RU2359671C2 - Method of obtaining of preparation with covering - Google Patents

Method of obtaining of preparation with covering Download PDF

Info

Publication number
RU2359671C2
RU2359671C2 RU2005127081/15A RU2005127081A RU2359671C2 RU 2359671 C2 RU2359671 C2 RU 2359671C2 RU 2005127081/15 A RU2005127081/15 A RU 2005127081/15A RU 2005127081 A RU2005127081 A RU 2005127081A RU 2359671 C2 RU2359671 C2 RU 2359671C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
coating
coated
agent
pioglitazone hydrochloride
preparation
Prior art date
Application number
RU2005127081/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2005127081A (en
Inventor
Казухиро ОХКОУТИ (JP)
Казухиро ОХКОУТИ
Масахико КОИКЕ (US)
Масахико КОИКЕ
Хиройоси КОЯМА (JP)
Хиройоси Кояма
Наору ХАМАГУТИ (JP)
Наору ХАМАГУТИ
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2003020925 priority Critical
Priority to JP2003-020925 priority
Priority to JP2003-276894 priority
Priority to JP2003276894 priority
Priority to JP2004-001128 priority
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of RU2005127081A publication Critical patent/RU2005127081A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2359671C2 publication Critical patent/RU2359671C2/en

Links

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention concerns pharmaceutical chemistry, namely to the method of obtaining of a medical product with a covering from a Pioglitazone hydrochloride which can be used as a therapeutic agent for treatment of diabetes, lipidemias, and also can be an antihypertensive agent, an antiobesity agent, diuretic or an antithrombotic agent.
EFFECT: medical product covered with a hydrochloride pioglitazon, possesses larger stability of an agent at storage, and also improved properties, such as solubility of a Pioglitazone hydrochloride.
11 cl, 30 ex, 3 tbl

Description

Область техники, к которой относится изобретение TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного препарата с покрытием из гидрохлорида пиоглитазона, который может использоваться как терапевтическое средство при диабете и тому подобное. The present invention relates to a method of making a medicament with a coating of pioglitazone hydrochloride which can be used as a therapeutic agent for diabetes and the like.

Уровень техники BACKGROUND

Сообщалось о следующих фармацевтических композициях, включающих сенсибилизатор инсулина, такой как соединение тиазолидиндиона и тому подобное, и бигуанид: It reported the following pharmaceutical compositions comprising an insulin sensitiser such as a thiazolidinedione compound and the like, and biguanide:

1. Фармацевтическое средство, содержащее сенсибилизатор инсулина в сочетании по меньшей мере с одним из группы, включающей ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, соединение статина, ингибитор синтеза сквалена, соединение фибрата, усилитель катаболизма LDL (липопротеина низкой плотности) и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (см. ЕР-749751 А). 1. A pharmaceutical agent comprising an insulin sensitizer in combination with at least one of the group consisting of α-glucosidase inhibitor, aldose reductase inhibitor, a biguanide, a statin compound, a squalene synthesis inhibitor, fibrate compound, LDL catabolism enhancer (low density lipoprotein) and an angiotensin -prevraschayuschego enzyme (see. EP-A 749 751).

2. Фармацевтическая композиция, включающая сенсибилизатор инсулина, бигуанид-противогипергликемический агент и фармацевтически приемлемый носитель (см. WO 98/57634). 2. A pharmaceutical composition comprising an insulin sensitiser, a biguanide antihyperglycemic agent, and a pharmaceutically acceptable carrier (see. WO 98/57634).

3. Фармацевтическая композиция, включающая тиазолидиндион, гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, где тиазолидиндион находится на поверхности гидрохлорида метформина (см. WO 01/35940). 3. A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione, metformin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the thiazolidinedione is on the surface of metformin hydrochloride (see. WO 01/35940).

4. Фармацевтическая композиция, включающая тиазолидиндион, гидрохлорид метформина и фармацевтически приемлемый носитель, где тиазолидиндион и гидрохлорид метформина диспергированы соответственно в собственных фармацевтически приемлемых носителях (см. WO 01/35941). 4. A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione, metformin hydrochloride and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the thiazolidinedione and metformin hydrochloride are respectively dispersed in its own pharmaceutically acceptable carriers (see. WO 01/35941).

5. Состав ядра, включающий (а) первый слой, состоящий из гидрохлорида пиоглитазона или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, и (б) ядро, содержащее бигуанид в качестве активного компонента, в котором по меньшей мере часть ядра покрыта вышеуказанным первым слоем (см. WO 01/82875). 5. Composition core comprising (a) a first layer consisting of pioglitazone hydrochloride or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (b) a core containing a biguanide as an active ingredient, wherein at least part of the core is covered by said first layer (see. WO 01/82875).

6. Состав ядра, включающий первый слой, содержащий гидрохлорид пиоглитазона, который покрывает по меньшей мере часть ядра, содержащего бигуанид, в котором ядро и первый слой или только один из них диспергирован в агенте регулируемого высвобождения, таком как полисахариды и тому подобное (см. USP 6403121). 6. Composition core comprising a first layer containing pioglitazone hydrochloride, which covers at least a portion of a core containing a biguanide, wherein the core and the first layer, or only one of them is dispersed in a controlled release agent, such as polysaccharides and the like (see. USP 6403121).

Описание изобретения Description of the invention

Настоящее изобретение относится к способу получения препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, который может использоваться как терапевтическое средство при диабете и тому подобное и обладал бы большей стабильностью при хранении, улучшенными свойствами, такими как растворимость гидрохлорида пиоглитазона. The present invention relates to a method for preparing drug coated pioglitazone hydrochloride, which can be used as a therapeutic agent for diabetes and the like and would possess greater storage stability, improved properties, such as solubility of pioglitazone hydrochloride.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при получении препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, можно добиться улучшенной способности к растворению гидрохлорида пиоглитазона (особенно способности растворяться в течение первых 15 минут испытания на растворимость) путем нанесения водной дисперсии гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью. The present inventors have found that in the preparation of coated preparation pioglitazone hydrochloride, can achieve improved the dissolution property of pioglitazone hydrochloride (particularly the ability to dissolve during the first 15 minutes of the dissolution test) by applying an aqueous dispersion of pioglitazone hydrochloride containing coating material with low viscosity. Авторы осуществили дальнейшие исследования на основании этого обнаружения, что привело к осуществлению настоящего изобретения. The authors have carried out further studies on the basis of this discovery that led to the implementation of the present invention.

