JP4430247B2 - ヌクレオシド代謝インヒビターの製造方法 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、ある種のヌクレオシド類縁体の製造方法、このような方法に有用な新規な中間体化合物、およびこのような方法に有用な中間体化合物の製造方法に関する。
【0002】
(背景技術)
プリンヌクレオシドホスホリラーゼの強力なインヒビターであり、T−細胞機能の抑制および/または原生動物寄生虫によって引き起こされる感染症の処置および/または予防に有用な化合物は、Biochemistry,1998,37:8615−8621および本発明者らの係属中のPCT国際特許出願PCT/US98/21717(WO 99/19338)に記載されている。
【0003】
これらの化合物を製造する方法には別経路のさらに簡単な方法の必要性が依然として存在する。
【0004】
したがって、本発明の目的は、少なくとも一般に有用な選択を与えるこれらの化合物を製造するための別法を提供することにある。
【0005】
(発明の開示)
第一の態様においては、本発明は、式
(式中、BはOH, NH2, NHR, Hまたはハロゲンから選択され、DはOH, NH2, NHR, H, ハロゲンまたはSCH3から選択され、Rは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基であり、ZはOH, 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SQまたはOQから選択され、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基である)の化合物、またはそれらの互変異性体、またはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらのエステル、またはそれらのプロドラッグの製造方法において、以下の工程:
(a)式(II)
(式中、Z'は水素もしくはハロゲン原子、式SQもしくはOQの基、またはトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシもしくは任意に置換されたトリアリールメトキシ基であり、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基である)の化合物を、ハロゲン化剤および立体障害のある塩基と逐次反応させてイミンを形成させ、
(b)このようにして得られたイミンを、式(XIX):
(式中、R5は臭素またはヨウ素原子であり、R6はN-保護基であり、B'およびD'は独立にH, OR7およびN(R8)2から選択され、R7およびR8はそれぞれO- およびN-保護基である)の化合物から臭素またはヨウ素原子を引き抜いて製造された陰イオンと縮合させて、式(XX):
(式中、R9は水素原子であり、Z'は式(II)の化合物について上に定義した通りであり、R6, B'およびD'は式(XIX)の化合物について上に定義した通りである)の1-C-(ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール誘導体を産生させ、
(c)任意に、式(XX)の化合物を式(XX)においてZ', R6, B'およびD'は上に定義した通りであるが、R9はアルコキシカルボニルもしくはアラールコキシカルボニルである化合物に変換させ、また任意に式(XX)の化合物中のZ' はトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシもしくは任意に置換されたトリアリールメトキシである式(XX)の化合物を式(XX)においてR6, R9, B' およびD' は上に定義した通りであるが、Z' はOHである化合物に変換し、ついで
(d)工程(b)または(c)から製造された式(XX)の化合物を、使用されたO- およびN-保護基の要求に応じて、酸もしくはアルカリ触媒加水分解もしくはアルコーリシスまたは接触水素添加分解によって脱N- およびO-保護して上に定義した式(I)の化合物を製造する工程からなる方法を提供する。
【0006】
式(I)の化合物の医薬的に許容される塩、またはそれらのエステル、またはそれらのプロドラッグが所望の場合には、上記方法はまた、このようにして製造された式(I)の化合物を、本技術分野において既知の方法を用いて所望の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに変換する更なる工程を包含する。
【0007】
好ましい実施態様においては、工程(a)で使用されるハロゲン化剤はN−クロロスクシンイミドである。
【0008】
好ましい実施態様においては、工程(a)で用いられる立体障害のある塩基はリチウムテトラメチルピペリジドである。
【0009】
好ましくは、工程(b)において臭素またはヨウ素原子はブチルリチウムまたはマグネシウムを用いて式(XIX)の化合物から引き抜かれる。
【0010】
好ましくは、式(XIX)の化合物におけるN−保護基R6は、アルコキシメチル基(たとえば、ベンジルオキシメチル)、シリル基(たとえば、tert−ブチルジメチルシリル)またはアリールメチル基(たとえば、ベンジル)である。
【0011】
好ましくは、O−保護基R7はアルキルまたはアリールメチル基(たとえば、メチル、tert−ブチルまたはベンジル)である。
【0012】
好ましくは、それぞれのN−保護基R8は独立にアリールメチル基(たとえば、ベンジルまたは4−メトキシベンジル)であるか、または2つのR8基は両者で2,4−ヘキサジエン−2,5−イル基を形成する。
【0013】
更なる態様においては、本発明は式(XX):
(式中、R9は水素原子、アルコキシカルボニルまたはアラールキルオキシカルボニル基であり、Z’は水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、式SQもしくはOQの基、トリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意に置換されたアリールメトキシ基であり、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基であり、R6はN−保護基であり、B’およびD’は独立にH,OR7およびN(R8)2から選択され、R7およびR8はそれぞれO−およびN−保護基である)の化合物を提供する。
【0014】
式(XX)の好ましい化合物においては、R9は水素原子またはtert−ブトキシカルボニル基であり、Z’はヒドロキシ基、tert−ブチルジメチルシリルオキシまたはメチルチオ基であり、R6はベンジルオキシメチル、アリル、tert−ブチルジメチルシリル、2−(トリメチルシリルエトキシ)メチルまたはベンジル基であり、B’はメトキシ、tert−ブトキシまたはベンジルオキシ基であり、D’は水素もしくはフッ素原子、ジベンジルアミノ基またはビス(4−メトキシベンジル)アミノ基である。
【0015】
更なる態様においては、本発明は、上記式(XX)の化合物を製造する方法であって、式(I)の化合物を製造するための上記工程(a)および(b)ならびに、任意に、
(a)R9は水素原子から、アルコキシカルボニル化またはアラールキルオキシカルボニル化試薬との反応によりアルコキシカルボニルまたはアラールキルオキシカルボニル基に変換し、または
(b)Z’はトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意に置換されたトリアリールメトキシ基からフルオライドまたは酸のソースと反応させることによりヒドロキシ基に変換することからなる方法を提供する。
【0016】
更なる態様においては、本発明は、上記式(I)の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを製造する方法であって、上記式(XX)の化合物を、使用されたO−およびN−保護基の要求に応じて、酸もしくはアルカリ触媒加水分解もしくは アルコーリシス、または接触水素添加分解によって脱N−およびO−保護して上記式(I)の化合物を製造する工程からなる方法を提供する。
【0017】
更なる態様においては、本発明は、上記方法によって製造された式(I)および(XX)の化合物を提供する。
【0018】
更なる態様においては、本発明は、化合物2−アミノ−3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンを製造する方法であり、化合物2−(N−ジメチルアミノメチレン)アミノ−6−(2−ジメチルアミノビニル)−5−ニトロピリミド−4−オンを、ニトロ基を還元できる試薬と反応させて化合物2−アミノ−3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンを製造する工程からなる方法を提供する。
【0019】
使用される還元剤は好ましくはナトリウムジチオナイト水溶液である。別法としてこの反応は接触水素化を用いても実施することもできる。試薬がナトリウムジチオナイト水溶液(好ましい試薬)である場合には、この方法は高温好ましくは約100℃で実施されるのが好ましい。
【0020】
好ましくは、この方法は化合物2−アミノ−6−メチル−5−ニトロ−ピリミド−4−オンを、ジアルキルアミノメチル化を行うことができる試薬と反応させて化合物2−(N−ジメチルアミノメチレン)アミノ−6−(2−ジメチルアミノビニル)−ニトロピリミジン−4−オンを製造する初期工程を包含する。
【0021】
好ましくは、ジアルキルアミノメチル化を行うために使用される試薬はDMFジメチルアセタールとDMFの組み合わせである。
【0022】
この工程は約100℃に加熱して実施するのが好ましい。
【0023】
別法として、試薬はBredereckの試薬(t−ブトキシビス(メチルアミノ)メタンとすることもできる。
【0024】
更なる態様においては、本発明は上述の方法によって製造された化合物2−アミノ−3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンを提供する。
【0025】
更なる態様においては、本発明は式:
(式中、Yは炭素原子1〜8個を有する非置換または置換アルキルまたはアリールアルキル基である)の化合物を提供する。
【0026】
他の態様においては、本発明は、上に定義した式(A)の化合物を、ホルミル均等体を送達できる試薬と反応させる工程からなる化合物3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンの製造方法を提供する。
【0027】
好ましくは、使用される試薬はホルムアミジンアセテートである。
【0028】
好ましくは、式Aの化合物は化合物3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールである。
【0029】
この反応は還流エタノール中で実施するのが便利である。
【0030】
さらに他の態様においては、本発明は上に定義した式(A)の化合物を製造する方法であって、以下の工程:
(a)イソキサゾールをアルコールの存在下にアルコキシドイオンと反応させ、
(b)反応を酸で停止させ、
(c)得られた反応混合物をアミノマロン酸ジアルキルエステルと反応させ、
(d)得られた反応混合物の有機相を単離し、それを残留物に減少させついで
(e)有機相からの残留物をプロトン性または非プロトン性溶媒中で塩基と反応させて式(A)の化合物を産生させる工程からなる方法を提供する。
【0031】
好ましくは工程(e)は有機相からの残留物を過剰のアルコール中アルコキシドイオンと反応させることからなる。
【0032】
好ましい実施態様においては、式(A)の化合物は3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロールである。この実施態様においては、工程(e)で過剰に用いられるアルコールはエタノールであり、アルコキシドイオンはエトキシドイオンである。
【0033】
さらに他の態様においては、本発明は、化合物3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンを製造する方法であって、以下の工程:
(a)式(A)の化合物を上に定義した方法によって製造し、ついで
(b)このようにして製造された式(A)の化合物を、ホルミル均等体を送達できる試薬と反応させる工程からなる方法を提供する。
【0034】
他の態様においては、本発明は上述の方法で製造された化合物3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンを提供する。
【0035】
さらに他の態様においては、本発明は、それぞれ式3または4:
(式中、Xは式3ではH、式4ではNH2である)の化合物を製造する方法において、以下の工程:
