JP4408340B2 - Fast disintegrating solid preparation - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔内の唾液または少量の水の存在下において速やかに崩壊する固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
速崩壊性固形製剤については、例えば以下の報告がなされている。
ａ）活性成分、ｂ）平均粒子径が30μｍ〜300μｍの糖または糖アルコール、ｃ）崩壊剤およびｄ）セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤が報告されている（特許文献１参照）。
（ｉ）医薬活性成分、（ii）糖類および（iii）5重量％以上7重量％未満のヒドロキシプロポキシル基を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤が報告されている（特許文献２参照）。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第WO00／78292号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第WO00／06126号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病治療薬として有用なα−グルコシダーゼ阻害剤を含有する速崩壊性固形製剤に関し、適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、かつ、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失の小さい、優れた速崩壊性固形製剤の提供が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、α−グルコシダーゼ阻害剤を含有する速崩壊性固形製剤について検討した結果、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを組み合わせて用いることによって、適度な硬度と速やかな崩壊性を有し、かつ、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失の小さい、優れた速崩壊性固形製剤が得られることを初めて見い出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１）α−グルコシダーゼ阻害剤、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤；
２）口腔内速崩壊性固形製剤である前記１）記載の製剤；
３）錠剤である前記１）記載の製剤；
４）固形製剤100重量部に対して、糖類を40〜95重量部含有する前記１）記載の製剤；
５）固形製剤100重量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースを0.01〜20重量部含有する前記１）記載の製剤；
６）固形製剤100重量部に対して、崩壊剤を0.5〜15重量部含有する前記１）記載の製剤；
７）固形製剤100重量部に対して、結晶セルロースを0.5〜40重量部含有する前記１）記載の製剤；
８）α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである前記１）記載の製剤；
９）糖類の平均粒子径が30ないし300μｍである前記１）記載の製剤；
１０）糖類が糖アルコールである前記１）記載の製剤；
１１）糖アルコールがＤ−マンニトールである前記１０）記載の製剤；
１２）崩壊剤がクロスポビドンである前記１）記載の製剤；
１３）さらに甘味料を含有する前記１）記載の製剤；
１４）甘味料がアスパルテームである前記１３）記載の製剤；
１５）糖類、崩壊剤および結晶セルロースの混合物にα−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、前記１）記載の速崩壊性固形製剤の製造法；
１６）糖類、崩壊剤および結晶セルロースの混合物にα−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧しながら造粒することによって得られる速崩壊性固形製剤；
などに関する。
【０００６】
本発明で用いられるα−グルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤であればよい。該α−グルコシダーゼ阻害剤としては、例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。なかでも、ボグリボースが好ましい。
これらのα−グルコシダーゼ阻害薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
α−グルコシダーゼ阻害剤の速崩壊性固形製剤中の含量は、α−グルコシダーゼ阻害剤の種類、投与量により異なるが、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜６０重量部、好ましくは０．０１〜２０重量部である。
とりわけ、α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである場合、速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．０５〜２重量部である。
【０００７】
本発明で用いられる糖類としては、糖、糖アルコール、あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。
ここで、糖としては、例えばブドウ糖、果糖、乳糖、蔗糖、トレハロースなどが挙げられる。これらの糖は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。糖は、好ましくは乳糖である。
糖アルコールとしては、例えばＤ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの糖アルコールは、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。糖アルコールは、好ましくはＤ−マンニトールである。
糖類は、好ましくは糖アルコールであり、さらに好ましくはＤ−マンニトールである。
【０００８】
本発明で用いられる糖類の平均粒子径（例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置、ＳＹＭＰＡＴＥＣ社：ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳなどにより測定）は、例えば１〜３００μｍ、好ましくは３０〜３００μｍ、さらに好ましくは３５〜２００μｍである。
このような平均粒子径を有する糖類は、市販品（フロイント産業（株）の乳糖造粒粉末ダイラクトーズＲおよびダイラクトーズＳ；メグレジャパンのタブレトースおよびフローラック１００；東和化成工業（株）のマンニットＳおよびマリンクリスタル；メルク社の1.05980；セルスタージャパンのMannidex；旭化成工業（株）のトレハロースＰ；東和化成工業（株）のソルビトールDP-50MおよびアマルテイＭＲ−５０；加藤化学の純果糖Ｓなど）として入手することができる。特に、平均粒子径が５〜３０μｍの糖類は、市販品（メグレジャパンのグラニュラック２３０およびソルボラック４００；東和化成工業（株）のマンニットＰ、キシリトールＰおよびアマルテイＭＲ−１００；日研化学（株）のエリスリトール（微粉）など）として入手することができる。
本発明において好適に用いられる「１〜３００μｍ（好ましくは３０〜３００μｍ）の平均粒子径を有する糖類」は、平均粒子径２００μｍ以上の糖類を公知の方法にしたがって粉砕したものであってもよい。ここで、粉砕は、カッターミル、ジェットミル、ハンマーミルなどを用いて行うことができる。例えば平均粒子径が２００〜５００μｍの糖類は、市販品（メグレジャパンのサッシェラック８０；旭化成工業（株）のトレハロースＧおよびキシリトールＸＣ；日研化学（株）のエリスリトール；サンエイ糖化の無水結晶ぶどう糖ＴＤＡ―Ｓおよび含水結晶ぶどう糖ＴＤＨなど）として入手することができる。また、平均粒子径が５００μｍ以上の糖類は、市販品（メグレジャパンのプリズマラック４０；加藤化学の純果糖；東和化成工業（株）のアマルテイＭＲ−２０およびソルビトールＤＰ―１０Ｍなど）として入手することができる。
本発明において用いられる糖類は、平均粒子径の異なる２種以上の糖類を適宜の割合で組み合わせたものであってもよい。
このような組み合わせの具体例としては、平均粒子径３０〜９０μｍ未満（好ましくは３５〜８０μｍ）の糖類と平均粒子径が９０〜５００μｍ（好ましくは９０〜３００μｍ）の糖類との組み合わせなどが挙げられる。この際、前者１重量部に対して、通常、後者を０．１〜１０重量部、好ましくは０．２〜５重量部用いることが好ましい。
ここで、組み合わせて用いられる糖類の種類は、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
平均粒子径の異なる２種以上の糖類を適宜の割合で組み合わせる場合の特に好適な具体例としては、平均粒子径が３０〜９０μｍ未満のＤ−マンニトールと平均粒子径が９０〜３００μｍのＤ−マンニトールとの組み合わせが挙げられる。糖類の速崩壊性固形製剤中の含量は、糖類の種類により異なるが、固形製剤１００重量部に対して、例えば４０〜９５重量部、好ましくは５０〜９０重量部である。
【０００９】
本発明で用いられるヒドロキシプロピルセルロースの具体例としては、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ（日本曹達製）などが挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースの速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜２０重量部、好ましくは０．０１〜５重量部、さらに好ましくは０．０１〜３重量部である。
本発明で用いられるヒドロキシプロピルセルロースの代わりに、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｍ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、ＳＢ−４６０ＳＨ−５０、６５ＳＨ−５０（信越化学工業（株））、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０（ＢＡＳＦ（ドイツ）製））、アラビアゴム末、ゼラチン、寒天、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルメロースナトリウム、アルファー化でんぷん、部分アルファー化でんぷん、プルラン等を用いてもよい。
【００１０】
本発明で用いられる崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらの崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
崩壊剤の具体例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）やカルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株）、木村産業（株））、ヒドロキシプロポキシル基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［ＬＨ１１，ＬＨ２１，ＬＨ３１，ＬＨ２２，ＬＨ３２，ＬＨ２０，ＬＨ３０、ＬＨ３２，ＬＨ３３（いずれも信越化学工業（株）製）］などが挙げられる。
ここで、クロスポビドンは、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量 1,000,000以上のクロスポビドンが用いられる。クロスポビドンは、市販品［クロス−リンクト（架橋）ポビドンおよびコリドンＣＬ （ＢＡＳＦ（ドイツ）製）；ポリプラスドンＸＬ，ＸＬ−１０およびＩＮＦ−１０ （ＩＳＰInc.（米国）製）など］として入手することができる。
崩壊剤は、好ましくはクロスポビドンである。
崩壊剤の速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．５〜１５重量部、好ましくは１〜１０重量部である。
【００１１】
本発明で用いられる結晶セルロースの具体例としては、セオラスＫＧ８０１、セオラスＫＧ８０２，アビセルＰＨ１０１，ＰＨ１０２，ＰＨ３０１，ＰＨ３０２，ＰＨ−Ｆ２０、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（いずれも旭化成工業（株）製）等が挙げられる。結晶セルロースとしては、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。
結晶セルロースの速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．５〜４０重量部、好ましくは１〜２０重量部である。
【００１２】
本発明の速崩壊性固形製剤は、発明の効果に支障のない限り、製剤技術分野において慣用の添加剤を適当量含んでいてもよい。
このような添加剤として、例えば賦形剤、酸味料、発泡剤、甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが挙げられる。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、有孔デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。なかでもトウモロコシデンプンが好ましい。
賦形剤の速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．５ 〜５５．０重量部、好ましくは１．０〜３０．０重量部である。このような範囲を選択することにより、適度な硬度と速やかな崩壊性を有する速崩壊性固形製剤を得ることができる。
酸味料としては、例えば（無水）クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。酸味料の速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜７．０重量部、好ましくは０．０３〜２．０重量部である。
発泡剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。なかでもアスパルテームが好ましい。甘味料の速崩壊性固形製剤中の含量は、固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜５．０重量部、好ましくは０．０２〜３重量部である。
香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。なかでもステアリン酸マグネシウムが好ましい。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。なかでも黄色三二酸化鉄が好ましい。
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
上記した添加剤の粒子径は、口腔内でのザラツキ感を生じにくい５００μｍ以下であることが好ましい。
また、前記添加剤のなかでも、甘味料を用いることにより、本発明の速崩壊性固形製剤の服用性を改善することができる。具体的には、該固形製剤の服用時に感じる粉っぽさやザラツキ感を低減することができる。
【００１３】
本発明の速崩壊性固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤などの経口剤；坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの非経口剤が挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。該錠剤の形状は、特に制限されず、錠剤の形状の具体例としては、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形などが挙げられる。また、錠剤は積層錠、有核錠などであってもよい。
【００１４】
本発明の速崩壊性固形製剤は、好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤であり、さらに好ましくは口腔内速崩壊性錠剤である。
本発明の速崩壊性固形製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液で製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、固形製剤の形状、大きさなどによって異なるが、好ましくは５〜９０秒、さらに好ましくは５〜６０秒程度である。また、本発明の速崩壊性固形製剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、好ましくは１０〜２００Ｎ、さらに好ましくは１０〜１５０Ｎ程度である。
本発明の速崩壊性固形製剤は、毒性も低く、哺乳動物（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウシ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、経口的または非経口的に安全に投与することができる。
なお、本発明の速崩壊性固形製剤は、通常、口腔内の唾液の存在下で速やかに崩壊するが、口腔内で崩壊させることなく服用してもよいし、水と一緒に服用してもよい。また、本発明の速崩壊性固形製剤を予め水で分散した液を服用してもよい。
本発明の速崩壊性固形製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等により、適宜選択することができる。