Таким образом, настоящее изобретение относится: Thus, the present invention provides:

1) к способу получения препарата с покрытием, который заключается в нанесении водной дисперсии гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью; 1) a process for producing a coated drug, which comprises applying an aqueous dispersion of pioglitazone hydrochloride containing coating material with low viscosity;

2) к препарату с покрытием, полученному в соответствии с вышеуказанным способом получения 1); 2) drug-coated, prepared in accordance with the aforementioned production method 1);

3) к вышеуказанному способу получения 1), где материал покрытия с низкой вязкостью в 5% водном растворе проявляет вязкость не более 35 мПа·с при 20°С; 3) the above process for the preparation of 1), wherein a coating material having a low viscosity in a 5% aqueous solution exhibits a viscosity of not more than 35 mPa · s at 20 ° C;

4) к вышеуказанному способу получения 1), где материалом покрытия с низкой вязкостью является гидроксипропилцеллюлоза SL, гидроксипропилцеллюлоза SSL или графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля; 4) the above process for the preparation of 1), wherein the coating material is a low viscosity hydroxypropyl cellulose SL, SSL hydroxypropylcellulose or graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol;

5) к вышеуказанному способу получения 1), где ядро, содержащее активное вещество, покрывают водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью; 5) The above process for producing 1) wherein a core comprising an active substance coated with an aqueous dispersion of pioglitazone hydrochloride containing coating material with low viscosity;

6) к вышеуказанному способу получения 5), где активное вещество представляет собой терапевтическое средство для лечения диабета; 6) the above process for the preparation of 5), wherein the active substance is a therapeutic agent for diabetes;

7) к вышеуказанному способу получения 6), где терапевтическим средством для лечения диабета является бигуанид; 7) the above process for preparing 6) wherein the therapeutic agent for diabetes is the biguanide;

8) к вышеуказанному способу получения 7), где бигуанид представляет собой гидрохлорид метформина; 8) to the above process for producing 7), wherein the biguanide is metformin hydrochloride;

9) к вышеуказанному способу получения 5), где активное вещество является терапевтическим средством при гиперлипидемии; 9) a process for producing the above 5), wherein the active substance is a therapeutic agent for hyperlipidemia;

10) к вышеуказанному способу получения 9), где терапевтическим средством для лечения гиперлипидемии является ингибитор редуктазы HMG-CoA; 10) to the above process for producing 9), where the therapeutic agent for hyperlipidemia is reductase inhibitor HMG-CoA;

11) к способу улучшения растворимости гидрохлорида пиоглитазона из препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, где указанный процесс получения включает покрытие водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью; 11) a method for improving the solubility of pioglitazone hydrochloride from the coated preparation of pioglitazone hydrochloride, wherein the process of obtaining comprises coating an aqueous dispersion of pioglitazone hydrochloride containing coating material with low viscosity;

12) к препарату с покрытием, полученному в соответствии с вышеуказанным способом получения 1), из которого высвобождается не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в течение первых 15 минут испытания на растворимость по способу ротационной сетки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 100 об/мин; 12) to the drug coated, prepared in accordance with the aforementioned production method 1), which is released at least 50% of pioglitazone hydrochloride for the first 15 minutes of the dissolution test by the method of rotary grid using a buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2 , 0) as a reference solution at 37 ° C and 100 rev / min;

13) к препарату с покрытием, полученному в соответствии с вышеуказанным способом получения 1), у которого высвобождается не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в течение первых 15 минут испытания на растворимость по способу лопастной мешалки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С, 50 об/мин; 13) to the drug coated, prepared in accordance with the aforementioned production method 1), which is released at least 50% of pioglitazone hydrochloride for the first 15 minutes of the dissolution test according to method a paddle stirrer using a buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2 , 0) as a reference solution at 37 ° C, 50 rev / min; и тому подобное. etc.

Средний размер частиц гидрохлорида пиоглитазона, используемых в настоящем изобретении, составляет, предпочтительно, 0,5-500 мкм, более предпочтительно, 1-150 мкм. The average particle size of pioglitazone hydrochloride used in the present invention is preferably 0.5-500 m, more preferably 1-150 microns.

Водная дисперсия, используемая в настоящем изобретении, представляет собой водный раствор или водную суспензию. The aqueous dispersion used in the present invention is an aqueous solution or suspension.

Концентрация гидрохлорида пиоглитазона в водной дисперсии составляет, например, 1-25% (мас./мас.), предпочтительно, 1-15% (мас./мас.). The concentration of pioglitazone hydrochloride in the aqueous dispersion is, for example, 1-25% (wt. / wt.), preferably 1-15% (wt. / wt.). Концентрация в этих пределах является предпочтительной в целях улучшения нанесения покрытия, стандартизации содержания гидрохлорида пиоглитазона в получаемом препарате с покрытием и тому подобное. The concentration in this range is preferred in order to improve coating standardization content of pioglitazone hydrochloride in the resulting coated preparations, and the like.

«Водная дисперсия гидрохлорида пиоглитазона» (здесь иногда сокращаемая до «дисперсии по настоящему изобретению») включает материал покрытия с низкой вязкостью. "Aqueous dispersion of pioglitazone hydrochloride" (hereinafter sometimes abbreviated to "the dispersion of the present invention") includes a coating material having a low viscosity.

В настоящем описании под материалом покрытия с низкой вязкостью подразумевается, например, материал покрытия, вязкость 5% (мас./объем) водного раствора которого не более 35 мПа·с (предпочтительно, не более 30 мПа·с, более предпочтительно, не более 25 мПа·с) при 20°С. As used herein, low viscosity coating material is meant, for example, the coating material, viscosity of 5% (wt. / V) aqueous solution which is not more than 35 mPa · s (preferably not more than 30 mPa · s, more preferably not more than 25 mPa · s) at 20 ° C. Величина вязкости материала покрытия может изменяться при изменении концентрации материала покрытия в водном растворе, условий измерения, например, измерения температуры и тому подобное. The magnitude of the viscosity of the coating material can be varied by varying the concentration of the coating material in the aqueous solution, measurement conditions, e.g., temperature and the like. Материалы покрытия, показатель вязкости которых при измененных условиях измерения не выходит за вышеуказанные пределы, установленные для 5% (мас./объем) водного раствора при 20°С, рассматриваются как «материалы покрытия с низкой вязкостью» по настоящему изобретению. Coating materials, viscosity index which under modified measurement conditions is within the above limits for the 5% (wt. / V) aqueous solution at 20 ° C, are treated as "coating materials from low-viscosity" of the present invention.