(1)化合物3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンまたは2−アミノ−3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンにそれぞれN,O−保護を行い、
(2)保護された化合物をC7でブロム化し、
(3)生成したブロム化化合物をリチオ化し、
(4)得られたリチオ化化合物を、保護イミンとくに2,3,5−トリ−O−保護−1,N−デヒドロ−1,4−−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトールに付加し、ついで
(5)得られた化合物をN,O−脱保護してそれぞれ上述の化合物3または4を製造する工程からなる方法を提供する。
【0036】
さらに他の態様においては、本発明は、それぞれ上述の式3または4の化合物の製造方法において、以下の工程:
(a)化合物3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンまたは4−アミノ−3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンそれぞれを上述の方法で製造し、
(b)化合物3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンまたは2−アミノ−3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンそれぞれにN,O−保護を行い、
(c)保護された化合物をC7でブロム化し、
(d)生成したブロム化化合物をリチオ化し、
(e)得られたリチオ化化合物を、保護イミンとくに2,3,5−トリ−O−保護−1,N−デヒドロ−1,4−−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトールに付加し、ついで
(f)得られた化合物をN,O−脱保護してそれぞれ上述の化合物3または4を製造する工程からなる方法を提供する。
【0037】
本発明は上に広く定義されるが、それはそれらに限定されるものではなく、以下の記載が提供する実施態様をも包含するものである。
【0038】
(発明の詳細な説明)
上に定義したように、本発明は、上に定義した式(I)の化合物またはそれらの互変異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプトドラッグを製造する新規な方法を提供する。これらの化合物およびそれらの様々な製造方法は国際特許出願WO 99/19338に記載されている。その内容は引用により本明細書に導入される。
【0039】
本発明の方法は式(I)の化合物の製造の別法を提供するものである。本発明の方法は直線的方法よりむしろ収斂的な合成経路である。これは式(I)の化合物の高い収率を提供できると同時に以前に記載された方法よりもこれらの化合物のより実際的な経路を提供する利点があることを意味する。
【0040】
本発明の方法は、式(II)の化合物(上に定義した通りである)をハロゲン化剤たとえばN−クロロスクシンイミドおよび立体障害のある塩基と逐次反応させてイミンを形成させる工程からなる。このようにして製造されたイミンを、式(XIX)の化合物(上に定義した通りである)から臭素またはヨウ素原子を引き抜いて製造される陰イオンと縮合させて、式(XX)の化合物(上に定義した通りである)を形成させる。これに続いて、式(XX)の化合物中の脱N−およびO−保護により式(I)の化合物を製造する。所望により、このようにして製造された式(I)の化合物は医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに変換することができる。
【0041】
式(XIX)の化合物におけるとくに適当なN−保護基R6は、アルコキシメチル基たとえばベンジルオキシメチル、シリル基たとえばtert−ブチルジメチルシリル、およびアリールメチル基たとえばベンジルである。
【0042】
式(XIX)の化合物におけるとくに適当なO−保護基R7は、アルキルまたはアリールメチル基たとえばメチル、tert−ブチルまたはベンジルである。
【0043】
式(XIX)の化合物におけるとくに適当なN−保護基R8はアリールメチル基たとえばベンジルまたは4−メトキシベンジルであるか、または2つのR8基は両者で2,4−ヘキサジエン−2,5−イル基を形成する。
【0044】
式(I)および(II)の化合物における基RおよびQの好ましい例は、メチル、エチルおよびベンジルである。基RおよびQに適当な基は、ハロゲン好ましくはフッ素である。
【0045】
上に定義した式(XIX)の化合物は本明細書に詳述するように慣用方法で製造することができる。
【0046】
とくに非保護デアザプリンは慣用方法によりそれらの保護型(XIX)に変換することができる。
【0047】
すなわち、9−デアザヒポキサンチンはクロル化剤好ましくはホスホリルクロリドで処理して6−クロロ−9−デアザプリンを形成させることができる。N−保護したのち、塩素をアルコキシドイオンで置換する。生成したN,O−保護デアザプリンはついで9−ハロゲン化される。
【0048】
別法として、既知の5−ニトロ−6−メチルピリミジン誘導体はまず適当な保護中間体に変換しついで、たとえばtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンとの反応により相当するデアゼプリンに環化し、ついでN−保護することができる。
【0049】
すなわち、5−ニトロ−6−メチルピリミジン−2,4−ジオンは逐次(i)好ましくはホスホリルクロリドのような試薬でクロル化し、(ii)アルコキシドと反応させてクロリドを置換し、(iii)ホルミル均等体を送達できる試薬とくにジメチルアミノメチル化剤、好ましくはBredereckの試薬で処置し、(iv)還元剤で処理してニトロ基を還元して環化を起こさせ、ついでいずれかの順序で(v)N−保護および(vi)ハロゲン化を行うことができる。
【0050】
さらに、5−ニトロ−6−メチルピリミジン−2−アセトアミド−ピリミジン−4−オンは、逐次(i)好ましくはホスホリルクロリドのような試薬でクロル化し、(ii)アルコキシドと反応させてクロリドを置換してN−脱アセチル化を行い、(iii)ホルミル均等体を送達できる試薬、とくにジメチルアミノメチル化剤、好ましくはBredereckの試薬で処置し、(iv)還元剤で処理してニトロ基を還元して環化を起こさせ、(v)ピロール窒素をN−保護し、(vi)鹸化してN−ホルミル基を除去し、いずれかの順序で(vii)N−保護および(viii)ハロゲン化を行うことができる。
【0051】
上に定義した式(II)の化合物はまた既知の方法によりWO 99/19338に記載のようにして製造することもできる。この記載は引用により本明細書に導入される。
【0052】
式(II)の化合物のハロゲン化に適当な試薬にはクロル化剤またはブロム化剤が包含され、これらにはN−クロロ−およびブロモアミド、塩素および臭素、好ましくはN−クロロスクシンイミドが包含される。ハロゲン化は溶媒としてアルカン好ましくはヘキサンさらに好ましくはペンタン中で、常温において実施するのが便利である。ハロゲン化試薬がN−クロロスクシンイミドである場合には、スクシミド副生成物および過剰の試薬をろ過して除去することができる。それは等モル近くで使用するのが好ましいが、過剰なハロゲン化試薬を使用することもできる。
【0053】
脱ハロゲン化によってイミンの形成に使用できる適当な立体障害のある塩基には、嵩のあるアルコールまたはアミンのアルカリ金属塩、たとえばカリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドまたは好ましくはリチウムテトラメチルピペラジドが包含される。それは等モル近くで使用するのが好ましいが、過剰な塩基を使用することもできる。好ましくは、使用される塩基の量は、式(XIX)の化合物の完全な反応を生じるのにちょうど十分なように実験的に決定され、これは薄層クロマトグラフィーで判断できる。
【0054】
式(II)の化合物のハロゲン化および脱ハロゲン化によって形成されるイミンは室温またはそれ以下の温度に保持した場合にはより安定ではあるが、式(XIX)の化合物から−40℃以下の温度で臭素またはヨウ素を引き抜いて産生された陰イオンと容易には縮合しない。陰イオンは−35℃〜−75℃の温度で調製できるが、反応メジウムの温度は、縮合反応を行うためには−20℃〜+10℃の範囲でなければならない。陰イオンは+10℃を越える温度では不安定であり、好ましくは0℃以下の温度、さらに好ましくは−10℃以下に保持される。陰イオンはジエチルエーテル溶液中ではより安定で、これは好ましい溶媒である。しかしながら、式(XIX)の化合物およびそれらから形成される陰イオンはジエチルエーテルには限られた溶解性しか示さず、したがって溶解度の補助のためにさらに溶媒を加えることが時には必要になる。この場合好ましい溶媒はアニソールであり、すなわち好ましい反応溶媒はジエチルエーテルとアニソールの混合物であり、それらの比率は反応物の溶解性および安定性に至適なように選択される。陰イオンまたはイミンのいずれかを過剰に用いることもできるが、これらの反応剤は当モル量に近く使用することが好ましい。カップリングを行うのに要求される温度で、少量の陰イオンはプロトン引き抜き反応を停止させるかまたは分解反応を起こしやすいので、場合により小過剰の陰イオン、2当量まで好ましくは1.2当量までを使用することが好ましい。
【0055】
式(XIX)の化合物から臭素またはヨウ素原子を引き抜く反応を実施するために好ましい試薬の例はブチルリチウムまたはマグネシウムであるが、他の適当な試薬も本技術分野の熟練者には自明のとおりである。
【0056】
上述の縮合反応では、上に定義した式(XX)の化合物が産生する。
【0057】
場合により、精製を促進するため、式(XX)においてZ’はトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意に置換されたトリアリールメトキシ基(たとえばトリチルオキシ、すなわち非置換トリフェニルメトキシ、または4−モノメトキシもしくは4,4’−ジメトキシトリチルオキシ)であり、R9は水素原子である誘導体はさらに、式(XX)において、Z’はヒドロキシ基であり、R9は水素原子である誘導体に変換することができる。たとえば、Z’がトリアルキルシリルオキシまたはアルキルジアリールシリルオキシ基、好ましくはtert−ブチルジメチルシリルオキシ基である場合には、これはテトラヒドラフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理およびついでクロマトグラフィーにより達成することができる。
【0058】
一部の場合には、精製を促進するため、式(XX)においてR9が水素原子である誘導体はさらに式(XX)においてR9はアルコキシカルボニルまたはアラールキルオキシカルボニル基、好ましくはtert−ブトキシカルボニル基である誘導体に、たとえばメチレンクロリド中ジ−tert−ブチルジカルボネート処理、ついでクロマトグラフィーにより変換することができる。
【0059】
式(XX)の化合物(縮合反応から直接または式(XX)の他の化合物から直前に記述したように続いての変換のいずれかによって調製)はついで、使用されたO−およびN−保護基の要求に従って、酸もしくはアルカリ触媒加水分解もしくは加アルコール分解または接触水素化によりN−およびO−脱保護され、上に定義された式(I)の化合物が製造される。
【0060】
R6はトリアルキルシリル(好ましくはtert−ブチルジメチルシリル)、アルキルジアリールシリルまたは2−トリメチルシリルエトキシメチル基である場合は、この基はテトラヒドロフランのような溶媒中、フルオリドのソースたとえばテトラブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化水素 ピリジン複合体によって除去することができる。
【0061】
B’はベンジルオキシ基、および/またはR6はベンジルオキシメチル基、および/またはR5はベンジルもしくはp−メトキシベンジル基、および/またはR9はアラールキルオキシカルボニル(好ましくはベンジルオキシカルボニル)基である場合、脱保護は金属触媒上での加水素分解によって実施することができる。適当な触媒はパラジウム炭であり、適当な溶媒は酢酸エチル、エタノールおよびメタノールである。
【0062】
R6がベンジルオキシメチル基である場合、それは強酸たとえば濃塩酸で処理し、過剰の酸を蒸発により、適当には減圧下に除くと除去することができる。別法として、それは金属触媒上加水素分解によっても除去できる。適当な触媒はパラジウム炭であり、適当な溶媒は酢酸エチル、エタノールおよびメタノールである。これらの方法における中間体はR6がヒドロキシメチル基の化合物である。この基は上記条件下には更なる反応に抵抗するが、アルカリ処理によって容易に除去される。適当なアルカリ条件は室温から100℃までの温度での水またはアルコール溶液中アンモニアまたはアルキルアミン(たとえばトリエチルアミン)である。上述の加水素分解はアルカリ条件下に実施することが可能で、完全な脱保護が行われる。