例えば本発明の速崩壊性固形製剤を成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、活性成分であるα−グルコシダーゼ阻害剤として、通常０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇであリ、この量を１日１ないし数回に分けて投与することができる。
とりわけα−グルコシダーゼ阻害剤としてボグリボースを用いる場合、本発明の速崩壊性固形製剤の１日あたりの投与量は、ボグリボースとして、通常０．１〜２ｍｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇである。とりわけ、本発明の速崩壊性固形製剤を、ボグリボースの１回あたりの投与量が０．２〜０．３ｍｇとなるように、１日３回、食前に経口投与することが好ましい。
また、α−グルコシダーゼ阻害剤としてアカルボースを用いる場合、本発明の速崩壊性固形製剤の１日あたりの投与量は、アカルボースとして、通常１０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２００ｍｇである。とりわけ、本発明の速崩壊性固形製剤を、アカルボースの１回あたりの投与量が５０〜１００ｍｇとなるように、１日３回、食前に経口投与することが好ましい。
【００１５】
本発明の速崩壊性固形製剤は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）；耐糖能不全（ＩＧＴ）；高脂血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ低血症など）；高インスリン血症；糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）；冠動脈および脳血管障害；高アンモニウム血症；肥満；シンドロームＸをもたらす高血圧、内臓肥満およびインスリン抵抗性；骨減少症や骨粗しょう症などの骨代謝障害；脂肪肝、肝炎、便秘、下痢、腸炎などの消化器系疾患；ダンピング症候群；糖原病などの予防および治療に用いることができる。
【００１６】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄL以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄL以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄL以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄL未満および７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄL未満の両方を満たす状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００１７】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、判定基準が報告されている。
これらの報告においても、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄL以上か、あるいは７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄL以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄL以上２００ｍｇ／ｄL未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄL以上１２６ｍｇ／ｄL未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄL未満である状態のみＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明の速崩壊性固形製剤は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防および治療に用いることができる。さらに、本発明の速崩壊性固形製剤は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することができる。
【００１８】
本発明の速崩壊性固形製剤が有する糖尿病治療効果（例、血糖低下作用など）は、例えば該製剤の投与前後に、投与対象の静脈血血漿中のグルコースまたはＨｂ（ヘモグロビン）Ａ１ｃの濃度を測定し、得られる濃度を投与前後で比較することにより評価できる。ここで、ＨｂＡ１ｃとは、糖化ヘモグロビン（glycosylated hemoglobin）を意味し、血中グルコース濃度に対応して徐々に生成される。よって、ＨｂＡ１ｃは、糖尿病患者における急激な血糖変化に影響されにくい血糖コントロール指標として重視されている。本発明の速崩壊性固形製剤は、優れたＨｂＡ１ｃ低下効果を有する。
【００１９】
本発明の速崩壊性固形製剤は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の速崩壊性固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の速崩壊性固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の速崩壊性固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００２０】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、（マレイン酸）ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）(ＮＮ-６２２)、ＡＲ−Ｈ−０３９２４２、ＢＭＳ−２９８５８５、ＥＭＬ−１６３３６、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、バラグリタゾン（Balaglitazone）（ＮＮ−２３４４）、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−2211、ＡＣ−2993（exendin−4）、ＢＩＭ−51077、Ａｉｂ（8,35）ｈＧＬＰ−1（7,37）ＮＨ2等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ237、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【００２１】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）等が挙げられる。
【００２２】
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【００２３】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidinehydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelatehydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronatedisodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronatedisodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えばアポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverinehydrochloride）等が挙げられる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
【００２４】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤；
２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびインスリン抵抗性改善剤；
３）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤。
【００２５】
本発明の速崩壊性固形製剤が併用薬剤と組み合わせて使用される場合、両成分の投与量は、それらの成分の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【００２６】
本発明の速崩壊性固形製剤は、例えばα−グルコシダーゼ阻害剤、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを、必要に応じて例えば賦形剤、酸味料、甘味料、滑沢剤、着色剤などの添加剤と共に混合し、ついで圧縮成形することによって製造することができる。
混合（または練合）は、自体公知の方法にしたがって、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ10（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−5Ｓ（パウレック社製）、流動層造粒乾燥機ＬＡＢ−１型（パウレック社製）などを用いて行われる。
圧縮成型は、自体公知の方法により、例えば単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用いて行うことができる。圧縮成型（好ましくは打錠）の際の圧力は、通常１．５〜３０kN/cm2である。
本発明の速崩壊性固形製剤は、好ましくは糖類、崩壊剤および結晶セルロースを必要に応じて賦形剤、甘味料などの添加剤と共に混合し、得られる混合物に、α−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースと必要に応じて酸味料、甘味料、着色剤などの添加剤とを溶媒（例、水、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコールあるいはこれらの混合液）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒し、得られる造粒物に賦形剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、圧縮成形することによって製造される。前記溶媒としては、水が好ましく、さらに、造粒の際の噴霧液としては、「α−グルコシダーゼ阻害剤およびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液（必要に応じて酸味料、着色剤、甘味料などの添加剤を含んでいてもよい）」を用いることが好ましい。
このようにして得られる速崩壊性固形製剤は、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失が小さく、α−グルコシダーゼ阻害剤の含量均一性に優れる。したがって、該速崩壊性固形製剤は、単一製剤（例えば、１個の錠剤）あたりのα−グルコシダーゼ阻害剤含量のばらつきが少なく、保存安定性に優れ、かつ安定した薬効を奏する製剤として有用である。
【００２７】
上記のようにして得られる速崩壊性固形製剤に、必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行ってもよい。
コーティングは、コーティング基剤を用いて自体公知の方法にしたがって行われる。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖、エリスリトールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えばマクロゴール６０００、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリソルベート８０等の可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
また、速崩壊性固形製剤に、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してもよい。
【００２８】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、実施例および比較例で用いられる製剤添加剤（例、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、黄色三二酸化鉄、無水クエン酸、エリスリトール、軽質無水ケイ酸）としては、第十四改正日本薬局方あるいは医薬品添加物規格適合品を用いた。
【００２９】
【実施例】
実施例で得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、下記試験法によって評価した。
（１）硬度
錠剤連続計測システム（ＷＨＴ−１、ジャパンマシナリー（株）製）を用いて硬度を測定した。試験は１０錠で行い、その平均値を示した。
（２）崩壊時間
錠剤６錠を用い、日局（１４局）に記載の崩壊試験法にて、水、補助盤なしにて、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
【００３０】
実施例１
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５１０．５ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））３.３ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９４ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４.５ｇに、トウモロコシデンプン２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５.５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、7.5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ33.2Nおよび0.3〜0.4分であった。
【００３１】
実施例２
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０８．８ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））４.９５ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９５ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４.５ｇに、トウモロコシデンプン２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５.５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、５ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ25.4Nおよび0.3分であった。
【００３２】
実施例３
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０８．４ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３９ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水２０３ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物４３５.７ｇに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））４.４ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、6ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ25.5Nおよび0.3分であった。
【００３３】
実施例４
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４９３．５ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３９ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））１７.４ｇ、無水クエン酸（ＡＤＭファー・イースト（株））１．６５ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水３６９ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物１８４.４ｇに、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））１１ｇ、アスパルテーム（味の素（株））０．４ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））２.２ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ42.1Nおよび0.4〜0.6分であった。
【００３４】
実施例５
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７．２ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９６ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４.５ｇに、トウモロコシデンプン２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５.５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、7.5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ32.5Nおよび0.5分であった。