В качестве «материала покрытия с низкой вязкостью» могут быть указаны, например, гидроксипропилцеллюлоза (класс: SL, SSL (торговая марка); Nippon Soda Co., Ltd.); There can be mentioned, for example, hydroxypropyl cellulose (grade: SL, SSL (trade mark); Nippon Soda Co., Ltd.) as a "coating material of low viscosity"; гидроксипропилметилцеллюлоза (класс: MW, E, EW (торговая марка); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (класс: Е-3 (торговая марка); Nippon Soda Co., Ltd.); hydroxypropylmethyl cellulose (grade: MW, E, EW (trade mark); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (class: E-3 (trademark); Nippon Soda Co., Ltd.); премикс (класс: SSM (торговая марка), Nippon Soda Co., Ltd.) из гидроксипропилцеллюлозы (класс: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) и гидроксипропилметилцеллюлозы (класс: Е-3); premix (class: the SSM (trade name), Nippon Soda Co., Ltd.) of hydroxypropyl cellulose (grade: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.), and hydroxypropyl methyl cellulose (Grade: E-3); графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля [Kollicoat IR (торговая марка), BASF, Германия] и тому подобное. a graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol [Kollicoat IR (trademark), BASF, Germany] and the like.

Вышеуказанный материал покрытия может представлять собой смесь двух или более веществ из числа приведенных выше в соответствующих пропорциях. Said coating material may be a mixture of two or more of the numbers in the respective proportions described above. Если смесь для материала покрытия, полученная путем смешивания в соответствующих пропорциях одного или нескольких вышеперечисленных материалов покрытия и одного или нескольких из материалов покрытия, обладающих высокой вязкостью, представляет собой «материал покрытия, вязкость 5% (мас./объем) водного раствора которого не более 35 мПа·с при 20°С», то такую смесь можно использовать в качестве «материала покрытия с низкой вязкостью» по настоящему изобретению. If the mixture of the coating material obtained by mixing in the appropriate proportions of one or more of the above coating materials and one or more of the coating materials having high viscosity, is a "coating material, viscosity of 5% (wt. / V) aqueous solution which is not more than 35 mPa · s at 20 ° C ", then such a mixture may be used as a" coating material of low viscosity "of the present invention. Здесь под «материалом покрытия с высокой вязкостью» подразумевается, например, материал покрытия, вязкость 5% (мас./объем) водного раствора которого более 35 мПа·с при 20°С. Here, by "coating material with high viscosity" refers, for example, the coating material, viscosity of 5% (wt. / V) aqueous solution which is more than 35 mPa · s at 20 ° C. Их конкретные примеры включают гидроксипропилцеллюлозу (класс: L (торговая марка); Nippon Soda Co., Ltd.) (класс: Klucel LF (торговая марка); Aqualon (США)); Specific examples include hydroxypropyl cellulose (grade: L (trade name); Nippon Soda Co., Ltd.) (Class: Klucel LF (trademark); Aqualon (USA)); гидроксипропилметилцеллюлозу (класс: R (торговая марка); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); hydroxypropyl methyl cellulose (Grade: R (trademark); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); и тому подобное. etc.

Материал покрытия с низкой вязкостью включает, предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозу SL (вязкость 5% водного раствора при 20°С: приблизительно 24 мПа·с; и/или вязкость 2% водного раствора при 20°С: 3,0-5,9 мПа·с), гидроксипропилцеллюлозу SSL (вязкость 5% водного раствора при 20°С: приблизительно 8 мПа·с; и/или вязкость 2% водного раствора при 20°С: 2,0-2,9 мПа·с), графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля [Kollicoat IR (торговая марка), BASF, Германия] (вязкость 5% водного раствора при 20°С: приблизительно 18 мПа·с) и тому подобное. The coating material comprises a low viscosity, preferably hydroxypropylcellulose SL (viscosity 5% aqueous solution at 20 ° C: approximately 24 mPa · s, and / or viscosity of a 2% aqueous solution at 20 ° C: 3,0-5,9 mPa.s. c), SSL hydroxypropylcellulose (viscosity 5% aqueous solution at 20 ° C: about 8 mPa · s; and / or viscosity of a 2% aqueous solution at 20 ° C: 2.0-2.9 mPa · s), a graft copolymer polyvinyl alcohol and polyethylene glycol [Kollicoat IR (trademark), BASF, Germany] (viscosity 5% aqueous solution at 20 ° C: about 18 mPa · s) and the like.

Материал покрытия с низкой вязкостью может быть получен в виде раствора или суспензии в дисперсной системе по настоящему изобретению. The coating material of low viscosity can be obtained in the form of a solution or suspension in the dispersion of the present invention. В целях большей эффективности для получения препарата с покрытием, который отличался бы в лучшую сторону по однородности содержащегося в нем гидрохлорида пиоглитазона и по твердости препарата, предпочтительным является растворение материала покрытия в дисперсной системе по настоящему изобретению. In order to obtain greater efficiency of the drug with a coating which is different to the better uniformity contained therein pioglitazone hydrochloride and preparation hardness, it is preferred to dissolve the coating material in the dispersion of the present invention.

Дисперсная система по настоящему изобретению, кроме того, может включать в себя дополнительные средства покрытия. The dispersion of the present invention may further include additional coating agent. К числу таких дополнительных средств покрытия относятся светозащитные и/или красящие агенты, как, например, оксид титана, тальк, оксид железа и тому подобное; Among these additional coating means include light stabilizers and / or coloring agents such as titanium oxide, talc, iron oxide and the like; пластификаторы, как, например, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло, полисорбаты и тому подобное; plasticizers such as polyethylene glycol, triethyl citrate, castor oil, polysorbates and the like; органические кислоты, как, например, лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота и тому подобное; organic acids such as citric acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid and the like; лактоза, D-маннит, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза кальция, кросповидон и тому подобное. lactose, D-mannitol, low substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, crospovidone and the like.