【0063】
B’はメトキシ、tert−ブトキシまたはベンジルオキシ基、および/またはZはトリアルキルシリルオキシ(好ましくはtert−ブチルジメチルシリルオキシ)またはアルキルジアリールシリルオキシ基、および/またはR6はトリアルキルシリル(好ましくはtert−ブチルジメチルシリル)、アルキルジアリールシリル、2−トリメチルシリルエトキシメチルまたはベンジルオキシメチル基、および/またはR9はアルコキシカルボニルまたはアラールキルオキシカルボニル基、とくにtert−ブトキシカルボニル基である場合、脱保護は水、アルコールまたは濃厚な酸による処理で行うことができる。適当な酸は塩酸またはトリフルオロ酢酸である。反応は20〜120℃の範囲の温度で、好ましくは濃い塩酸水溶液中還流下に実施することができる。
【0064】
式(XX)の中間体化合物は新規であり、本発明の更なる態様を構成する。
【0065】
式(XX)の化合物は上述の方法で製造することができる。式(XX)の化合物の製造に適当な特定の反応条件は、その場合の特定の誘導体に依存する。
【0066】
本発明における式(XX)の化合物の例には以下の化合物が包含される。表の番号は以下の実施例における番号に一致する。
【0067】
本発明の方法の一例は、化合物(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(2,4−ジヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトールの製造方法である。この方法においては、式(II)の化合物は5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−イソプロピリデン−D−リビトールであり、これはN−クロロスクシンイミドおよびリチウムテトラメチルピペリジドと反応させてイミンを形成させる。このイミンを、ブチルリチウムを用いて化合物7−ブロモ−5−N−tert−ブチルジメチルシリル−2,4−ジベンジルオキシピロロ[3,2−d]ピリミジンから臭素原子を引き抜いて調製された陰イオンと縮合させる。得られた保護生成物をついでエタノール中パラジウム炭上加水素分解、ついでメタノール中酸触媒アルコール分解に付してN−およびO−脱保護を実施すると、化合物(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(2,4−ジヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトールが塩として製造される。
【0068】
本発明の方法における他の例は、化合物(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール(化合物3)の製造方法である。この方法においては、式(II)の化合物は5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−イソプロピリデン−D−リビトールをN−クロロスクシンイミドおよびリチウムテトラメチルピペリジドと反応させてイミンを形成させる。このイミンを、ブチルリチウムを用いて化合物5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−4−メトキシピロロ[3,2−d]ピリミジンから臭素原子を引き抜いて調製された陰イオンと縮合させる。得られた保護生成物をついで酸接触加水分解に付して脱保護を実施すると、化合物(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(4−ヒドロキシピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトールが製造される。
【0069】
上記方法において、化合物5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−4−メトキシピロロ[3,2−d]ピリミジンは、化合物3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンのN,O−保護およびC7で保護された化合物のブロム化を実施することにより製造される。
【0070】
更なる態様においては、本発明は、他の中間体化合物(式(XX)の化合物以外)の新規な製造方法を提供する。これらの化合物は式(I)の化合物の上記製造方法に有用である。本発明はこの方法に有用な一部の新規な中間体化合物も提供される。本発明のこれらの態様についてはさらに詳細に説明する。
【0071】
とくに、本発明はある種の態様において、化合物3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オンおよび2−アミノ−3H,5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン(以下に示す1および2)の新規な製造方法に関する。
【0072】
これらの2つの化合物はヒポキサンチンおよびグアニンの重要な9−デアザアイソスターである。それらはまた、プリンヌクレオシドプロセッシング酵素の既知のインヒビターである。本発明者らはまた、これらの化合物が、上に定義した式(XX)の化合物を製造するために使用できる有用な中間体であり、式(XX)の化合物は一方、上述の式(I)の化合物を製造するための収斂的合成方法を用いてそれぞれ上に定義した化合物3および4の製造に使用できることを見出した。化合物3および4は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼの著しく強力なインヒビターである一般式(I)の化合物である。
【0073】
ピロロ[3,2−d]ピリミジン環システムに至る経路は比較的少ない2。大部分は5および6位に適切な官能基をもつピリミジンに出発する。最初の1および2の合成は冗長であり、総収率も貧弱にしか進行しない3。その後1および2の他の合成が報告されている4−7が、どれも本発明者が望むような簡単なものではない。
【0074】
本発明者らは、これらの化合物に何グラムもの規模でアクセスすることを可能にする1および2の新しい容易な合成を意図している。
【0075】
以前の2の合成6(反応式1に示す)は6として保護された2−アミノ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−オン5(市販されている2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−オンからニトロ化によって容易に得られる8)から出発した。この時点でN−およびO−ピバロイルオキシメチル異性体を分離するため、クロマトグラフィーが必要であった。ついで6−メチル基のホルミル化を行い、7のナトリウムジチオナイトにより還元すると8のピロロ[3,2−d]ピリミジン環システムが得られ、これを脱保護すると2が得られる。5の6−メチル基をホルミル化する試みはN−メチル誘導体9の生成のみを招来した。本発明者らはこの反応を再検討し、新しい報告した条件下に、5がN−メチル化合物9の明らかな形成はなく直接10に変換されることを見出した。とくに、5はジアルキルアミノメチル化が可能な試薬との反応により10に変換することができる。使用される試薬はDMFおよびDMFジメチルアセタールであることが好ましい。しかしながら、本技術分野の熟練者には明らかなように、他の試薬たとえばBredereckの試薬も使用することができる。この化合物10をついで、ナトリウムジチオナイト水溶液中で煮沸して還元すると、クロマトグラフィーに頼ることなく好収率で2が直接得られる。N−メチル化合物の形成は使用したN,N−ジメチルホルムアミドの濃度に見かけ上依存する。より少量ではある程度9の生成を生じる。
【0076】
2を与える化合物10の還元が、10のニトロ基を還元することができる任意の適当な試薬を用いて行えることも明らかである。好ましい試薬はナトリウムジチオナイト水溶液であるが、還元を行うことができる他の手段たとえば接触水素添加も本発明の範囲内に包含される。
【0077】
反応経路1
【0078】
試薬:(a)DMF ジメチルアセタール、CH2Cl2;(b)NaH、ピバル酸クロロメチル;(c)DMF ジメチルアセタール、DMF;(d)Na2S2O4;(e)NaOH、EtOH。
【0079】
試薬:(a)DMF ジメチルアセタール、DMF、100℃;(b)Na2S2O4水溶液、還流。
【0080】
(反応経路2に示されるように)この方法を1の合成に拡大させると、出発物質として11を必要とするが、得ることは難しい。9−デアザイノシンのような7−置換ピロロ〔3,2−d〕ピリミジンを合成するのに使用された他の方法は、13を得るためにホルムアミジンアセテートで処理することにより容易に環化する2−エトキシカルボニル−3−アミノピロールを利用した。ピロール14に適用される同じ処理により1を造るべきであるが、14はまだ報告されていない。4−置換ピロール15の有効な合成が記載7されているが、それにより、マスクされたアルデヒドエチル(エトキシメチレン)シアノアセテート16が塩基性条件下でアミノマロン酸ジエチル17で処理された。しかし、3−エトキシアクリロニトリルを同じ条件下で17で処理されたときは、ピロール14が生成される徴候はなかった。イソオキサゾール18が塩基性条件下で反応し、過渡中間体として不安定な3−オキソプロピオニトリル19を生成することは知られている10。本発明者は、単離することなしに19を17で処理することにより、立体異性体混合物として20であると考えられる中間体が得られることを見出した。さらに、これをエタノール中でナトリウムエキシドで処理すると良好な全収率でピロール14を生成した。14をエタノールを還流させながらホルムアミジンアセテートと反応させたとき、ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン1は高収率で生成した。イソオキサゾールから1へのこの新規な合成は容易であり、かつクロマトグラフィーに頼ることなしに実施できる。また、この方法における14の便利な利用性は、既知方法7、11により2にアクセスできるが、上記ルートは本発明者の経験において優れている。
【0081】
また、この面による本発明の方法は、Yが1〜8個の炭素原子を有する非置換または置換のアルキルまたはアリールアルキル基である前述の式(A)の他の化合物の合成に広げられる。これらの化合物は新規であり、かつ本発明の追加の面を構成する。Yのための適当な置換基の例は、F、ClまたはOMeである。
【0082】
一般的な用語において、(A)の化合物は、(A)の化合物を造るために、イソオキサゾールをアルコールの存在化でアルコキシドイオンと反応させ、その反応を酸でクエンチし、その結果としての反応混合物をアミノマロン酸ジアルキルと反応させ、その結果としての反応混合物の有機相を単離し、それを残留物に戻し、そしてその残留物をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒中で塩基と反応させることによって造ることができる。一般的に、この最終工程には、過剰のアルコール中でアルコキシドとの反応が含まれる。化合物14自体を造るときは、この工程において過剰で使用されるアルコールはエタノールであり、そしてアルコキシドイオンはエトキシドイオンである(反応経路2を参照)。化合物(A)(ただし、Yはエチルより他の基である)は、所望の基Yに相応する適当なアルコールを選択することによって造ることができる。
【0083】
化合物1は、式(A)の化合物から造ることができ、従って、ホルミル当量を解離することが可能な試薬との反応によって造ることができる。有利には、この試薬はホルムアミジンアセテートであるが、他の適当な試薬も当業者には明らかであろう。
【0084】
要するに、本発明者は、以前に知られていない式(A)の化合物の合成方法を発明し、今では、それら化合物からピロロピリミジン1を容易に利用できる。また、本発明者は、2へのより短い合成方法を発明したので、それをずっと多く容易に利用することができる。
【0085】
反応経路2
【0086】
試薬:(a)NaOEt、EtOH、次いでHOAc クエンチ;(b)17、NaOAc;(c)NaOEt、EtOH;(d)ホルムアミジンアセテート、EtOH還流。
【0087】
