製法。