Для случаев, когда дополнительное средство покрытия нерастворимо в воде, предпочтительно, чтобы средний размер его частиц был не более 500 мкм, более предпочтительно, не превышал 150 мкм, особенно предпочтительно, не превышал 75 мкм. For cases where additional agent coating is insoluble in water, it is preferable that the average particle size thereof was not more than 500 m, more preferably not greater than 150 microns, especially preferably not more than 75 microns. Благодаря использованию дополнительного средства покрытия, имеющего указанные средние размеры частиц, можно добиться высоких результатов в получении препарата с покрытием, который отличался бы высокой степенью однородности содержащегося в нем гидрохлорида пиоглитазона и твердости самого препарата. Through the use of an additional coating agent, having the specified average particle size, one can achieve good results in the preparation of coated drug which would be characterized by a high degree of uniformity of the contained pioglitazone hydrochloride and hardness of the preparation.

Концентрация материала покрытия с низкой вязкостью в дисперсной системе по настоящему изобретению составляет, например, 1-30% (мас./мас.), предпочтительно, 1-25% (мас./мас.), более предпочтительно, 2-25% (мас./мас.). The concentration of the coating material with low viscosity in the dispersion of the present invention is, for example, 1-30% (wt. / Wt.), Preferably 1-25% (wt. / Wt.), More preferably 2-25% ( wt. / wt.). Концентрации в указанных пределах являются предпочтительными в целях повышения эффективности покрытия, однородности содержащегося в получаемом препарате с покрытием гидрохлорида пиоглитазона и тому подобное. Concentrations in these ranges are preferred in order to improve the coating efficiency, homogeneity of the preparation contained in the resulting coated with pioglitazone hydrochloride and the like.

Концентрация дополнительного средства покрытия в дисперсной системе по настоящему изобретению составляет, например, 0,2-35% (мас./мас.), предпочтительно, 0,2-30% (мас./мас.), более предпочтительно, 0,5-15% (мас./мас.). The concentration of additional coating agents in the dispersion according to the present invention is, for example, 0,2-35% (wt. / Wt.), Preferably 0,2-30% (wt. / Wt.), More preferably 0.5 -15% (wt. / wt.). Концентрации в указанных пределах являются предпочтительными в целях повышения эффективности покрытия, однородности содержащегося в получаемом препарате с покрытием гидрохлорида пиоглитазона и тому подобное. Concentrations in these ranges are preferred in order to improve the coating efficiency, homogeneity of the preparation contained in the resulting coated with pioglitazone hydrochloride and the like.

В качестве ядра, основы для покрытия водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия с низкой вязкостью (далее сокращаемый иногда до ядра по настоящему изобретению), можно указать, например, такие твердые препараты, как таблетки, капсулы, гранулы, порошок, пастилки и тому подобное. As the core, a coating base with an aqueous dispersion of pioglitazone hydrochloride containing coating material having low viscosity (hereinafter abbreviated sometimes to the core of the present invention) can be mentioned, for example, such solid preparations such as tablets, capsules, granules, powder, troches and the like. Твердая форма может представлять собой препарат контролируемого высвобождения, например, препарат немедленного высвобождения или препарат замедленного высвобождения и тому подобное. The solid form can be a drug controlled release, e.g., immediate release preparation or sustained release preparation and the like. Препарат в твердой форме может включать в себя обычные в фармацевтической практике добавки и может быть получен любым общеизвестным способом. Solid form preparations may include conventional additives in pharmaceutical practice and may be prepared by any known method. В качестве добавок можно указать такие, как, например, эксципиент, дезинтегрирующий агент, связующий агент, смазочный материал, краситель, регулятор рН, поверхностно-активное вещество, агент, замедляющий высвобождение, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, агент, облегчающий проглатывание, и тому подобное. The additives can be specified, such as, for example, excipient, disintegrant, binding agent, lubricant, colorant, pH regulator, a surfactant, an agent which delays release, stabilizer, acidulant, flavor agent facilitating the swallowing, and the like. Эти добавки применяют в количествах, общепринятых в фармацевтических областях. These additives are used in amounts conventional in the pharmaceutical art.

В качестве примеров эксципиента можно указать крахмал, такой как кукурузный, картофельный, пшеничный, рисовый, частично предварительно желатинированный крахмал, предварительно желатинированный крахмал, поризованный крахмал и тому подобное; As examples of the excipient can specify starch such as corn, potato, wheat, rice, partly pregelatinized starch, pregelatinized starch, aerated starch and the like; сахара и сахарные спирты, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза, D-маннит, сорбит и тому подобное; sugars and sugar alcohols such as lactose, fructose, glucose, D-mannitol, sorbitol and the like; безводный фосфат кальция, кристаллическую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, силикат кальция и тому подобное. anhydrous calcium phosphate, crystalline cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, and the like.

В качестве примера дезинтегрирующего агента можно указать карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, натрий-карбоксиметилкрахмал, кроскармеллозу натрия, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал и тому подобное. As an example, a disintegrant can specify carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylstarch, sodium croscarmellose, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch and the like. Количество используемого дезинтегрирующего агента, предпочтительно, составляет 0,5-25 частей по массе, более предпочтительно, 1-15 частей по массе на 100 частей по массе препарата в твердой форме. The amount of the disintegrant is preferably 0.5-25 parts by weight, more preferably 1-15 parts by weight per 100 parts by weight of the drug in solid form.

В качестве примера связующего вещества можно указать кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика и тому подобное. As an example, the binder can be specified crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder and the like. Количество используемого связующего вещества составляет, предпочтительно, 0,1-50 частей по массе, более предпочтительно 0,5-40 частей по массе на 100 частей по массе препарата в твердой форме. The amount of the binder is preferably 0.1-50 parts by weight, more preferably 0.5-40 parts by weight per 100 parts by weight of the drug in solid form.

Предпочтительные примеры смазочного вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарилфумарат натрия и тому подобное. Preferable examples of lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose esters of fatty acids, sodium stearyl fumarate and the like.

В качестве примера красителя можно указать пищевые красители, такие как пищевой желтый №5, пищевой красный №2, пищевой синий №2 и тому подобное, пищевые краплаки, оксид железа и тому подобное. As a dye of example only food colorants such as Food Yellow №5, Food Red №2, Food Blue №2 and the like, food kraplak, iron oxide, and the like.