それ故、また、本発明は、追加の態様において、中間体化合物3H,5H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オン(2)を経由する前述の化合物また4の製造方法に関する。化合物3または4は、まず第1に化合物1または2のN,O−保護を行い、保護された化合物を臭素化し、次いで、その結果得られた臭素化合物をリチオ化し、その結果としてのリチオ化された種を、保護されたイミン、詳細には、2,3,5−トリ−O−保護1、N−デヒドロ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−D−リビトールに添加し、そして結果としての種のN,O−脱保護物を行い、化合物3または4を生成させることによって造ることができる。典型的には、イミンを保護するために使用される保護基は、トリアルキルシリル基、アリールアルキル基およびイソプロピリデン基から選ばれる。化合物3を造るために好ましい試薬を用いるこの合成ルートを反応経路3に示した。合成の各工程のための他の適当な試薬および反応条件は当業者に明らかであろう。
【0088】
反応経路3
【0089】
本発明は、次の非制限的な実施例に関連してさらに説明される。
【0090】
実施例
NMRスペクトルは、ブルウカー エイシー−300(Bruker AC−300)装置により300MHzまたは75MHz(13C)において記録した。高分解能の正確な質量定量は、イオン化ガスとしてイソブタンまたはアンモニアを使用する化学的イオン条件下でVG−70−250S質量分析計により行った。融点は、ライヒエルト ホット ステージ顕微鏡(Reichert hot stage microscope)で測定し、補正されていない。アルミニウムを裏打ちしたシリカゲルシート(ハアエム(Haem)のメルク(Merk)またはレエイデ(Reide))を薄層クロマトグラフィー用に使用した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル(230〜400メッシュ、メルク)上で行った。クロマトグラフィー用の溶媒は使用前に蒸留した。無水溶媒はアルドリッヒ(Aldrick)から得た。
【0091】
例1.1
2−(N−ジメチルアミノメチレン)アミノ−6−(2−ジメチルアミノビニル)−5−ニトロピリミジン−4−オン(10)
【0092】
58(20g)と乾燥DMF(250mL)およびDMFジメチルアセタール(75mL)との混合物を100℃において24時間攪拌し、次いで冷却した。アセトン(500mL)を加え、その混合物を濾過し、アセトンで洗い、10を、オレンジ色/褐色の固体(26.3g、80%)として得た。DMFからの再結晶によりmp>300℃(分解)を有するオレンジ色固体を得た。1H NMR(d6−DMSO)δ8.59(s,1H),7.81(d,J=12.5Hz,1H),5.30(d,J=12.5Hz,1H),3.12(s,3H),3.00(s,3H)、2.93(s,6H)、13C NMRδ168.4,166.0,159.2,158.5,149.5,129.1,90.6,41.8,35.7。
【0093】
例1.2
2−アミノ−3H,5Hピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オン(2)
【0094】
水(240mL)中の10(24g)および亜ジチオン酸ナトリウム(48g)を還流させながら2時間加熱した。懸濁液を熱濾過し、冷却し、次いで濾過し、2(7.84g、61%)を、黄色/褐色固体として得た。水からの再結晶物はmp>300℃を有していた。1H NMR(d6−DMSO)は報告3されたようであった。13C NMRδ155.9,152.0,146.6,128.3,113.6,101.2。
【0095】
例1.3
3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール(14)
【0096】
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(2M、152mL、305ミリモル)を、反応温度≦8℃を有する氷浴中で、イソオキサゾール18(20g、290ミリモル)の攪拌されたアルコール(80mL)溶液にゆっくり加えた。攪拌しながら追加の0.5時間後に、酢酸(5.5mL、100ミリモル)、アミノマロン酸ジエチル塩酸塩(40.9g、193ミリモル)および酢酸ナトリウム(16.4g、200ミリモル)を加え、その混合物を室温において2日間攪拌した。その後、エタノールの大部分を真空下で除去した。残留物をクロロホルムと水との間に分配し、有機相を乾燥し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過した。蒸発によりシロップを得て、それをナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.5M、400mL)に溶解し、その溶液を室温において3日間攪拌した。酢酸(12mL、210ミリモル)を加え、エタノールを真空下で除去した。残留物をクロロホルムに溶解し、NaHCO3(水溶液、pHを7に保持)で洗った。有機相を乾燥し、そのシロップ上の3−アミノ−2−エトキシカルボニルピロール(16.4g、106ミリモル)を得た。それは、合成に使用するのに適した純粋な1Hおよび13C NMRスペクトルを有していた。エーテル中の1部をジオキサン中のHClで処理し、相応する塩酸塩を沈殿させた。酢酸エーテル/エタノールからの再結晶物は、mp197〜200℃を有していた。1H NMR(d6−DMSO)δ7.02(t,J=3.0,HZ,1H),6.34(t,J=2.5Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.31(t,J=7Hz,3H)。13C NMRδ159.7,123.2,121.6,114.7,106.1,60.6,14.6。C7H11ClN2O5として分析計算値:C、44.10;H、5.82;N、14.70。
実測値:C、44.02;H、6.13;N、14.55。
【0097】
例2
3H,5H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オン(1)
【0098】
酢酸ホルムアミジン(20g、0.19モル)を粗エトキシカルボニル−3−アミノピロール(14)(15.3g、0.1モル)のエタノール(150mL)溶液に加え、その溶液を還流させながら16時間加熱し、次いで冷却した。生成した固体を濾過し、エタノールで洗い、そして乾燥し、3H,5H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オン(1)(11.5g、85.2ミリモル)を得た。水からの再結晶物はmp>300℃を有していた。1H NMR(d6−DMSO)は、報告3されたようであった。13C NMRδ154.0,145.0,141.8,127.7,118.2,103.3。
【0099】
例3
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C(4−ヒドロキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール(3)の製造
【0100】
例3.1
5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−4−メトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(21)
【0101】
例2により造った3H,5H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オン(11.5g)を、Imai,K.,Chem.Pharm.Bull.,1964,12,1030〜1042に記載されているようにして、4−クロロピロロ〔3,2−d〕ピリミジンに転化した。水素化ナトリウム(60%、2.17g、1.2当量)をゆっくり加えながら、4−クロロピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(6.94g)の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)懸濁液を、氷浴中で冷却しながら攪拌した。次いで、ベンジルクロロメチルエーテル(7.1mL)を冷却しながらゆっくり加え、その結果得られた混合物を室温において0.5時間攪拌した。メタノール(25mL)を注意深く加え、得られた溶液を、水素化ナトリウム(60%、1.80g)をゆっくり加えながら氷浴中で冷却し、次いで室温に温めた。溶剤を除去し、残留物をクロロホルムに溶解し、水洗いし、次いで残留物をクロロホルムに溶解し、水洗いし、次いで通常のように処理した。塩化メチレン(50mL)中の粗生成物をN−ブロモスクシンイミド(8.0g)で処理し、その溶液を室温において0.5時間攪拌した。溶液を蒸発し、残留物のクロマトグラフィーにより5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−4−メトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(7.0g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ156.8,151.4,148.8,136.9,131.9,128.9,128.5,128.1,116.0,92.8,77.6,70.8,54.,2。
【0102】
例3.2
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,N−デヒドロ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(22)
【0103】
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(furncaux et al.,Tetrahedron 53(1997)2915およびその中の文献)(4.5g)のペンタン(90mL)溶液を、N−クロロスクシンイミド(2.7g)と共に1時間攪拌した。固体および溶剤を除去し、残留物を乾燥テトラヒドロフラン(90mL)に溶解し、−78℃に冷却した。リチウムテトラメチルピペリジデ(56mL、テトラヒドロフラン中で0.4M)をゆっくり滴下しながら加えた。次いで、石油エーテルを加え、その溶液を水洗いし、乾燥し、そして乾燥するまで濃縮した。残留物を、ヘキサン中の0.2%トリエチルアミンおよび30%酢酸エチルで溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,N−デヒドロ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(3.66g)を得た。
【0104】
例3.3
(1S)−1−C−(5−N−ベンジルオキシメチル−4−メトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(23)
【0105】
例3.1からの生成物(5.15g)のアニソール(60mL)およびエーテル(100mL)溶液を攪拌し、−78℃に冷却した。これによりいくらかの物質が再沈殿した。この混合物にブチルリチウム(1.4M、10.6mL)をゆっ加え、次いで0.25時間後に例5.2の生成物(2.1g)のエーテル(10mL)溶液を加えた。その結果としての溶液をゆっくり0℃に温め、次いで水洗いし、通常の処理をした。テトラヒドロフラン(20mL)中の粗生成物をテトラヒドロフラン(15mL)の1Mフッ化テトラブチルアンモニウムと共に1時間攪拌し、次いで蒸発した。トルエン(60mL)中の残留物を水洗いし(×2)、通常の処理をした。残留物のクロマトグラフィーにより、1−(S)−1−C−(5−N−ベンジルオキシメチル−4−メトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(2.1g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ156.8,150.1,149.2,137.2,130.9,128.8,128.3,128.0,118.3,117.1,113.1,86.1,83.9,77.3,70.6,64.7,64.6,62.5,54.0,28.2,25.8。
【0106】
例3.4
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(4−ヒドロキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール(3)
【0107】