【００３５】
実施例６
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７．２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇおよびアスパルテーム（味の素（株））１．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９４５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９６ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。同じ製造方法にて３回造粒を行い、造粒末を得た。次に、得られた造粒物を全て、パワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ−３Ｓ）を用い、スクリーンサイズ（１．２ｍｍφ）にて整粒し、整粒物を得た。
整粒物１７６２ｇに、トウモロコシデンプン６７．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１８．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、7.5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ26.0Nおよび0.4分であった。
また、錠剤の口腔内崩壊時間（錠剤１錠が口腔内の唾液のみで崩壊するまでの時間を、健康な成人男子３名により測定した場合の平均値）は１９．７秒であった。
【００３６】
実施例７
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４６１．０ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１３.６ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．０ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６０ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.８２４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.２ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．４ｇを含む精製水１７８ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。同じ製造方法にて３回造粒を行い、造粒末を得た。次に、得られた造粒物を全て、パワーミル（昭和化学機械工作所、Ｐ−３Ｓ）を用い、スクリーンサイズ（１．２ｍｍφ）にて整粒し、整粒物を得た。
整粒物１５７３ｇに、トウモロコシデンプン６０．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１６．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり１５０ｍｇ、10ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ７．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ25.9Nおよび0.4〜0.5分であった。
また、錠剤の口腔内崩壊時間（錠剤１錠が口腔内の唾液のみで崩壊するまでの時間を、健康な成人男子３名により測定した場合の平均値）は１９．３秒であった。
【００３７】
実施例８
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４６１．０ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．０ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６０ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.２ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．４ｇを含む精製水１７８ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４.５ｇに、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３３．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５.６ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり１５０ｍｇ、10ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ７．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ25.4Nおよび0.4分であった。
【００３８】
実施例９
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７．２ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．２ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９５．９ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５７３．４ｇに、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３６．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））６．２ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、7.5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ26.6Nおよび0.3〜0.4分であった。
【００３９】
実施例１０
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４６１ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１３．６ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６０ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.２ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．４ｇを含む精製水１７６．４ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン２０．２ｇ、アスパルテーム（味の素（株））０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり１５０ｍｇ、１０ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ７．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ22.3Nおよび0.3〜0.4分であった。
【００４０】
実施例１１
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）４６１ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６０ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.２ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．４ｇを含む精製水１７６．４ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３３．５ｇ、アスパルテーム（味の素（株））０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．７ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり１５０ｍｇ、１０ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ７．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ22.0Nおよび0.3〜0.5 分であった。
【００４１】
実施例１２
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５．０ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９３．１ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン２０．０ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．５ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、7.5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ23.5Nおよび0.3〜0.4分であった。
【００４２】
実施例１３
Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５０７ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇおよびクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））５.４ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９３．１ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５２４．５ｇに、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））３３．４ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））５．７ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、7.5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９Ｋ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
得られた錠剤の硬度および崩壊時間は、それぞれ24.7Nおよび0.4分であった。
【００４３】
比較例１
ヒドロキシプロピルセルロースを用いない以外は実施例１と同様にして錠剤を製造した。
すなわち、Ｄ−マンニトール（メルクジャパン（株）：１．０５９８０，平均粒子径４５μｍ）５１３．８ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））６６ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３３ｇおよびトウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））１５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボース０.９ｇおよび黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅａｄ社）０．７５ｇを含む精製水１９１ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物５８７.４ｇに、トウモロコシデンプン２２．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））６．１６ｇを加え、混合末を得た。
この混合末を１錠当たり２２０ｍｇ、7.5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
【００４４】
比較例２
国際公開第WO00／06126号パンフレットの実施例３に記載された方法と同様にして、錠剤を製造した。
すなわち、ボグリボース０.６ｇ、エリスリトール（日研化学（株））４１０．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）、ＬＨ−３３）１２０．０ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））３０．０ｇ、クロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））３０ｇ、無水クエン酸（ＡＤＭファー・イースト（株））６．０ｇ、およびアスパルテーム（味の素（株））１.２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、精製水を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１．８ｇを配合し、ロータリー式打錠機を用いて、１錠当たり２００ｍｇ、5ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１９ＫＡＷＣ、錠剤サイズ８．５ｍｍφ）して、錠剤を得た。
【００４５】
比較例３
国際公開第WO00／78292号パンフレットの実施例５に記載された方法と同様にして、錠剤を製造した。
すなわち、Ｄ−マンニトール（東和化成工業（株）：マンニットＳ）２８９ｇ、結晶セルロース（旭化成工業（株））４０ｇ、トウモロコシデンプン（日本コーンスターチ（株））４０ｇおよび軽質無水ケイ酸（ワイ・ケイ・エフ（有））１．２ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社，ＬＡＢ−１型）に仕込み、ボグリボースを０．４ｇ、食用黄色５号（三栄源エフ・エフ・アイ（株））１０ｍｇを含む精製水１２０ｇを噴霧し、造粒、乾燥工程を経て造粒物を得た。
造粒物３５２ｇにクロスポビドン（アイエスピー・ジャパン（株））１９ｇ、軽質無水ケイ酸０．３８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））７．６ｇ、アスパルテーム（味の素（株））１．１４ｇを加え、混合末を得た。この混合末を１錠当たり２００ｍｇ、10ｋＮ/ｃｍ2で打錠（菊水製作所，コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ９．０ｍｍφ）して、錠剤を得た。
【００４６】
実験例
実施例及び比較例で得られた錠剤について、製造工程における薬物損失量を下式により算出した。結果を［表１］に示す。
薬物損失量（％）＝100 − （薬物回収率）
ここで、薬物回収率は、下式により算出した。
薬物回収率（％）＝（Ａｔ×Ｗｓ）÷（Ａｓ×Ｓ×２）
すなわち、錠剤１０錠を移動相１００ｍＬにて溶解し、遠心分離後の上清をフィルター濾過し、高速液体クロマトグラフィーにて、ピーク曲線下面積（Ａｔ）を測定した。別にボグリボースを４０（０．２ｍｇ錠の場合）または６０ｍｇ（０．３ｍｇ錠の場合）を精秤（Ｗｓ mg）し、移動相１００ｍＬにて溶解後、さらに移動相で２０倍希釈後、高速液体クロマトグラフィーにて、ピーク曲線下面積（Ａｓ）を測定した。Ａｔ、Ａｓより、錠剤１錠当たりのボグリボース含量を算出し、錠剤1錠当たりのボグリボース配合量（Ｓmg）に対する比率を算出し、薬物回収率とした。
検出器：蛍光光度計（励起波長：350nm, 蛍光波長：430nm）
移動相：アセトニトリル・ｐH6.5のリン酸ナトリウム緩衝液混液（2：1）
発蛍光液：タウリン6.25g及び過ヨウ素酸ナトリウム2.56gを水に溶解し1000mLとする。
カラム：Unishi QNH2、5μｍ、内径4.6mm、長さ15cm（ジーエルサイエンス）
流量：保持時間が約２０分になるように調整する。
発蛍光試液の流量：移動相の流量と同じ
反応コイル用恒温槽温度：１００℃
冷却コイル用恒温槽温度：１５℃
［表１］

Figure 0004408340
［表１］に示されるように、比較例１〜３の錠剤における薬物損失量は6.0％以上であったのに対し、実施例１〜７の錠剤における薬物損失量は3.6％以下であり、製造工程における薬物の損失が小さかった。すなわち、本発明の速崩壊性固形製剤は、工業的規模での生産に適する優れた製剤であることが示された。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者および小児の服用しやすい糖尿病治療薬として有用である。
また、本発明の速崩壊性固形製剤は、適度な硬度と速やかな崩壊性を有する。さらに、本発明の速崩壊性固形製剤は、製造工程におけるα−グルコシダーゼ阻害剤の損失が小さく、α−グルコシダーゼ阻害剤の含量均一性に優れる。したがって、本発明の速崩壊性固形製剤は、単一製剤（例えば、１個の錠剤）あたりのα−グルコシダーゼ阻害剤含量のばらつきが少なく、保存安定性に優れ、かつ安定した薬効を奏する製剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a solid preparation that rapidly disintegrates in the presence of saliva or a small amount of water in the oral cavity.