В качестве примера регулятора рН можно указать цитраты, фосфаты, карбонаты, тартраты, фумараты, ацетаты, соли аминокислот и тому подобное. As an example, a pH regulator can specify citrates, phosphates, carbonates, tartrates, fumarates, acetates, amino acid salts and the like.

В качестве примера поверхностно-активного вещества можно указать лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полиоксиэтилен(160)-полиоксипропилен(30)-гликоль и тому подобное. As an example, the surfactant can specify sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol and the like.

В качестве примеров агента, замедляющего высвобождение, можно указать такие полимеры целлюлозы, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, (предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 и тому подобное), ацетат целлюлозы (предпочтительно, ацетат целлюлозы с содержанием ацетила, составляющим 39,3-40%), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия в форме кристаллической целлюлозы и том As examples of agents delaying release can specify cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, (preferably, hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylmethylcellulose 2208, and the like), cellulose acetate (preferably cellulose acetate having an acetyl content constituting 39,3-40% ), cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose acetate propionate, ethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and crystalline form that у подобное; at the like; альгинат натрия, карбоксивиниловый полимер; sodium alginate, carboxyvinyl polymer; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер аминоалкилметакрилата RS [Eudragit RS (торговая марка), Rohm Pharma], суспензия сополимера метилметакрилата и этилакрилата [Eudragit NE (торговая марка), Rohm Pharma] и тому подобное. acrylic acid polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS ​​[Eudragit RS (trademark), Rohm Pharma], a copolymer of methyl methacrylate and ethyl acrylate suspension [Eudragit NE (trademark), Rohm Pharma] and the like. Агент, замедляющий высвобождение, может, например, включать флюс разжижитель (например, хлорид натрия, хлорид калия, сахарозу, сорбит, D-маннит, полиэтиленгликоль (предпочтительно, полиэтиленгликоль 400 и тому подобное), пропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливиниловый спирт, полимер метакриловой кислоты), пластификаторы (например, триацетин, ацетилированный моноглицерид, масло виноградных косточек, оливковое масло, кунжутное масло, ацетил Agent retarding release may for example comprise a flux breaker (e.g., sodium chloride, potassium chloride, sucrose, sorbitol, D-mannitol, polyethylene glycol (preferably polyethylene glycol 400 and the like), propylene glycol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate cellulose, polyvinyl alcohol, methacrylic acid resin), plasticizers (e.g., triacetin, acetylated monoglyceride, grape seed oil, olive oil, sesame oil, acetyl трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалеат, диэтилфумарат, дибутилсукцинат, диэтилмалонат, диоктилфталат, дибутилсебацат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, трибутират глицерина) и тому подобное. tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, glycerin, sorbitol, diethyl oxalate, diethyl maleate, diethyl fumarate, dibutyl succinate, diethylmalonate, dioctylphthalate, dibutyl sebacate, triethyl citrate, tributyl citrate, tributirat glycerol), and the like. К числу предпочтительных примеров агентов, замедляющих высвобождение, относятся (1) полупроницаемое пленочное покрытие, содержащее ацетат целлюлозы (предпочтительно, ацетат целлюлозы с содержанием ацетила, составляющим 39,3-40%), полиэтиленгликоль (предпочтительно, полиэтиленгликоль 400 и тому подобное) и триацетин; Preferred examples of agents delaying release, include (1) a semipermeable film coating comprising cellulose acetate (preferably cellulose acetate having an acetyl content constituting 39,3-40%), polyethylene glycol (preferably polyethylene glycol 400 and the like) and triacetin ; (2) композиция, способствующая замедлению высвобождения, содержащая карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 и микрокристаллическую целлюлозу; (2) a composition that promotes sustained release comprising sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylmethylcellulose 2208, and microcrystalline cellulose; и тому подобное. etc.

В качестве стабилизатора можно указать, например, токоферол, тетранатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, никотинамид, циклодекстрины и тому подобное. As the stabilizer, may be mentioned, for example, tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, cyclodextrins and the like.

В качестве подкислителя можно указать, например, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобное. As the acidulant can be mentioned, for example, ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.

В качестве ароматизаторов можно указать, например, ментол, масло перечной мяты, лимонное масло, ванилин и тому подобное. As flavorings may be mentioned, for example, menthol, peppermint oil, lemon oil, vanillin and the like.

В качестве агентов, облегчающих проглатывание, можно указать, например, частично обезвоженную кремневую кислоту, гидратированный диоксид кремния и тому подобное. As agents that facilitate ingestion, can be mentioned, for example, partially dehydrated silicic acid, hydrated silicon dioxide and the like.

Вышеперечисленные добавки могут применяться в виде смеси двух или более из них, взятых в соответствующих пропорциях. The above additives may be used as a mixture of two or more thereof, in appropriate proportions.

Ядро настоящего изобретения, предпочтительно, содержит активное вещество. The core of the present invention preferably contains the active substance. Из числа используемых как активные вещества по настоящему изобретению можно указать терапевтические средства при диабете, при осложнениях, вызванных диабетом, терапевтические средства при гиперлипидемии, средства, снижающие артериальное давление, средства при ожирении, мочегонные средства, противотромботические средства и тому подобное. Of those used as active substance of the present invention can find therapeutic agents for diabetes, complications caused by diabetes, therapeutic agents for hyperlipidemia, agents that reduce blood pressure, obesity agents, diuretics, antithrombotic agents and the like. Эти активные вещества могут представлять собой соединение с низкой молекулярной массой, белок с высокой молекулярной массой, полипептид или антитело, вакцину или тому подобное. These active agents may be a compound with a low molecular weight protein with a high molecular weight polypeptide or antibody, vaccine or the like. Активное вещество может представлять собой смесь двух или более компонентов, взятых в соответствующих пропорциях. The active substance may be a mixture of two or more components in appropriate proportions.

Такое применение ядра, содержащего активное вещество по настоящему изобретению, дает наилучшие результаты, а именно: 1) усиление действия гидрохлорида пиоглитазона или активного вещества (синергический эффект действия фармацевтического средства), 2) уменьшение дозы гидрохлорида пиоглитазона или активного вещества (эффект уменьшения дозы фармацевтического средства относительно введения только одного лекарственного средства), 3) уменьшение побочного действия (например, увеличение массы тела, кетоз, ацидоз) гидрохлорида пиоглитазона или Such use of a core containing the present invention, the active agent gives the best results, namely: 1) enhanced actions of pioglitazone hydrochloride or active substances (synergistic effect of the action of pharmaceutical agents), 2) reduction of the dose of pioglitazone hydrochloride or active substance (effect of reducing the dose of the pharmaceutical agent relative to administration of only one drug), 3) reduction of side effects (e.g., increased body weight, ketosis, acidosis) of pioglitazone hydrochloride or активного вещества и тому подобное. active agent, and the like.