例3.3からの生成物(1.57g)の濃HCl(30mL)溶液を還流させながら1時間加熱し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物のクロマトグラフィー(CH2CL2/MeOH/NH3水溶液 5:4:1)により、1,4−ジデオキシ−(1S)−1−C(4−ヒドロキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール(0.94g)を遊離塩基として得た。NMR(300MHz、DClと共にD2O、δppm):13C(33.32ppmにおける内部アセトンに関連して),58.1(C−1’),61.4(C−S’),68.8(C−4’),73.3(C−3’),76.7(C−2’),107.5(q),121.4(q),133.5(C−2),135.0(q),148.0(C−6),および155.4(q);1H(2.20ppmにおける内部アセトンに関連して),3.90(H−4’),3.96(m,H−5’,5’’),4.44(dd,H−3’,J2’,3’5.4Hz,J3’,4’3.2Hz),4.71(dd),J1’2’9.0Hz,H−2’),5.00(d,H−1’),8.00(s,H−6)および9.04(s,H−2)。
【0108】
例4
(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(2,4−ジヒドロオキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトールの製造
【0109】
例4.1
2,4−ジベンジルオキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジンを、Cupps,T.L.,Wise,D.S.およびTrwnsend,L.B.J.Org.Chem.,1983,48,1060−1064およびその中にある諸文献に記載されているような2,4−ジメトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジンの製造のために使用された方法により造った。ナトリウムベンゾオキサイドの溶液を、ナトリウム(4.5g)をベンジルアルコール(100mL)に加え、アルゴン下で攪拌しながら全てのナトリウムが反応するまで加熱することにより造った。これを、2,4−ジクロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン(17g)のベンジルアルコール(80mL)溶液にゆっくり加えた。発熱反応が完了したとき、エーテル(500mL)を加え、得られた溶液を水洗いし、乾燥(MgSO4)し、そして蒸発し、過剰のベンジルアルコールを高真空下で蒸留により除去した。粗残留物の乾燥DMF(100mL)溶液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール(25mL)を加えた。得られた溶液を100℃において3時間加熱し、次いで高真空下で乾燥するまで蒸発した。固体残留物を熱エタノールと共にトリチュレートし、冷却し、そして濾過し、オレンジ色固体(24.5g)として2,4−ジベンジルオキシ−6−(2−ジメチルアミノエテニル)−5−ニトロピリミジンを得た。この生成物(20g)の酢酸(300mL)懸濁液を亜粉末(30g)と共に攪拌した。反応は反応温度が50℃に上昇するときは発熱の間氷浴中で冷却した。反応混合物は2時間で室温になり、次いで濾過し、蒸発し、そしてクロロホルムを重炭酸塩水溶液との間に分配した。有機相を水洗いし、乾燥(MgSO4)し、そして蒸発し、固体(15.2g)として2,4−ジベンジルオキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジンを得た。
【0110】
例4.2
乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の例4,1からの粗2,4−ジベンジルオキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジンを過剰の水素化ナトリウム(0.5g、油中で60%)と共に攪拌し、そしてtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.37g)を加えた。30分後、反応混合物を水でクエンチし、エーテル水との間に分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、そして蒸発し、N−tert−ブチルジメチルシリル誘導体を得た。これをジクロロメタン(40mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミドで、出発物質がTLC(シリカゲル、酢酸エチル ヘキサン、1:10v/v)により判断して相応するブロモ誘導体に完全に転化するまで分けて処理した。その溶液を水洗いし、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥(MgSO4)し、生成物をシリカゲル(EtOAc−ヘキサン、1:10v/vで溶離する)上のクロマトグラフィーにより単離し、白色固体(1.80g)として7−ブロモ−5−N−tert−ブチルデメチルシリル−2,4−ジベンジルオキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジンを得た。
【0111】
例4.3
例39.2からの7−ブロモ−5−N−tert−ブチルジメチルシリル−2,4−ジベンジルオキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(0.786g)のアソニール(20mL)およびエーテル(30mL)溶液をアルゴン下で攪拌し、−70℃に冷却した。この混合物にブチルリチウム(ヘキサン中の1.4M、2.5mL)をゆっくり加え、次いで0.25時間後に、例3.2に記載されているように5−O−tert−ブチルジメチルシリル−4,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(0.30g)から造られた5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,N−デヒドロ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(0.215g)のエーテル(2mL)溶液を加えた。得られた溶液をゆっくりと15℃に温め、次いで水洗いし、乾燥(MgSO4)し、そして蒸発した。生成物(0.225g)をシリカゲル(酢酸エチル−ヘキサン、1:3〜1:2v/vで溶離する)上のクロマトグラフィーにより単離した。
【0112】
例4.4
例4.3からの生成物(0.10g)を、木炭上のパラジウム(10%、50mg)上でエタノール(5mL)中で加水分解にかけた。2時間後、反応混合物を濾過し、蒸発し、そして残留物をシリカゲル(酢酸エチル−ヘキサン、1:1v/vで溶離する)上のクロマトグラフィーにかけ、白色結晶固体(0.058g)として、(1S)−5−O−tert−ブチル−ジメチルシリル−1−C−(5−N−tert−ブチルジメチルシリル−2,4−ジヒドロキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトールを得た。
【0113】
例4.5
例4.4からの生成物(0.058g)をメタノール(5mL)に溶解し、濃塩酸(1mL)を加え、その溶液を室温において夜通し放置した。この段階において固体は結晶化した。この反応混合物を固体残留物になるまで蒸発し、これをエーテルで2回抽出し、エタノールでトリチュレートし、そして濾過し、白色結晶固体(0.025g)として、(1S)−1,4−ジデオキシ−1−C−(2,4−ジヒドロキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−イミノ−D−リビトール塩酸塩を得た。13C NMR(D2O、δ、33.17ppmにおいてアセトンに関して)159.7,155.7,137.0,131.3,114.2,104.1,76.2,73.6,68.4,61.6および58.5ppm。
【0114】
例5
5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−4−tert−ブトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0115】
例3.1に記載されているように、4−クロロピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(5.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液を、水素化ナトリウムおよびベンジルクロロメチルエーテルで処理した。乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)およびtert−ブタノール(20mL)を加え、次いでさらに水素化ナトリウム(2.0g、60%懸濁液)を加え、得られた混合物を室温において16時間攪拌し、次いでクロロホルムと水との間に分配した。例3.1における均等生成物のために記載されているように、有機層を通常のように処理し、そして単離し、固体として5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−4−tert−ブロキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(5.8g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ156.3,151.1,148.7,137.1,131.4,128.9,128.4,127.8,117.0,92.6,84.0,77.6,70.5,29.0。
【0116】
例6
4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0117】
例3.1に記載されているように、4−クロロピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(2.0g)のテトラヒドロフラン(25mL)懸濁液を、水素化ナトリウムおよびベンジルクロロメチルエーテルで処理した。ベンジルアルコール(4mL)を加え、次いでさらに水素化ナトリウム(0.8g、60%懸濁液)を加え、得られた混合物を室温において3時間攪拌し、次いでクロロホルムと水の間に分配した。有機層を通常のように処理し、そしてベンジルアルコールを高真空下(浴温度 150℃)で蒸留除去した。例3.1に記載されているように、粗残留物をN−ブロモスクシンイミドで処理し、そして単離し、固体として4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(2.27g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ156.3,151.3,149.1,137.0,136.3,132.1,129.1,128.8,128.7,128.4,127.9,115.9,92.7,78.0,71.0,68.8。
【0118】
例7
7−ブロモ−4−メトキシ−5−N−(2−トリメチルシリルエトキシ)メチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0119】
ベンジルクロロメチルエーテルの代わりに(2−トリメチルシリルエトキシ)メチルクロライドを使用した以外は、例3.1に記載されているように4−クロロピロロ〔3,2−d〕ピリミジンを処理し、固体として、7−ブロモ−4−メトキシ−5−N−(2−トリメチルシリルエトキシ)メチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(2.0g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ156.8,151.3,148.8,132.0,115.9,92.4,78.2,66.7,54.2,18.1,−1.1。
【0120】
例8
4−ベンジルオキシ−7−ブロモ−5−N−(2−トリメチルシリルエトキシ)メチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0121】
ベンジルクロロメチルエーテルの代わりに(2−トリメチルシリルエトキシ)メチルクロライドを使用した以外は、例6に記載されているように4−クロロピロロ〔3,2−d〕ピリミジンを処理し、固体として、4−ベンジルオキシ−7−ブロモ−5−N−(2−トリメチルシリルエトキシ)メチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.43g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ156.2,151.3,149.1,136.4,132.1,129.0,128.8,128.6,115.8,92.5,78.1,68.8,66.6,18.1,−1.1。