[0002]
[Prior art]
For example, the following reports have been made on rapidly disintegrating solid preparations.
A rapidly disintegrating solid preparation containing a) an active ingredient, b) a sugar or sugar alcohol having an average particle size of 30 μm to 300 μm, c) a disintegrant and d) celluloses has been reported (see Patent Document 1). .
A rapidly disintegrating solid preparation comprising (i) a pharmaceutically active ingredient, (ii) a saccharide, and (iii) a low-substituted hydroxypropylcellulose having 5 to 7% by weight of hydroxypropoxyl group has been reported. (See Patent Document 2).
[0003]
[Patent Document 1]
International Publication No. WO00 / 78292 Pamphlet
[Patent Document 2]
International Publication No. WO00 / 06126 Pamphlet
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
A rapidly disintegrating solid preparation containing an α-glucosidase inhibitor useful as a therapeutic agent for diabetes, having an appropriate hardness and rapid disintegration, and having a small loss of α-glucosidase inhibitor in the production process There has been a demand for providing a rapidly disintegrating solid preparation.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of studying a rapidly disintegrating solid preparation containing an α-glucosidase inhibitor, the present inventors have used a combination of saccharides, hydroxypropyl cellulose, a disintegrant and crystalline cellulose to obtain an appropriate hardness and quick disintegration. The present invention was completed as a result of finding for the first time that an excellent fast disintegrating solid preparation having a low loss of α-glucosidase inhibitor in the production process was obtained, and further researching.
That is, the present invention
1) A rapidly disintegrating solid preparation comprising an α-glucosidase inhibitor, a saccharide, hydroxypropylcellulose, a disintegrant and crystalline cellulose;
2) The preparation according to 1) above, which is an intraoral rapidly disintegrating solid preparation;
3) The preparation according to 1) above, which is a tablet;
4) The preparation according to 1) above, containing 40 to 95 parts by weight of a saccharide with respect to 100 parts by weight of the solid preparation;
5) The preparation according to 1) above, containing 0.01 to 20 parts by weight of hydroxypropylcellulose with respect to 100 parts by weight of the solid preparation;
6) The preparation according to 1) above, containing 0.5 to 15 parts by weight of a disintegrant with respect to 100 parts by weight of the solid preparation;
7) The preparation according to 1) above, containing 0.5 to 40 parts by weight of crystalline cellulose with respect to 100 parts by weight of the solid preparation;
8) The preparation according to 1) above, wherein the α-glucosidase inhibitor is voglibose;
9) The preparation according to 1) above, wherein the saccharide has an average particle size of 30 to 300 μm;
10) The preparation according to 1) above, wherein the saccharide is a sugar alcohol;
11) The preparation according to the above 10), wherein the sugar alcohol is D-mannitol;
12) The preparation according to 1) above, wherein the disintegrant is crospovidone;
13) The preparation according to 1) above, further comprising a sweetener;
14) The preparation according to 13) above, wherein the sweetener is aspartame;
15) A method for producing a rapidly disintegrating solid preparation according to 1) above, wherein granulation is performed while spraying an aqueous solution of an α-glucosidase inhibitor and hydroxypropyl cellulose on a mixture of saccharide, disintegrant and crystalline cellulose;
16) A rapidly disintegrating solid preparation obtained by granulation while spraying an aqueous solution of an α-glucosidase inhibitor and hydroxypropyl cellulose onto a mixture of saccharide, disintegrant and crystalline cellulose;
And so on.
[0006]
The α-glucosidase inhibitor used in the present invention may be any agent that has the action of inhibiting digestive enzymes such as amylase, maltase, α-dextrinase, sucrase, etc., and delaying the digestion of starch and sucrose. Examples of the α-glucosidase inhibitor include voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate and the like. Of these, voglibose is preferable.
These α-glucosidase inhibitors may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
The content of the α-glucosidase inhibitor in the rapidly disintegrating solid preparation varies depending on the type and dosage of the α-glucosidase inhibitor, but for example, 0.01 to 60 parts by weight, preferably 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. 0.01 to 20 parts by weight.
In particular, when the α-glucosidase inhibitor is voglibose, the content in the rapidly disintegrating solid preparation is preferably 0.05 to 2 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
[0007]
Examples of the saccharide used in the present invention include sugar, sugar alcohol, or a combination thereof.
Here, examples of the sugar include glucose, fructose, lactose, sucrose, and trehalose. Two or more of these sugars may be used in combination at an appropriate ratio. The sugar is preferably lactose.
Examples of the sugar alcohol include D-mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, sorbitol and the like. Two or more of these sugar alcohols may be used in combination at an appropriate ratio. The sugar alcohol is preferably D-mannitol.
The saccharide is preferably a sugar alcohol, more preferably D-mannitol.
[0008]
The average particle size of the saccharides used in the present invention (for example, measured by a laser diffraction particle size distribution analyzer, SYMPATEC: HELOS & RODOS etc.) is, for example, 1 to 300 μm, preferably 30 to 300 μm, more preferably 35 to 200 μm. .
Sugars having such an average particle size are commercially available products (Freund Sangyo Co., Ltd., lactose granulated powder Dilactos R and Dilactos S; Megre Japan's tablet and flow rack 100; Towa Kasei Kogyo Co., Ltd. Mannit S and Marine Crystal; 1.05980 from Merck; Manndex from Cell Star Japan; Trehalose P from Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd .; Sorbitol DP-50M and Amalte MR-50 from Towa Kasei Kogyo Co., Ltd .; Pure Fructose S from Kato Chemical Co., Ltd.) be able to. In particular, saccharides having an average particle diameter of 5 to 30 μm are commercially available products (Meguren Japan's Granulac 230 and Solvolak 400; Towa Kasei Kogyo Co., Ltd. Mannit P, Xylitol P and Amalty MR-100; Nikken Chemical ( Erythritol (fine powder), etc.).
The “saccharide having an average particle size of 1 to 300 μm (preferably 30 to 300 μm)” suitably used in the present invention may be obtained by pulverizing a saccharide having an average particle size of 200 μm or more according to a known method. Here, the pulverization can be performed using a cutter mill, a jet mill, a hammer mill, or the like. For example, sugars having an average particle size of 200 to 500 μm are commercially available products (Maggle Japan's Sachelac 80; Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. trehalose G and Xylitol XC; Nikken Chemical Co., Ltd. erythritol; Sanei saccharification anhydrous crystalline glucose TDA -S and water-containing crystalline glucose TDH, etc.). In addition, sugars having an average particle size of 500 μm or more should be obtained as commercial products (eg, Prismarac 40 from Megre Japan; pure fructose from Kato Chemical; Amalty MR-20 and sorbitol DP-10M from Towa Kasei Kogyo Co., Ltd.). Can do.