Примеры терапевтических средств для лечения диабета включают препараты инсулина (например, препараты инсулина животного происхождения, полученные из поджелудочной железы крупного рогатого скота, свиней; препараты инсулина человеческого происхождения, синтезированные методами генной инженерии с использованием Escherichia coil или дрожжей; цинк-инсулин, протамин-цинк-инсулин; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1 и так далее) и тому подобное), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно, гидрохлори Examples of therapeutic agents for diabetes include insulin preparations (e.g., preparations of animal origin of insulin derived from the pancreas of cattle, swine insulin preparations of human origin, synthesized by genetic engineering using Escherichia coil or yeast; zinc insulin, protamine zinc -insulin; fragments or derivatives of insulin (e.g., INS-1 etc.) and the like), insulin sensitizers (e.g., pioglitazone or a salt thereof (preferably gidrohlori ), розиглитазон или его соль (предпочтительно, малеат), GI-262570, регликсан (JTT-501), нетоглитазон (МСС-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, соединения, описанные в W099/58510 (например, (Е)-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксиимино]-4-фенилмасляная кислота), рагаглитазар (NN-622), тезаглитазар (AZ-242), BMS-298585, ONO-5816, LM-4156, ВМ-13-1258, MBX-102, GW-1536, LY-519818 и так далее), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и так далее), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин или их соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат) и так далее), стимулят ), Rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), GI-262570, regliksan (JTT-501), netoglitazon (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, compounds described in W099 / 58510 (e.g., (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4-phenylbutyric acid), ragaglitazar (NN-622), tezaglitazar (AZ-242) , BMS-298585, ONO-5816, LM-4156, BM-13-1258, MBX-102, GW-1536, LY-519818 etc.), α-glucosidase inhibitors (e.g., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate and etc.), biguanides (e.g., phenformin, metformin, buformin or a salt thereof (e.g., hydrochloride, fumarate, succinate) etc.), incentives ры секреции инсулина [сульфонилмочевины (например, тольбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол и так далее), репаглинид, натеглинид, митиглинид или их гидратные соли кальция, GLP-1 и так далее], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, РТ-100, NVP-DDP-728, LAF237 и так далее), β3-агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 и так далее), агонисты амилина (например, прамлинтид и так далее), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия и так ry of insulin secretion [sulfonylureas (e.g., tolbutamid, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybuzole etc.), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or hydrated calcium salt, GLP-1 etc.] , dipeptidyl peptidase IV inhibitors (e.g., NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DDP-728, LAF237, etc.), β3-agonists (e.g., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307 , SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), amylin agonists (e.g., pramlintide etc.), fosfotirozinfosfatazy inhibitors (e.g., sodium vanadate and so алее), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона и так далее) и ингибиторы SGLUT (натрий-глюкозный котранспортер) (например, Т-1095 и так далее). alley), gluconeogenesis inhibitors (e.g., glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase, glucagon antagonists, etc.) and inhibitors SGLUT (sodium-glucose cotransporter) (e.g., T-1095 etc.).

Примеры терапевтических средств, применяемых при осложнениях диабета, включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат (SNK-860), CT-112 и так далее), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3, BDNF и так далее), промоторы продукции-секреции нейротрофина [например, промоторы продукции-секреции нейротрофина, описанные в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)оксазол и тому подобное)], ингибиторы РКС (например, LY-333531 и так далее), ингибиторы AGE (н Examples of therapeutic agents used for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (e.g., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112 etc.), neurotrophic factors (e.g., NGF, NT-3 , BDNF, etc.), promoters neurotrophin production-secretion [e.g., promoters neurotrophin production-secretion as described in WO 01/14372 (e.g., 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) - 5- (3- (2-methylphenoxy) propyl) oxazole and the like)], PKC inhibitors (e.g., LY-333531 etc.), inhibitors of AGE (n апример, ALT946, пимагедин, пиратоксантин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ЕХО-226 и так далее), поглотители активного кислорода (например, липоевая кислота и так далее) и церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин и так далее). For example, ALT946, pimagedine, piratoksantin bromide, N-fenatsiltiazoliya (ALT766), EHO-226 etc.), active oxygen scavenger (e.g., lipoic acid, etc.) and cerebral vasodilators (e.g., tiapride, mexiletine, etc.).

Примеры терапевтических средств, используемых при гиперлипидемии, включают ингибиторы редуктазы HMG-CoA (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатин, итавастатин, розувастатин (ZD-4522) или их соли (например, соли натрия, соли кальция и так далее) и так далее), фибратные соединения (например, безафибрат, беклофибрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновая кислота, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и так далее), ин Examples of therapeutic agents used for hyperlipidemia include reductase inhibitors HMG-CoA (e.g., pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, rosuvastatin (ZD-4522) or their salts (e.g., sodium salt, calcium salt and so forth), and so on), fibrate compounds (e.g., bezafibrate, beclofibrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pirifibrate, ronifibrate, simfibrate, theofibrate, etc.), yn ибиторы скваленсинтазы (например, соединения, описанные в WO 97/10224 (например, 1-[[(3R,53)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота и так далее), ингибиторы АСАТ (например, Avasimibe, Eflucimibe и так далее), анионообменные смолы (например, колестирамин и так далее), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол и так далее), этилэйкозапентат, стеролы растительного происхождения (например, соевый стерол, γ-оризанол и так д ibitory squalene synthase (e.g., compounds described in WO 97/10224 (e.g., 1 - [[(3R, 53) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3 dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid, etc.), ACAT inhibitors (e.g., Avasimibe, Eflucimibe and etc.), anion exchange resins (e.g., colestyramine etc.), probucol, medicaments based on nicotinic acid (e.g., nicomol, niceritrol, etc.), etileykozapentat, sterols of plant origin (e.g., soysterol, γ-oryzanol and so d лее) и тому подобное. Leia) and the like.