【0122】
例9
5−N−アリル−7−ブロモ−4−メトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0123】
ベンジルクロロメチルエーテルの代わりに臭化アリルを使用した以外は、例3.1に記載されているように4−クロロピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.0g)を処理し、固体として、5−N−アリル−7−ブロモ−4−メトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.1g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ156.8,150.9,148.1,133.8,131.6,118.5,115.9,90.6,54.1,52.2。
【0124】
例10
4−ベンジルオキシ−2−N−ホルミルアミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジンの製造
【0125】
例10.1
2−N−アセチル−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−オン
【0126】
2−アミノ−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−オン(G.N.Mitchell et al.J.Org.Chem.1974,39,176)(20.0g)の無水酢酸(120mL)懸濁液を、還流させながら0.5時間加熱した。冷却した懸濁液を濾過し、固体をエーテルで洗い、2−N−アセチル−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−オン(19.7g)を得た。13CNMR(d6−DMSO)δ174.5,161.9,153.3,150.9,133.8,24.2,21.4。
【0127】
例10.2
2−アミノ−4−ベンジルオキシ−6−メチル−ニトロピリミジン
【0128】
2−N−アセチル−6−メチル−5−ニトロピリミジン−4−オン(10g)の塩化ホスホリル(100mL)およびN,N−ジエチルアニリン(10mL)懸濁液を、緩やかに還流させながら5分間加熱した。冷却した溶液を濃縮し、残留物のクロロホルム(300mL)溶液を、水洗いし、NaCO3水溶液で洗い、次いで乾燥し、乾燥するまで濃縮し、暗赤色/褐色の固体(14.3g)を得た。この物質のベンジルアルコール(30mL)溶液を〔ナトリウム(2.2g)をベンジルアルコール(50mL)に加えることによって調製した〕ベンジルアルコール中のナトリウムベンジルオキサイドに加えた。1時間後、クロロホルム(500mL)を加え、その溶液を通常のように処理し、次いで過剰のベンジルアルコールを高真空下(浴温150℃)で蒸発した。残留物のクロロホルム溶液をシリカゲルのプラグを通して濾過し、固体として、2−アミノ−4−ベンジルオキシ−6−メチル−5−ニトロピリミジン(11.0g)を得た。13C NMR(d6−DMSO)δ164.2,162.0,161.7,136.1,128.8,128.5,128.2,125.4,68.3,22.0。
【0129】
例10.3
4−ベンジルオキシ−2−〔(N,N−ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ−6−〔(2−N,N−ジメチルアミノ)ビニル〕−5−ニトロピリミジン
【0130】
2−アミノ−4−ベンジルオキシ−6−メチル−5−ニトロピリミジン(5.9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)溶液を、80℃において2時間加熱した。冷却後、エーテル(200mL)を加え、その混合物を濾過し、エーテルで洗い、オレンジ色固体として、4−ベンジルオキシ−2−〔(N,N−ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ−6−〔(2−N,N−ジメチルアミノ)ビニル〕−5−ニトロピリミジン(6.9g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ164.1,162.4,160.5,159.8,151.6,136.9,128.8,128.2,127.6,123.6,88.5,41.7,36.7。C13H22N6O3としての分析計算値:C、58.37;H、5.99;N、22.69。実測値:C、58.02;H、5.94;N、22.83。
【0131】
例10.4
4−ベンジルオキシ−2−N−ホルミルアミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0132】
4−ベンジルオキシ−2−〔(N,N−ジメチルアミノ)メチレン〕アミノ−6−〔(2−N,N−ジメチルアミノ)ビニル〕−5−ニトロピリミジン(2.8g)を亜ジチオン酸ナトリウム(5.6g)の水(50mL)溶液に加え、次いでエタノール(25mL)を加え、その混合物を還流させながら2分間加熱した。得られた溶液に水(50mL)を加え、冷却後、白色結晶を濾過し、水洗いし、そして乾燥し、4−ベンジルオキシ−2−N−ホルミルアミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.73g)を得た。13C NMR(d6−DMSO)δ163.8,155.7,151.4,150.3,136.8,131.5,128.8,128.5,112.2,101.2,67.7。
【0133】
例11
4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−2−ビス(4−メトキシベンジル)アミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジンの製造
【0134】
例11.1
2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0135】
水素化ナトリウム(1.88g、60%懸濁液)を、4−ベンジルオキシ−2−N−ホルミルアミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(4.2g)(例10)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に加え、次いでクロロメチルベンジルエーテル(2.5mL)を加えた。1時間後、この混合物を注意深く水でクエンチし、乾燥するまで濃縮した。残留物のメタノール(150mL)および1M NaOH水溶液(50mL)溶液を、還流させながら0.5時間加熱し、冷却し、そしてクロロホルムと水との間に分配した。有機相を通常のように処理し、次いでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として、2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−ベンジルオキシメチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(4.16g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ158.2,157.1,154.1,137.6,137.0,133.2,128.9,128.8,128.5,128.2,128.0,111.5,102.4,77.6,70.4,68.0。
【0136】
例11.2
2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0137】
2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.0g)の塩化メチレン(30mL)溶液を、N−ブロモスクシンイミド(0.5g)を分けて加えながら、氷浴中で攪拌した。この溶液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、白色固体として、2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.15g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ158.8,157.2,150.9,137.3,136.6,131.8,129.0,128.8,128.6,128.5,128.6,127.9,111.3,90.3,77.8,70.7,68.4。
【0138】
例11.3
4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−2−{N,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミノ}ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン
【0139】
水素化ナトリウム(0.6g、50%懸濁液)を、2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に加え、次いで4−メトキシベンジルクロライド(1.1mL)に加えた。1時間後、反応を注意深く水でクエンチし、クロロホルムを加え、そしてその溶液を水洗い(×2)した。通常の処理をし、次いでクロマトグラフィーにかけ、白色固体として、4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−2−{N,N−ビス−(4−メトキシベンジル)アミノ}ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.7g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ159.0,158.5,156.5,151.5,137.4,137.0,131.8,131.6,129.7,128.9,128.8,128.4,128.3,128.0,114.1,110.5,91.9,77.8,70.6,68.0,55.7,49.4。C37H35BrN4O4として分析計算値:C、65.39;H、5.19;Br、11.76;N、8.24。実測値:C、65.47;H、5.17;Br、11.55;N,8.42。
【0140】
例12
5−N−ベンジル−4−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジンの製造
【0141】
実施例10.4からの生成物(1.5g)のメタノール(25mL)および1M NaOH水溶液(10mL)懸濁液を還流しながら0.5時間加熱し、次いで乾燥するまで濃縮した。水と共にトリチュレーションすることにより結晶2−アミノ−4−ベンジルオキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(1.16g)を得た。水素化ナトリウム(0.7g、50%懸濁液)を、前記物質の1部(0.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL))溶液に加え、次いで臭化ベンジル(0.96mL)を加えた。6時間後、その溶液を例11.3に記載されているように処理した。その生成物の塩化メチレン(25mL)溶液を、N−ブロモスクシンイミド(0.3g)をゆっくり加えながら、氷浴中で攪拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、固体として、5−N−ベンジル−4−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−N,N−ジベンジルアミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(0.65g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ158.3,156.6,150.8,139.8,138.0,136.9,131.6,129.1,128.8,128.7,128.4,129.3,128.1,127.4,127.2,110.8,88.9,67.9,53.3,50.2。
【0142】
例13
4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−2−フルオロピロロ〔3,2−d〕ピリミジンの製造
【0143】