The saccharide used in the present invention may be a combination of two or more saccharides having different average particle diameters at an appropriate ratio.
Specific examples of such combinations include a combination of a saccharide having an average particle size of less than 30 to 90 μm (preferably 35 to 80 μm) and a saccharide having an average particle size of 90 to 500 μm (preferably 90 to 300 μm). . At this time, the latter is usually used in an amount of 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.2 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the former.
Here, the types of saccharides used in combination may be the same or different.
As a particularly preferable specific example in the case of combining two or more kinds of saccharides having different average particle diameters at an appropriate ratio, D-mannitol having an average particle diameter of 30 to less than 90 μm and D-mannitol having an average particle diameter of 90 to 300 μm are used. And the combination. The content of the saccharide in the rapidly disintegrating solid preparation varies depending on the type of saccharide, but is, for example, 40 to 95 parts by weight, preferably 50 to 90 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
[0009]
Specific examples of hydroxypropylcellulose used in the present invention include HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L (manufactured by Nippon Soda).
The content of hydroxypropyl cellulose in the rapidly disintegrating solid preparation is, for example, 0.01 to 20 parts by weight, preferably 0.01 to 5 parts by weight, more preferably 0.01 to 3 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. Parts by weight.
Instead of hydroxypropylcellulose used in the present invention, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (TC-5E, TC-5M, TC-5R, TC-5S, SB-460SH-50, 65SH-50 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) )), Polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25, Kollidon 30, Kollidon 90 (BASF (Germany))), gum arabic powder, gelatin, agar, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carmellose sodium, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, pullulan, etc. May be.
[0010]
Examples of the disintegrant used in the present invention include crospovidone, croscarmellose sodium, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose. Two or more of these disintegrants may be used in combination at an appropriate ratio.
Specific examples of disintegrants include crospovidone, croscarmellose sodium (FMC-Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical), carboxymethyl starch sodium (Matsutani Chemical Co., Ltd., Kimura Sangyo Co., Ltd.), hydroxypropoxyl And low substituted hydroxypropyl cellulose having a group content of 5 to 16% by weight [LH11, LH21, LH31, LH22, LH32, LH20, LH30, LH32, LH33 (all manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)).
Here, crospovidone may be any cross-linked polymer called 1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer, and crospovidone having a molecular weight of 1,000,000 or more is usually used. Crospovidone is obtained as a commercially available product [cross-linked (crosslinked) povidone and Kollidon CL (manufactured by BASF (Germany)); polyplastidone XL, XL-10 and INF-10 (manufactured by ISP Inc. (USA), etc.]). be able to.
The disintegrant is preferably crospovidone.
The content of the disintegrant in the rapidly disintegrating solid preparation is, for example, 0.5 to 15 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
[0011]
Specific examples of the crystalline cellulose used in the present invention include Theola KG801, Theola KG802, Avicel PH101, PH102, PH301, PH302, PH-F20, Avicel RC-A591NF (all manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) and the like. . The crystalline cellulose includes what is called microcrystalline cellulose.
The content of the crystalline cellulose in the rapidly disintegrating solid preparation is, for example, 0.5 to 40 parts by weight, preferably 1 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
[0012]
The fast disintegrating solid preparation of the present invention may contain an appropriate amount of an additive commonly used in the technical field of the preparation as long as the effect of the invention is not hindered.
Examples of such additives include excipients, acidulants, foaming agents, sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, pH adjusters, and surfactants.
Examples of the excipient include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch and porous starch; anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, light anhydrous silicic acid and the like. Of these, corn starch is preferred.
The content of the excipient in the rapidly disintegrating solid preparation is, for example, 0.5 to 55.0 parts by weight, preferably 1.0 to 30.0 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. By selecting such a range, a rapidly disintegrating solid preparation having an appropriate hardness and rapid disintegrating property can be obtained.
Examples of the sour agent include (anhydrous) citric acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and the like. The content of the acidulant in the rapidly disintegrating solid preparation is, for example, 0.01 to 7.0 parts by weight, preferably 0.03 to 2.0 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
Examples of the foaming agent include sodium bicarbonate and sodium carbonate.
Examples of the sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin, and acesulfame potassium. Of these, aspartame is preferable. The content of the sweetener in the rapidly disintegrating solid preparation is, for example, 0.01 to 5.0 parts by weight, preferably 0.02 to 3 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
Examples of the fragrances include lemon oil, orange oil, menthol and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid, and sodium stearyl fumarate. Of these, magnesium stearate is preferable.
Examples of the colorant include edible dyes such as edible yellow No. 5, edible red No. 2 and edible blue No. 2, edible lake dyes, iron sesquioxide, and yellow iron sesquioxide. Of these, yellow iron sesquioxide is preferable.
Examples of the stabilizer include sodium edetate, tocopherol, cyclodextrin and the like.
Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and the like.
The particle diameter of the additive described above is preferably 500 μm or less, which hardly causes a rough feeling in the oral cavity.
Moreover, the ingestibility of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention can be improved by using a sweetener among the additives. Specifically, it is possible to reduce the powderiness and roughness when taking the solid preparation.
[0013]
Examples of the dosage form of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention include oral preparations such as tablets (including sublingual tablets), capsules, granules, and troches; suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.) ) And the like. Of these, tablets are preferred. The shape of the tablet is not particularly limited, and specific examples of the shape of the tablet include a round shape, a caplet shape, a donut shape, and an oblong shape. The tablet may be a laminated tablet, a dry-coated tablet, or the like.
[0014]
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is preferably an intraoral rapidly disintegrating solid preparation, and more preferably an intraoral rapidly disintegrating tablet.
The disintegration time in the oral cavity of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention (the time until the preparation completely disintegrates in the saliva in the oral cavity of healthy adult boys and girls) varies depending on the shape, size, etc. of the solid preparation, Preferably it is 5 to 90 seconds, More preferably, it is about 5 to 60 seconds. Moreover, the hardness (measured value with a tablet hardness meter) of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is preferably about 10 to 200 N, more preferably about 10 to 150 N.
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention has low toxicity and is orally or parenterally administered to mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.). It can be safely administered.
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention normally disintegrates quickly in the presence of saliva in the oral cavity, but may be taken without being disintegrated in the oral cavity or taken with water. Good. Moreover, you may take the liquid which disperse | distributed the quick disintegrating solid formulation of this invention previously with water.
The dose of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom and the like.
For example, when the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is administered to an adult diabetic patient (body weight 50 kg), the daily dose is usually 0.01 to 1000 mg as an active ingredient α-glucosidase inhibitor, preferably It is 0.1 to 500 mg, and this amount can be administered 1 to several times a day.
In particular, when voglibose is used as the α-glucosidase inhibitor, the daily dosage of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is usually 0.1 to 2 mg, preferably 0.1 to 1 mg as voglibose. In particular, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is preferably administered orally three times a day before meal so that the dose per day of voglibose is 0.2 to 0.3 mg.
When acarbose is used as the α-glucosidase inhibitor, the daily dosage of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is usually 10 to 500 mg, preferably 20 to 200 mg as acarbose. In particular, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is preferably orally administered 3 times a day before a meal so that the dose per acarbose is 50 to 100 mg.
[0015]
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention includes, for example, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); impaired glucose tolerance (IGT); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia) Hyperinsulinemia; diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorder, etc.); coronary and cerebrovascular disorders; hyperammonemia; obesity; Hypertension, visceral obesity and insulin resistance that cause syndrome X; bone metabolic disorders such as osteopenia and osteoporosis; digestive system diseases such as fatty liver, hepatitis, constipation, diarrhea and enteritis; dumping syndrome; Can be used for the prevention and treatment of
[0016]
Regarding the criteria for determining diabetes, the criteria was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dL or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dL or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) at any time indicates 200 mg / dL or more. In addition, it does not fall under the above-mentioned diabetes, and “the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dL and the 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / A state that is not “a state satisfying both less than dL” (normal type) is called a “boundary type”.
[0017]
In addition, as for the determination criteria for diabetes, the determination criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
Also in these reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dL or higher, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dL or higher. This is the state shown.
Further, according to the above report, abnormal glucose tolerance is a state in which the 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dL or more and less than 200 mg / dL. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dL or more and less than 126 mg / dL is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) is only IFG (Impaired Fasting Glycemia) when the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dL. Call.