Примеры лекарственных средств, применяемых при лечении артериальной гипертензии, включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и так далее), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан и так далее), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, никардипин, амлодипин, эфонидипин и так далее), активаторы калиевых каналов (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121 и так далее), клонидин и тому подобное. Examples of drugs used in the treatment of hypertension include angiotensin-converting enzyme inhibitors (e.g., captopril, enalapril, delapril etc.), angiotensin II antagonists (e.g., candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan and etc.), calcium antagonists (e.g., manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), potassium channel activators (e.g., levkromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121 etc.), clonidine and the like .

Примеры средств против ожирения включают средства, воздействующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс и так далее), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат и так далее), β3-агонисты (например, CL-316243, SR-58611-А, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140 и так далее), пептидные препараты, снижающие аппетит (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор) и так далее), агонисты холецистокинина (например, линт Examples of antiobesity agents include agents acting on the central nervous system (e.g., dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amfepramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex etc.), inhibitors of pancreatic lipase (e.g., orlistat, etc.), β3-agonists (e.g., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), peptidic drugs, anorectic (e.g., leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor) etc.), cholecystokinin agonists (e.g., linter трипт, FPL-15849 и так далее) и тому подобное. trypt, FPL-15849 etc.) and the like.

Примеры мочегонных средств включают производные ксантина (например, салицилат натрия и теобромин, салицилат кальция и теобромин и так далее), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид и так далее), препараты антиалдостерона (например, спиронолактон, триамтерен и так далее), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид и так далее), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, инда Examples of the diuretics include xanthine derivatives (e.g., sodium salicylate and theobromine, calcium salicylate and theobromine etc.), preparations thiazide (e.g., ethiazide, cyclopenthiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, penflutizide, polythiazide, methyclothiazide etc.), antialdosterona preparations (e.g., spironolactone, triamterene etc.), carbonic anhydrase inhibitors (e.g., acetazolamide etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (e.g., chlorthalidone, mefruside, indane амид и так далее), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и тому подобное. amide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.

Примеры противотромботических средств включают гепарин (например, натрий-гепарин, кальций-гепарин, натрий-далтепарин и так далее), варфарин (например, калий-варфарин и так далее), антитромбиновые препараты (например, арагатробан и так далее), тромболитические средства (например, урокиназа, тизокиназа, алтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза и так далее), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, цилостазол, этилэйкозапентат, берапрост-натрий, гидрохлорид сарпогрелата и так далее) и тому подобное. Examples of antithrombotic agents include heparin (e.g., sodium heparin, calcium heparin, sodium dalteparin, etc.), warfarin (e.g., potassium warfarin and so on), antithrombin agents (e.g., aragatroban etc.), thrombolytic agents ( e.g., urokinase, tizokinaza, alteplase, nateplaza, monteplaza, pamiteplaza etc.), platelet aggregation inhibitors (e.g., ticlopidine hydrochloride, cilostazol, etileykozapentat, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride etc.) and the like.

Активное вещество, предпочтительно, представляет собой терапевтическое средство для лечения диабета, более предпочтительно, бигуанид, особенно предпочтительно, метформин или его соль (предпочтительно, гидрохлорид метформина). The active agent is preferably a therapeutic agent for treating diabetes, more preferably, a biguanide, particularly preferably metformin or a salt thereof (preferably metformin hydrochloride).

Кроме того, в качестве активного вещества также предпочтительным является терапевтическое средство, используемое при гиперлипидемии. Moreover, as the active substances are also preferred is a therapeutic agent used for hyperlipidemia. Более предпочтительным в качестве терапевтического средства при гиперлипидемии является ингибитор редуктазы HMG-СоА. More preferred as a therapeutic agent for hyperlipidemia is an inhibitor of HMG-CoA reductase. Особенно предпочтительным является симвастатин и тому подобное. Especially preferred is simvastatin and the like.

Количество активного вещества в ядре по настоящему изобретению составляет, например, 0,1-100 частей по массе, предпочтительно, 1-99 частей по массе на 100 частей по массе ядра по настоящему изобретению. The amount of active substance in the core of the present invention is, for example, 0.1-100 parts by weight, preferably 1-99 parts by weight per 100 parts by weight of the core of the present invention.

Ядро по настоящему изобретению, предпочтительно, представляет собой таблетку, содержащую активное вещество (предпочтительно, терапевтическое средство против диабета, более предпочтительно, бигуанид, особенно предпочтительно, гидрохлорид метформина). The core of the present invention is preferably a tablet containing the active agent (preferably therapeutic agent against diabetes, more preferably, a biguanide, particularly preferably metformin hydrochloride). Форма таблетки может быть любой, от круглой до каплеобразной, продолговатой и тому подобное. Form tablets may be any round to teardrop, oblong, and the like. Эти таблетки можно получать путем, например, смешивания или гранулирования активного вещества вместе с вышеуказанными добавками, с последующим компрессионным формованием полученной после смешивания смеси или гранул по одному из общепринятых в фармацевтическом производстве способов. These tablets can be prepared by, e.g., mixing or granulating the active substance together with the aforementioned additives, followed by compression molding obtained after mixing the mixture or granules according to one of the conventional methods in pharmaceutical manufacturing.

Здесь смешивание проводят, используя, например, такой миксер, как смеситель V-типа, барабанный смеситель и тому подобное; Here, mixing is carried out using, for example, a mixer such as a V-type mixer, a tumbler mixer and the like; а гранулирование проводят с использованием, например, высокоскоростного смесителя-гранулятора, гранулятора с кипящим слоем и тому подобное. and granulation is performed using, for example, a high-speed mixer-granulator, fluidized bed granulator and the like. При компрессионном формовании штамповку обычно проводят под давлением 5-35 кН/см 2 на таблеточной машине с одним пуансоном, ротационной таблеточной машине и тому подобное. In compression molding, forging is typically conducted at a pressure of 5-35 kN / cm 2 on a tablet machine with a punch rotary tableting machine and the like.

В случае, когда активным веществом, содержащимся в ядре по настоящему изобретению, не является фармацевтический агент, предназначенный для однократного введения в течение дня (а, например, фармацевтический агент для введения дважды или трижды в день), ядро, содержащее указанное активное вещество, предпочтительно, представляет собой препарат замедленного высвобождения. In the case where the active substance contained in the nucleus of the present invention is not a pharmaceutical agent intended for a single administration during the day (and, for example, a pharmaceutical agent to be administered twice or three times a day), a core comprising said active substance, preferably It is a sustained release formulation.