例11.2からの生成物(0.9g)の乾燥ピリミジン(40mL)溶液を、温度≦10℃に保ってフッ化水素−ピリジン(−65%)(15mL)をゆっくり加えながら0℃に冷却し、亜硝酸tert−ブチルを加え、その溶液を氷浴中で3時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(500mL)に注意深く注入し、溶液を塩基性に維持するのに必要なNaCO3を加えた。その混合物をクロロホルムで乾燥するまで濃縮した。クロマトグラフィーにかけ、固体として、4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−7−ブロモ−2−フルオロピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(0.63g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ158.5(Jc,f=17Hz),157.5(Jc,f=213Hz),150.6(Jc,f=16Hz),136.8,135.5,133.9,129.1,128.9,128.9,128.5,127.9,114.1,91.9,77.9,71.1,70.0。
【0144】
例14
4−ベンジルオキシ−7−ブロモ−5−N−tert−ブチルジメチルシリル−2−フルオロピロロ〔3,2−d〕ピリミジンの製造
【0145】
2−アミノ−4−ベンジルオキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(0.85g)(例12)の乾燥ピリジン(20mL)溶液を、例13に記載されているように、フッ化水素−ピリジンおよび亜硝酸tert−ブチルデ処理した。粗生成物のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を、N−ブロモスクシンイミド(0.6g)を分けて加えながら氷浴中で冷却した。その溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけ、固体として、4−ベンジルオキシ−7−ブロモ−2−フルオロピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(0.8g)を得た。この物質(0.74g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を、水素化ナトリウム(0.11g、60%懸濁液)、次いでtert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.41g)を加えながら、氷浴中で冷却した。1時間後、塩化メチレン(50mL)を加え、反応を水でクエンチし、次いで追加の水で洗った。通常のように処理し、クロマトグラフィーにかけ、固体として、4−ベンジルオキシ−7−ブロモ−5−N−tert−ブチルジメチルシリル−2−フルオロ〔3,2−d〕ピリミジン(0.82g)を得た。13C NMR(CDCl3)δ158.4(Jc,f=17Hz),157.5(Jc,f=212Hz),153.5(Jc,f=16Hz),137.7,134.9,130.5,129.4,129.0,1008.0,93.3,70.3,26.6,19.2,−1.9,−2.3。
【0146】
例15
リチオ化したピロロ〔3,2−d〕ピリミジンを5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,N−デヒドロ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトールと縮合させる一般的方法。
【0147】
保護された7−ブロモピロロ〔3,2−d〕ピリミジン(例5〜14から選ばれる;χミリモル)の乾燥アニソール(−4×mL)および乾燥エーテル(−8×mL)溶液を−70℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中−1.5〜2.5M)を、t.l.c.試験により7−ブロモピロロ〔3,2−d〕ピリミジンが完全にリチオ化されたことが示されるまで、滴下しながら加えた。5−O−tert−ブチルジメチルシリオ−1,N−デヒドロ−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2.3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(例3.2)(0.65〜0.85×ミリモル)の乾燥エーテル(0.5×mL)溶液を加え、そして得られた溶液を−10〜10℃までゆっくり温めた。反応をt.l.c.により監視し、さらに反応が観察されないときに水でクエンチした。水洗い後、有機相を乾燥し、乾燥するまで濃縮し、次いでクロマトグラフィーにかけ、相応する(1S)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−1−C−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル−D−リビトールを得た。ある種の例においては、この物質を、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムまたは塩化メチレン中のジ−tert−ブチルジカーボネートのいずれかで処理し、次いで精製を容易にするためにクロマトグラフィーにかけ、そして相応する(1S)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−1−C−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル−D−リビトールまたは(1S)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−1−C−ピロロ3,2−d〕ピリミジン−7−イル−D−リビトールを得た。
【0148】
次の化合物をこの方法において造った。
【0149】
(a)(1S)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−イソプロピリデン−1−C−{4−メトキシ−5−N−(2−トリメチルシリル)エトキシメチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル}−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(CDCl3)δ156.5,150.1,150.0,131.0,116.6,116.5,114.8,86.8,82.7,77.7,66.5,66.3,62.9,61.9,53.8,28.0,26.2,25.9,18.7,18.1,−1.1,−5.1。
【0150】
(b)(1S)−1−C−(5−N−アリル−4−メトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(CDCl3)δ156.8,149.6,148.3,134.2,130.8,118.1,116.3,113.2,86.2,83.7,64.8,64.4,62.5,53.9,51.7,28.2,25.8。
【0151】
(c)(1S)−1−C−(4−ベンジルオキシ−5−N−tert−ブチルジメチルシリル−2−フルオロピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(CDCl3)δ フッ素に未分離のカップリングを有する3個の炭素を表す(157.7,157.4,154.8,154.4,154.2,),137.0,134.9,130.0,128.9,128.7,128.6,118.4,116.5,114.6,85.8,82.2,69.4,65.8,32.1,61.2,27.7,26.3,25.9,25.6,18.8,18.3,−2.6,−5.5。
【0152】
(d)(1S)−1−C−(4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−2−フルオロピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(CDCl3)δ158.0(Jc,f=17Hz),156.7(Jc,f=214Hz),(Jc,f=16Hz),137.1,135.9,133.1,129.1,128.9,128.8,128.7,128.3,.127.8,116.6,114.9,86.3,82.6,77.6,70.8,69.4,66.4,63.1,61.5,28.026.3,25.9,18.7。
【0153】
(e)(1S)−1−C−{4−ベンジルオキシ−5−N−(2−トリメチルシリルエトキシ)メチルピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル}−N−tert−ブトキシカルボニル−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(C6D6,70℃)δ157.5,156.1,151.5,151.0,138.6,135.4,118.3,117.6,113.2,85.9,85.4,80.9,79.1,69.4,69.1,67.4,64.8,63.2,61.3,30.0,29.2,27.6,27.1,19.4,1.3,−3.5,−3.6。
【0154】
(f)(1S)−1−C−(4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチルピロロ)〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル〕−N−tert−ブトキシカルボニル−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(C6D6)δ156.6,154.6,150.1,149.4,137.6,137.0,135.0,115.7,111.8,84.2,83.8,79.5,77.3,70.2,67.8,67.5,63.1,61.6,28.5,27.7,26.2,25.5,18.6,−4.9。
【0155】
(g)(1S)−1−C−(5−N−ベンジルオキシメチル−4−tert−ブトキシピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−N−tert−ブトキシカルボニル−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(C6D6)δ156.2,154.6,149.8,149.2,137.8,134.6,115.5,111.8,84.2,83.9,82.3,79.4,77.0,69.8,67.5,63.1,61.6,28.6,628.5,27.7,26.2,25.5,18.6,−4.9。
【0156】
(h)(1S)−1−C−(5−N−ベンジル−4−ベンジルオキシ−2−N,N−ジベンジルアミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル)−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(CDCl3)δ155.9,155.0,150.2,138.6,137.1,135.8,129.7,127.6,127.3,126.9,126.7,126.5,126.1,125.6,112.9,111.8,110.0,84.6,81.5,66.1,65.2,62.4,60.3,51.4,49.1,26.5,25.0,24.2,17.4。
【0157】
(i)(1S)−1−C{4−ベンジルオキシ−5−N−ベンジルオキシメチル−2−N,N−ビス−(4−メトキシベンジル)アミノピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−7−イル}−N−tert−ブトキシカルボニル−5−O−tert−ブチルジメチルシリル−1,4−ジデオキシ−1,4−イミノ−2,3−O−イソプロピリデン−D−リビトール(シロップとして):13C NMR(CDCl3)δ158.9,157.6,156.3,152.5,137.8,137.3,132.0,131.0,129.1,128.8,128.7,128.3,128.1,127.9,114.4,114.1,111.2,85.9,82.8,77.6,70.4,67.6,66.6,63.8,61.5,55.6,49.6,47.9,26.4,25.6,18.8,−4.9。
【0158】
(文献)
(1) Miles,R.W;Tyler,P.C.;Furneaux,R.H.;Bagdassarian,C.K.:Schramm,V.L.Biochmistry,1998,37,8615−8621.
(2) Amarath,V.;Madhav,R.Synthesis,1974,837−859.
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(11) Elliott,A.J.;Morris,Jr.,P.E.;Petty,S.L.;Williams,C.H.J.Org.Chem.1997,62,8071−8075.