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention can be used for the prevention and treatment of diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned criteria. Furthermore, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention can prevent the progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
[0018]
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention has a therapeutic effect on diabetes (eg, blood glucose lowering action), for example, by measuring the concentration of glucose or Hb (hemoglobin) A1c in venous blood plasma of the administration target before and after administration of the preparation. The concentration obtained can be evaluated by comparing before and after administration. Here, HbA1c means glycated hemoglobin, which is gradually generated corresponding to the blood glucose concentration. Therefore, HbA1c is regarded as important as a blood glucose control index that is not easily affected by rapid blood glucose changes in diabetic patients. The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention has an excellent HbA1c lowering effect.
[0019]
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention comprises a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, an antithrombotic agent, an osteoporosis therapeutic agent, an antidementia agent, and erectile dysfunction It can be used in combination with a drug (hereinafter abbreviated as a concomitant drug) such as an agent, a therapeutic agent for urinary incontinence / frequent urination. These concomitant drugs may be low molecular compounds, high molecular proteins, polypeptides, antibodies, or vaccines. At this time, the administration timing of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention.
[0020]
In addition, as a therapeutic agent for diabetes, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragments or derivatives (eg, INS-1 etc.), insulin resistance improvers (eg, pioglitazone hydrochloride, rosiglitazone (maleic acid), GI-262570, Reglixane (JTT-501), netoglitazone ( Netoglitazone) (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, compounds described in WO99 / 58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl) -4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4-phenylbutyric acid), raga Ragaglitazar (NN-622), AR-H-039242, BMS-298585, EML-16336, Tesaglitazar (AZ-242), Balaglitazone (NN-2344), ONO-5816, BM -13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretagogues [sulfonylurea (eg, , Tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol, etc.), repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide or calcium salt hydrate thereof, etc.], GLP-1 receptor Agonists [eg, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (Exendin-4), BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-1 (7,37) NH 2 Etc.], amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, vanadic acid, etc.), dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, LAF237 , NVP-DPP728, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, Glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095 etc.) and the like.
[0021]
As therapeutic agents for diabetic complications, aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factor and its increase drug (For example, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [ 3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.), nerve regeneration promoters (eg, Y-128, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, etc.) , Pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), EXO-2 26), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thioprid, mexiletine, etc.) and the like.
[0022]
Antihyperlipidemic agents include statins that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their salts (eg, sodium salt)), squalene Synthetic enzyme inhibitors (eg, compounds described in WO 97/10224 such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2, 3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrates with triglyceride lowering action Compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) and the like.
Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists ( Examples include manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), clonidine and the like.
Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphetopramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase inhibition Drug (eg, orlistat, etc.), β3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), peptide anorectic agent (Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like.
[0023]
Examples of the antithrombotic agent include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombus Lytic drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase, etc.), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidinehydrochloride), Cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelatehydrochloride, etc.).
Examples of osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, and disodium pamidronatedisodium. And alendronate sodium hydrate, incadronated isodium, and the like.
Examples of the anti-dementia agent include tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and the like.
Examples of the erectile dysfunction ameliorating agent include apomorphine, sildenafil citrate, and the like.
Examples of the urinary incontinence / frequent urination therapeutic agent include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like.
[0024]
Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio. Examples of preferable combinations when two or more kinds of concomitant drugs are used include the following.
1) Insulin secretion promoter (preferably sulfonylurea) and biguanide agent;
2) Insulin secretion promoter (preferably sulfonylurea) and insulin resistance improver;
3) Insulin resistance improving agent and biguanide agent.
[0025]
When the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the dosage of both components can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effects of those components. In particular, the insulin resistance improving agent, insulin secretagogue (preferably sulfonylurea) and biguanide can be reduced from the usual dose. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented. In addition, the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives can be reduced, and as a result, the adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
[0026]
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention comprises, for example, an α-glucosidase inhibitor, a saccharide, hydroxypropyl cellulose, a disintegrant and crystalline cellulose, for example, an excipient, a sour agent, a sweetener, a lubricant, a coloring agent. It can be produced by mixing with additives such as an agent and then compression molding.
Mixing (or kneading) is carried out according to a method known per se, for example, vertical granulator VG10 (manufactured by POWREC), universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), fluidized bed granulator FD-5S (manufactured by POWREC). , Fluidized bed granulation dryer LAB-1 type (manufactured by POWREC) is used.
The compression molding can be performed by a method known per se using, for example, a single tablet machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), or the like. The pressure during compression molding (preferably tableting) is usually 1.5 to 30 kN / cm. 2 It is.
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention preferably comprises a saccharide, a disintegrant and crystalline cellulose mixed with additives such as excipients and sweeteners as necessary, and the resulting mixture is mixed with an α-glucosidase inhibitor and a hydroxy While spraying a solution obtained by dispersing or dissolving propyl cellulose and additives such as acidulant, sweetener, and colorant in a solvent (eg, water, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol, or a mixture thereof) as necessary. It is manufactured by granulating and adding additives such as excipients and lubricants to the resulting granulated product, followed by compression molding. As the solvent, water is preferable. Further, as the spray liquid at the time of granulation, an α-glucosidase inhibitor and an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (additives such as acidulant, colorant, sweetener as necessary) It is preferable to use “.
The rapidly disintegrating solid preparation thus obtained has a small loss of the α-glucosidase inhibitor in the production process and is excellent in the content uniformity of the α-glucosidase inhibitor. Therefore, the rapidly disintegrating solid preparation is useful as a preparation having little variation in the α-glucosidase inhibitor content per single preparation (for example, one tablet), excellent storage stability, and stable drug efficacy. is there.
[0027]
The fast disintegrating solid preparation obtained as described above may be subjected to coating for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
The coating is performed according to a method known per se using a coating base.
Examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base and the like.
As the sugar coating base, sucrose and erythritol are used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as suspensions (Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma) are listed.
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. In coating, for example, a plasticizer such as Macrogol 6000, triethyl citrate, triacetin, polysorbate 80, or a light shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used.
Moreover, you may attach | subject the mark for distinguishability, the character, and the dividing line for a division | segmentation to a rapidly disintegrating solid preparation.
[0028]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Experimental Examples, but these do not limit the present invention.
Formulation additives used in Examples and Comparative Examples (eg, D-mannitol, crospovidone, corn starch, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate, crystalline cellulose, yellow ferric oxide, anhydrous citric acid, erythritol, light anhydrous As silicic acid, the 14th revised Japanese Pharmacopoeia or pharmaceutical additive standard compliant product was used.
[0029]
【Example】
The hardness and disintegration time of the tablets obtained in the examples were evaluated by the following test methods.
(1) Hardness
Hardness was measured using a tablet continuous measurement system (WHT-1, manufactured by Japan Machinery Co., Ltd.). The test was conducted with 10 tablets, and the average value was shown.
(2) Collapse time
Using 6 tablets, the time until the tablets completely disintegrated was measured by the disintegration test method described in JP bureau (14 stations) without water and an auxiliary board.
[0030]
Example 1
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 510.5 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 66 g, crospovidone (ASP Japan Co., Ltd.) 33 g and corn starch ( Nihon Corn Starch Co., Ltd. (15 g) was charged into a fluidized granulator (Paurek, LAB-1 type), 0.9 g of voglibose, 3.3 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) and yellow iron sesquioxide (Anstead). 194 g of purified water containing 0.75 g was sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
20g of corn starch and 5.5g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to 524.5g of the granulated product to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 7.5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19KAWC, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 33.2 N and 0.3 to 0.4 minutes, respectively.
[0031]
Example 2
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 508.8 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 66 g, crospovidone (ASP Japan Co., Ltd.) 33 g and corn starch ( 15 g of Nippon Corn Starch Co., Ltd. was charged into a fluid granulator / dryer (Paurek, LAB-1 type), 0.9 g of voglibose, 4.95 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.), and yellow iron sesquioxide (Anstead). 195 g of purified water containing 0.75 g was sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
20g of corn starch and 5.5g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to 524.5g of the granulated product to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19KAWC, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The tablet hardness and disintegration time obtained were 25.4 N and 0.3 min, respectively.
[0032]
Example 3
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 508.4 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 66 g, crospovidone (ASP Japan Co., Ltd.) 33 g and corn starch ( 39 g of Nippon Corn Starch Co., Ltd. was charged into a fluidized granulator / dryer (Paurec Co., Ltd., LAB-1 type), 0.9 g of voglibose, 5.4 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) and yellow iron sesquioxide (Anstead). Company) 203 g of purified water containing 0.75 g was sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
4.4g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) was added to 435.7g of the granulated product to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 6kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19KAWC, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 25.5 N and 0.3 minutes, respectively.
[0033]
Example 4
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 493.5 g and corn starch (Nippon Corn Starch Co., Ltd.) 39 g were charged into a fluidized granulation dryer (Paurec, LAB-1 type). Purified containing 0.9 g of voglibose, 17.4 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.), 1.65 g of anhydrous citric acid (ADM Far East Co., Ltd.) and 0.75 g of yellow ferric oxide (Anstead) 369 g of water was sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
184.4 g of the granulated product, 11 g of crospovidone (IS Japan Co., Ltd.), 0.4 g of aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), 22 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd.), magnesium stearate (Taihei Chemical Industry) 2.2 g was added to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19KAWC, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 42.1 N and 0.4 to 0.6 minutes, respectively.
[0034]
Example 5
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 507.2 g, corn starch (Nippon Corn Starch Co., Ltd.) 15 g, aspartame (Ajinomoto Co.) 1.2 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo) 66 g) and 33 g crospovidone (IS Japan Co., Ltd.) were charged into a fluidized granulation dryer (Paurec, LAB-1 type), 0.9 g of voglibose, hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) ) 196 g of purified water containing 5.4 g and 0.75 g of yellow ferric oxide (Anstead) were sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
20g of corn starch and 5.5g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to 524.5g of the granulated product to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 7.5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19K, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 32.5N and 0.5 minutes, respectively.
[0035]
Example 6
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 507.2 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 66 g, crospovidone (ASP Japan Co., Ltd.) 33 g, corn starch ( Nihon Corn Starch Co., Ltd. (15 g) and Aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) 1.2 g were charged into a fluidized granulator (Paurek, LAB-1 type), Boglibose 0.945 g, Hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) ) 196 g of purified water containing 5.4 g and 0.75 g of yellow ferric oxide (Anstead) were sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes. Granulation was performed 3 times by the same production method to obtain a granulated powder. Next, all the obtained granulated materials were sized with a screen size (1.2 mmφ) using a power mill (Showa Chemical Machine Works, P-3S) to obtain a sized product.
To 1762 g of the sized product, 67.2 g of corn starch and 18.5 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 7.5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19KAWC, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The tablet hardness and disintegration time obtained were 26.0 N and 0.4 min, respectively.
The tablet disintegration time in the oral cavity (the average value when the time until one tablet disintegrates only with saliva in the oral cavity was measured by 3 healthy adult males) was 19.7 seconds.
[0036]
Example 7
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 461.0 g, corn starch (Nippon Corn Starch Co., Ltd.) 13.6 g, aspartame (Ajinomoto Co.) 1.0 g, crystalline cellulose ( Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. (60 g) and Crospovidone (IS Japan Co., Ltd.) (30 g) were charged into a fluidized granulator (Paurek, LAB-1 type), voglibose 0.824 g, hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda ( Co., Ltd.) and 178 g of purified water containing 0.4 g of yellow ferric oxide (Anstead) were sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes. Granulation was performed 3 times by the same production method to obtain a granulated powder. Next, all the obtained granulated materials were sized with a screen size (1.2 mmφ) using a power mill (Showa Chemical Machine Works, P-3S) to obtain a sized product.
To 1573 g of the sized product, 60.5 g of corn starch and 16.5 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to obtain a mixed powder.
150mg of this mixed powder per tablet, 10kN / cm 2 Were tableted (Kikusui Seisakusho, collect 19KAWC, tablet size 7.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 25.9 N and 0.4 to 0.5 minutes, respectively.
Moreover, the oral disintegration time of the tablets (average value when the time until one tablet disintegrates only with the saliva in the oral cavity was measured by three healthy adult males) was 19.3 seconds.
[0037]
Example 8
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 461.0 g, aspartame (Ajinomoto Co.) 1.0 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 60 g and crospovidone (ISP)・ Japan Co., Ltd. (30 g) was charged into a fluidized granulator / dryer (Paurec Co., Ltd., LAB-1 type). Company) 178 g of purified water containing 0.4 g was sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
35.4 g of corn starch (Nippon Corn Starch Co., Ltd.) and 5.6 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to 524.5 g of the granulated product to obtain a mixed powder.
This mixed powder is 150mg per tablet, 10kN / cm 2 Were tableted (Kikusui Seisakusho, collect 19K, tablet size 7.5 mmφ) to obtain tablets.
The tablet hardness and disintegration time obtained were 25.4 N and 0.4 min, respectively.
[0038]
Example 9
D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 507.2 g, aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) 1.2 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 66 g and crospovidone (ISP)・ Japan Co., Ltd. (33 g) was charged into a fluidized granulation dryer (Paurec, LAB-1 type), 0.9 g of voglibose, 5.4 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) and yellow iron sesquioxide (Anstead) Company) 195.9 g of purified water containing 0.75 g was sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
36.4 g of corn starch (Nippon Corn Starch Co., Ltd.) and 6.2 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to 573.4 g of the granulated product to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 7.5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19K, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 26.6 N and 0.3 to 0.4 minutes, respectively.
[0039]
Example 10
461 g of D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm), 13.6 g of corn starch (Nippon Corn Starch Co., Ltd.), 60 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) and crospovidone (ISP)・ Japan Co., Ltd. (30 g) was charged into a fluidized granulator / dryer (Paurec, LAB-1 type), 0.8 g of voglibose, 5.2 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) and yellow iron sesquioxide (Anstead) Company) 176.4 g of purified water containing 0.4 g was sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
To 524.5 g of the granulated product, 20.2 g of corn starch, 0.9 g of aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) and 5.5 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to obtain a mixed powder.
150mg of this mixed powder per tablet, 10kN / cm 2 Were tableted (Kikusui Seisakusho, collect 19K, tablet size 7.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 22.3N and 0.3 to 0.4 minutes, respectively.
[0040]
Example 11
461 g of D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm), 60 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) and 30 g of crospovidone (ASP Japan Co., Ltd.) (Paurec Co., Ltd., LAB-1 type) charged with 176.4 g of purified water containing 0.8 g of voglibose, 5.2 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) and 0.4 g of yellow ferric oxide (Anstead) It sprayed and the granulated material was obtained through the granulation and the drying process.
Add corn starch (Nippon Cornstarch Co., Ltd.) 33.5g, aspartame (Ajinomoto Co., Ltd.) 0.9g, magnesium stearate (Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd.) 5.7g to the granulated product 524.5g. I got the end.
150mg of this mixed powder per tablet, 10kN / cm 2 Were tableted (Kikusui Seisakusho, collect 19K, tablet size 7.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 22.0 N and 0.3 to 0.5 minutes, respectively.
[0041]
Example 12
507 g of D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm), 15.0 g of corn starch (Nippon Corn Starch Co., Ltd.), 66 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) and crospovidone (ISP)・ Japan Co., Ltd. (33 g) was charged into a fluidized granulation dryer (Paurec, LAB-1 type), 0.9 g of voglibose, 5.4 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) and yellow iron sesquioxide (Anstead) Company) 193.1 g of purified water containing 0.75 g was sprayed, and a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
To 524.5 g of the granulated product, 20.0 g of corn starch, 1.0 g of aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) and 5.5 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 7.5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19K, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The hardness and disintegration time of the obtained tablets were 23.5 N and 0.3 to 0.4 minutes, respectively.
[0042]
Example 13
507 g of D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm), 66 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) and 33 g of crospovidone (ASP Japan Co., Ltd.) (Paurec Co., Ltd., LAB-1 type) was charged with 193.1 g of purified water containing 0.9 g of voglibose, 5.4 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) and 0.75 g of yellow ferric oxide (Anstead). It sprayed and the granulated material was obtained through the granulation and the drying process.
Add corn starch (Nippon Cornstarch Co., Ltd.) 33.4g, aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) 1.0g, magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) 5.7g to the granulated product 524.5g and mix. I got the end.
220mg of this mixed powder per tablet, 7.5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19K, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
The tablet hardness and disintegration time obtained were 24.7 N and 0.4 min, respectively.
[0043]
Comparative Example 1
Tablets were produced in the same manner as in Example 1 except that hydroxypropylcellulose was not used.