【0159】
(工業的適用)
本発明は、式(I)のプリンヌクレオシドホスホリラーゼの抑制剤を製造するための集中的な合成ルートを提供する。この方法は、それらの化合物の合成を容易にする。
【0160】
また、提供される物は、集中的な合成に有用である化合物(XX)の新規な中間体化合物である。
【0161】
また、本発明は、化合物3および4、プリンヌクレオシドホスホリラーゼの強力な抑制剤である式(I)の2種の化合物の製造に有用な化合物である。3H、5H−ピロロ〔3,2−d〕ピリミジン−4−オンおよびその2−アミノ誘導体を製造する新規かつ改良された方法を提供する。
【0162】
本発明は特別な態様に関連して説明されたが、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲から逸脱することなしに変化および変更がなされることは当業者によって認識されるであろう。
Claims (16)
- 式
(式中、BはOH、 NH2、NHR、 Hおよびハロゲンから選択され、DはOH、 NH2、NHR、 H、 ハロゲンおよびSCH3から選択され、Rは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基であり、ZはOH、 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SQおよびOQから選択され、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基である。ただし、B、D及びZの総てがヒドロキシではない)の化合物、またはそれらの互変異性体、またはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらのエステル、またはそれらのプロドラッグの製造方法において、以下の工程:
(a)式(II)
(式中、Z'は水素もしくはハロゲン原子、式SQもしくはOQの基、またはトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシもしくは任意に置換されたトリアリールメトキシ基であり、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基である)の化合物を、ハロゲン化剤および立体障害のある塩基と逐次反応させてイミンを形成させ、
(b)このようにして製造されたイミンを、式(XIX):
(式中、R5は臭素またはヨウ素原子であり、R6はアルコキシメチル基、シリル基およびアリールメチル基から選択されるN-保護基であり、B'およびD'は独立にH、 OR7およびN(R8)2から選択され、R7はアルキルおよびアリールメチル基から選択されるO-保護基であり、R8はアリールメチル基であるか、または2つで2,4-ヘキサジエン-2,5-イル基を形成するN-保護基である)の化合物から臭素またはヨウ素原子を引き抜いて製造された陰イオンと縮合させて、式(XX):
(式中、R9は水素原子であり、Z'は式(II)の化合物について上に定義した通りであり、R6、 B'およびD'は式(XIX)の化合物について上に定義した通りである)の1-C-(ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3- O-イソプロピリデン-D-リビトール誘導体を産生させ、
(c)任意に、(XX)の化合物を式(XX)においてZ'、 R6、 B'およびD'は上に定義した通りであるがR9はアルコキシカルボニルもしくはアラールコキシカルボニルである化合物を式(XX)の化合物に変換し、または任意に式(XX)中のZ'がトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシもしくは任意に置換されたトリアリールメトキシである式(XX)の化合物を、式(XX)においてR6、 R9、 B'およびD'は上に定義した通りであるが、Z'はOHである化合物に変換し、ついで
(d)工程(b)または(c)から製造された式(XX)の化合物を、使用されたO- およびN-保護基の要求に応じて、酸もしくはアルカリ触媒加水分解もしくはアルコーリシスまたは接触水素添加分解によって脱N- およびO-保護して上に定義した式(I)の化合物を製造する工程からなる方法。 - 上述のようにして製造された式(I)の化合物をさらにそれらの医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに変換する工程を包含する「請求項1」記載の方法。
- ハロゲン化剤はN-クロロスクシンイミドである「請求項1または2」記載の方法。
- 工程(a)で用いられる立体障害のある塩基はリチウムテトラメチルピペリジドである「請求項1〜3」のいずれかに記載の方法。
- 工程(b)において臭素またはヨウ素原子はブチルリチウムまたはマグネシウムを用いて式(XIX)の化合物から引き抜かれる「請求項1〜4」のいずれかに記載の方法。
- R6はアルコキシメチル基、シリル基およびアリールメチル基からなる群より選択される「請求項1〜5」のいずれかに記載の方法。
- R7はアルキルまたはアリールメチル基である「請求項1〜6」のいずれかに記載の方法。
- それぞれのR8は独立にアリールメチル基であるか、または2個のR8基は両者で2,4-ヘキサジエン-2,5-イル基を形成する「請求項1〜7」のいずれかに記載の方法。
- 式(I)の化合物は (1S)-1,4-ジデオキシ-1-C-(4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-D-リビトールであり、式(II)の化合物は5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトールであり、それから臭素原子を引き抜かれる式(XIX)の化合物は5-N-ベンジルオキシメチル-7-ブロモ-4-メトキシピロロ[3,2-d]ピリミジンであり、臭素原子の引き抜きはブチルリチウムを用いて行われる「請求項1〜8」のいずれかに記載の方法。
- 式(XX):
(式中、R9は水素原子、アルコキシカルボニルまたはアラールキルオキシカルボニルであり、Z'は水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、式SQもしくはOQの基、トリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意に置換されたトリアリールメトキシ基であり、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基であり、R6はアルコキシメチル基、シリル基およびアリールメチル基から選択されるN-保護基であり、B'およびD'は独立にH、 OR7およびN(R8)2から選択され、R 7 はアルキルおよびアリールメチル基から選択されるO-保護基であり、R8 はアリールメチル基であるか、または2つで2,4-ヘキサジエン-2,5-イル基を形成するN-保護基である。ただし、Z'がtert-ブチルジメチルシリルオキシであり、R6がtert-ブチルジメチルシリルであり、B'およびD'がOR7(R7はベンジルである)である式(XX)の化合物は除く)。 - R9は水素原子またはtert-ブトキシカルボニル基であり、Z'はヒドロキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシまたはメチルチオ基であり、R6はベンジルオキシメチル、アリル、tert-ブチルジメチルシリル、2-(トリメチルシリルエトキシ)メチルまたはベンジル基であり、B'はメトキシ、tert-ブトキシまたはベンジルオキシ基であり、D'は水素もしくはフッ素原子、ジベンジルアミノ基またはビス(4-メトキシベンジル)アミノ基である「請求項10」記載の化合物。
- 以下の化合物:
(1S)-1-C-(5-N-ベンジルオキシメチル-4-メトキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3- O-イソプロピリデン-D-リビトール;
(1S)-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-イソプロピリデン-1-C-{4-メトキシ-5-N-(2-トリメチルシリル)エトキシメチルピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル}-D-リビトール;
(1S)-1-C-(5-N-アリル-4-メトキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール;
(1S)-1-C-(4-ベンジルオキシ-5-N-tert-ブチルジメチルシリル-2-フルオロピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール;
(1S)-1-C-(4-ベンジルオキシ-5-N-ベンジルオキシメチル-2-フルオロピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール;
(1S)-1-C-(4-ベンジルオキシ-5-N-(2-トリメチルシリルエトキシ)メチルピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-N-tert-ブトキシカルボニル-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール;
(1S)-1-C-(4-ベンジルオキシ-5-N-ベンジルオキシメチルピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-N-tert-ブトキシカルボニル-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール;
(1S)-1-C-(5-N-ベンジルオキシメチル-4-tert-ブトキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-N-tert-ブトキシカルボニル-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール;
(1S)-1-C-(5-N-ベンジル-4-ベンジルオキシ-2-N,N-ジベンジルアミノピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール;および
(1S)-1-C-{4-ベンジルオキシ-5-N-ベンジルオキシメチル-2-N,N-ビス-(4-メトキシベンジル)アミノピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル}-N-tert-ブトキシカルボニル-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトールから選択される「請求項10」記載の化合物。 - 「請求項1」において定義された工程(a)および(b)ならびに任意に
(a)R9は水素原子から、アルコキシカルボニル化またはアラールキルオキシカルボニル化試薬との反応によりにアルコキシカルボニルまたはアラールキルオキシカルボニル基に変換し、または
(b)Z'はトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意に置換されたトリアリールメトキシ基からフルオライドまたは酸のソースと反応させることによりヒドロキシ基に変換する工程からなる「請求項10」記載の式(XX)の化合物を製造する方法。 - 「請求項1」に記載の式(I)の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを製造する方法において、「請求項10」記載の式(XX)の化合物を、使用されたO- およびN-保護基の要求の応じて、酸もしくはアルカリ触媒加水分解もしくはアルコーリシスまたは接触水素添加分解によって脱N- およびO-保護して式(I)の化合物を製造する工程からなる方法。
- 式3または4:
(式中、Xは式3ではH、式4ではNH2である)の化合物それぞれを製造する方法において、以下の工程:
(1)化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンまたは2-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンにそれぞれN、O-保護を行い、
(2)保護された化合物をC7 でブロム化し、
(3)生成したブロム化化合物をリチオ化し、
(4)得られたリチオ化化合物を、2,3,5-トリ-O-保護-1,N-デヒドロ-1,4--ジデオキシ-1,4-イミノ-D-リビトールに付加し、ついで
(5)得られた化合物をN、O-脱保護してそれぞれ上述の化合物3または4を製造する工程からなる方法。 - 「請求項15」記載の式3または4の化合物の製造方法において、以下の工程:
(a)化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンまたは4-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンそれぞれを上述の方法で製造し、
(b)化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンまたは2-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンのそれぞれにN、O-保護を行い、
(c)保護された化合物をC7 でブロム化し、
(d)生成したブロム化化合物をリチオ化し、
(e)得られたリチオ化化合物を、2,3,5-トリ-O-保護-1,N-デヒドロ-1,4--ジデオキシ-1,4-イミノ-D-リビトールに付加し、ついで
(f)得られた化合物をN、O-脱保護してそれぞれ上述の化合物3または4を製造する工程からなる方法。
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JP2004507534A (ja) * | 2000-08-29 | 2004-03-11 | インダストリアル リサーチ リミテッド | ヌクレオシド代謝阻害剤 |
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