That is, D-mannitol (Merck Japan Co., Ltd .: 1.05980, average particle size 45 μm) 513.8 g, crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) 66 g, crospovidone (ASP Japan Co., Ltd.) 33 g and corn 15 g of starch (Nippon Corn Starch Co., Ltd.) was charged into a fluidized granulator (Paurek, LAB-1 type) and sprayed with 191 g of purified water containing 0.9 g of voglibose and 0.75 g of yellow ferric oxide (Anstead). Then, a granulated product was obtained through granulation and drying processes.
To 587.4 g of the granulated product, 22.4 g of corn starch and 6.16 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were added to obtain a mixed powder.
220mg of this mixed powder per tablet, 7.5kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19KAWC, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
[0044]
Comparative Example 2
Tablets were produced in the same manner as described in Example 3 of WO00 / 06126 pamphlet.
That is, 0.6 g of voglibose, 410.4 g of erythritol (Niken Chemical Co., Ltd.), 120.0 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-33), crystalline cellulose (Asahi Kasei Co., Ltd.) ) 30.0 g, Crospovidone (ISP Japan Co., Ltd.) 30 g, Citric anhydride (ADM Far East Co., Ltd.) 6.0 g, and Aspartame (Ajinomoto Co., Ltd.) 1.2 g are fluidized and granulated and dried. A machine (Paurec Co., Ltd., LAB-1 type) was charged and purified water was sprayed and granulated. After drying, 1.8 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) is blended, and 200 mg per tablet, 5 kN / cm using a rotary tableting machine. 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 19KAWC, tablet size 8.5 mmφ) to obtain tablets.
[0045]
Comparative Example 3
Tablets were produced in the same manner as described in Example 5 of WO00 / 78292 pamphlet.
That is, 289 g of D-mannitol (Towa Kasei Kogyo Co., Ltd .: Mannit S), 40 g of crystalline cellulose (Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.), 40 g of corn starch (Nihon Cornstarch Co., Ltd.) and light anhydrous silicic acid (Way Kay 1.2 g of F (existing) is charged into a fluidized granulation dryer (Paurek, LAB-1 type), 0.4 g of voglibose and 10 mg of edible yellow No. 5 (San-Eigen FFI Co., Ltd.) The refined water 120g containing was sprayed, and the granulated material was obtained through the granulation and drying process.
352 g of granulated product, 19 g of crospovidone (IS Japan Co., Ltd.), 0.38 g of light anhydrous silicic acid, 7.6 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.), 1. Aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) 14 g was added to obtain a mixed powder. 200mg of this mixed powder per tablet, 10kN / cm 2 Tableting (Kikusui Seisakusho, collect 12HUK, tablet size 9.0 mmφ) to obtain tablets.
[0046]
Experimental example
About the tablet obtained by the Example and the comparative example, the drug loss amount in a manufacturing process was computed by the following Formula. The results are shown in [Table 1].
Drug loss (%) = 100-(Drug recovery rate)
Here, the drug recovery rate was calculated by the following equation.
Drug recovery rate (%) = (At × Ws) ÷ (As × S × 2)
That is, 10 tablets were dissolved in 100 mL of the mobile phase, the supernatant after centrifugation was filtered, and the area under the peak curve (At) was measured by high performance liquid chromatography. Separately, weigh 40 mg (in the case of 0.2 mg tablet) or 60 mg (in the case of 0.3 mg tablet) of voglibose (Ws mg), dissolve in 100 mL of mobile phase, and further dilute 20 times with mobile phase, then high speed liquid The area under the peak curve (As) was measured by chromatography. From At and As, the voglibose content per tablet was calculated, and the ratio to the voglibose blending amount (Smg) per tablet was calculated and used as the drug recovery rate.
Detector: Fluorometer (excitation wavelength: 350 nm, fluorescence wavelength: 430 nm)
Mobile phase: Mixture of acetonitrile and pH 6.5 with sodium phosphate buffer (2: 1)
Fluorescent solution: Dissolve 6.25 g of taurine and 2.56 g of sodium periodate in water to make 1000 mL.
Column: Unishi QNH 2 , 5μm, inner diameter 4.6mm, length 15cm (GL Science)
Flow rate: Adjust so that the holding time is about 20 minutes.
Fluorescent reagent flow rate: Same as mobile phase flow rate
Temperature chamber for reaction coil: 100 ° C
Temperature chamber for cooling coil: 15 ° C
[Table 1]
Figure 0004408340
As shown in [Table 1], the drug loss amount in the tablets of Comparative Examples 1 to 3 was 6.0% or more, whereas the drug loss amount in the tablets of Examples 1 to 7 was 3.6% or less, Drug loss during the manufacturing process was small. That is, it was shown that the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is an excellent preparation suitable for production on an industrial scale.
[0047]
【The invention's effect】
The rapidly disintegrating solid preparation of the present invention is useful as an antidiabetic agent that can be easily taken by patients, elderly people, and children who have difficulty in swallowing drugs.
Moreover, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention has moderate hardness and rapid disintegrating property. Furthermore, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention has a small loss of the α-glucosidase inhibitor in the production process and is excellent in the content uniformity of the α-glucosidase inhibitor. Therefore, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention has a small variation in α-glucosidase inhibitor content per single preparation (for example, one tablet), is excellent in storage stability, and exhibits a stable medicinal effect. Useful.

Claims (15)

糖類、崩壊剤および結晶セルロースの混合物にボグリボースおよびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧しながら造粒することを特徴とする、ボグリボース、糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤および結晶セルロースを含有してなる速崩壊性固形製剤の製造法。Rapid disintegration comprising voglibose , sugar, hydroxypropylcellulose, disintegrant and crystalline cellulose, characterized by granulating a mixture of sugar, disintegrant and crystalline cellulose while spraying an aqueous solution of voglibose and hydroxypropylcellulose Method for producing an adhesive solid preparation. 固形製剤が口腔内速崩壊性固形製剤である請求項１記載の製造法。The method according to claim 1, wherein the solid preparation is a rapidly disintegrating solid preparation in the oral cavity. 固形製剤が錠剤である請求項１記載の製造法。The process according to claim 1, wherein the solid preparation is a tablet. 固形製剤が、固形製剤100重量部に対して、糖類を40〜95重量部含有する請求項１記載の製造法。The production method according to claim 1, wherein the solid preparation contains 40 to 95 parts by weight of a saccharide with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. 固形製剤が、固形製剤100重量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースを0.01〜20重量部含有する請求項１記載の製造法。The production method according to claim 1, wherein the solid preparation contains 0.01 to 20 parts by weight of hydroxypropylcellulose with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. 固形製剤が、固形製剤100重量部に対して、崩壊剤を0.5〜15重量部含有する請求項１記載の製造法。The production method according to claim 1, wherein the solid preparation contains 0.5 to 15 parts by weight of a disintegrant with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. 固形製剤が、固形製剤100重量部に対して、結晶セルロースを0.5〜40重量部含有する請求項１記載の製造法。The production method according to claim 1, wherein the solid preparation contains 0.5 to 40 parts by weight of crystalline cellulose with respect to 100 parts by weight of the solid preparation. 糖類の平均粒子径が30ないし300μｍである請求項１記載の製造法。The process according to claim 1, wherein the saccharide has an average particle size of 30 to 300 µm. 糖類が糖アルコールである請求項１記載の製造法。The process according to claim 1, wherein the saccharide is a sugar alcohol. 糖アルコールがＤ−マンニトールである請求項９記載の製造法。The process according to claim 9 , wherein the sugar alcohol is D-mannitol. 崩壊剤がクロスポビドンである請求項１記載の製造法。The process according to claim 1, wherein the disintegrant is crospovidone. 固形製剤がさらに甘味料を含有する請求項１記載の製造法。The method according to claim 1, wherein the solid preparation further contains a sweetener. 甘味料がアスパルテームである請求項１２記載の製造法。The method according to claim 12 , wherein the sweetener is aspartame. 造粒することによって得られた造粒物を圧縮成形することを含む、請求項１記載の製造法。The manufacturing method of Claim 1 including compression-molding the granulated material obtained by granulating. 糖類、崩壊剤および結晶セルロースの混合物にボグリボースおよびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧しながら造粒することによって得られる速崩壊性固形製剤。A rapidly disintegrating solid preparation obtained by granulation while spraying an aqueous solution of voglibose and hydroxypropyl cellulose on a mixture of sugar, disintegrant and crystalline cellulose.
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