В случае, когда гидрохлорид пиоглитазона плохо совместим с активным веществом, содержащимся в ядре по настоящему изобретению, ядро, содержащее активное вещество, можно покрывать приводимым выше материалом покрытия и тому подобное. In the case when pioglitazone hydrochloride is poorly compatible with the active substance contained in the nucleus of the present invention, a core containing an active substance may be coated with the above coating reducible material and the like.

Ядро по настоящему изобретению, более предпочтительно, представляет собой препарат замедленного высвобождения (предпочтительно, в форме таблетки), включающий бигуанид (предпочтительно, гидрохлорид метформина). The core of the present invention, more preferably a sustained release formulation (preferably a tablet) comprising a biguanide (preferably metformin hydrochloride). В качестве примера такого препарата можно назвать таблетку с фармацевтическим агентом контролируемого высвобождения, описанную в WO 99/47125, двухслойную систему доставки с контролируемым высвобождением, описанную в WO 99/47128, пероральное фармацевтическое средство с контролируемым высвобождением, описанное в USP 6340475 и тому подобное. As an example of such a preparation may be called a tablet with controlled release of a pharmaceutical agent described in WO 99/47125, a two-layer delivery system with a controlled release formulation as described in WO 99/47128, peroral pharmaceutical agent from the controlled release is described in USP 6,340,475 and the like.

В качестве препарата с замедленным высвобождением, содержащего бигуанид, предпочтительным является As a sustained release preparation comprising a biguanide, preferred is

(1) содержащая бигуанид таблетка, покрытая полупроницаемым мембранным покрытием, которая содержит ацетат целлюлозы (предпочтительно, ацетат целлюлозы с содержанием ацетила, равным 39,3-40%), полиэтиленгликоль (предпочтительно, полиэтиленгликоль 400 и тому подобное) и триацетин (указанное полупроницаемое мембранное покрытие может иметь отверстие или пору); (1) containing a biguanide tablet coated with a semipermeable membrane coating which comprises cellulose acetate (preferably cellulose acetate having an acetyl content equal 39,3-40%), polyethylene glycol (preferably polyethylene glycol 400 and the like) and triacetin (said semipermeable membrane coating may have a hole or pore);

(2) таблетка, полученная путем смешивания композиции замедленного высвобождения, содержащей карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 и кристаллическую целлюлозу, с бигуанидом, с последующим компрессионным формованием этой смеси, и тому подобное. (2) the tablet obtained by mixing the sustained release composition comprising sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylmethylcellulose 2208, and crystalline cellulose with a biguanide, followed by compression molding the mixture, and the like.

В соответствии со способом получения по настоящему изобретению покрытие выполняют по одному из общепринятых способов. According to the production process of the present invention, the coating is performed by one of the conventional methods. Например, покрытие выполняют, используя устройство для пленочного покрытия. For example, the coating is carried out using an apparatus for film coating.

Кроме того, покрытие выполняют таким образом, что ядро по настоящему изобретению составляет обычно 50-99 частей по массе, предпочтительно, 70-99 частей по массе, более предпочтительно, 70-98 частей по массе на 100 частей по массе полученного препарата с покрытием. Furthermore, the coating is performed so that the core of the present invention is usually 50-99 parts by weight, preferably 70-99 parts by weight, more preferably 70-98 parts by weight per 100 parts by weight of the resulting coated drug.

Более того, "препарат, покрытый гидрохлоридом пиоглитазона", полученный в соответствии со способом получения по настоящему изобретению (сокращаемый здесь иногда до препарата с покрытием по настоящему изобретению), можно покрывать в целях увеличения твердости препарата, коррекции горького вкуса, усиления светоустойчивости, для окрашивания и тому подобное. Furthermore, the "drug coated pioglitazone hydrochloride" obtained according to the production method of the present invention (abbreviated hereinafter sometimes to the drug coated according to the present invention), may be coated in order to increase the hardness of the preparation, correction bitter taste enhancing photostability, staining etc. Такое покрытие можно наносить любым общеизвестным способом, используя, например, вышеупомянутые материалы покрытия и тому подобное. Such a coating may be applied by any known method using, for example, the aforementioned coating materials and the like.

В качестве примера лекарственной формы препарата с покрытием можно назвать таблетку, капсулу, гранулу, порошок, пастилку и тому подобное. The tablet may be mentioned as an example of the dosage form of the coated preparation, a capsule, granule, powder, troche, and the like. Предпочтительной лекарственной формой препарата с покрытием является таблетка. A preferred dosage form of the coated preparation is a tablet. Она может быть любой формы, от круглой и каплевидной до продолговатой и тому подобное. It can be of any shape and from circular to oblong teardrop and the like. Кроме того, на таблетке в целях лучшей идентификации может быть выдавлен значок или буква и нанесена разделительная линия для удобства ее разделения. In addition, the tablet in order to better identification can be embossed icon or letter, and applied the dividing line for the convenience of its division.

Количество активного вещества в препарате с покрытием по настоящему изобретению обычно составляет, например, 0,01-99 частей по массе, предпочтительно, 0,1-99 частей по массе на 100 частей по массе препарата с покрытием. The amount of active substance in a formulation with coating of the present invention is generally, for example, 0.01-99 parts by weight, preferably 0.1-99 parts by weight per 100 parts by weight of the coated preparation. В частности, в случаях, когда активным веществом является бигуанид (предпочтительно, гидрохлорид метформина), количество этого бигуанида в препарате с покрытием, например, составляет обычно 5-98 частей по массе, предпочтительно, 15-96 частей по массе на 100 частей по массе препарата с покрытием. In particular, in cases where the active ingredient is a biguanide (preferably metformin hydrochloride), the amount of biguanide in the preparation of coated, for example, is usually 5-98 parts by weight, preferably 15-96 parts by weight per 100 parts by weight The coated preparation.

Количество гидрохлорида пиоглитазона в препарате с покрытием по настоящему изобретению, например, составляет обычно 0,01-30 частей по массе, предпочтительно, 0,5-25 частей по массе, более предпочтительно, 0,5-10 частей по массе на 100 частей по массе препарата с покрытием. The amount of pioglitazone hydrochloride in the preparation of coated according to the present invention, for example, is typically 0.01-30 parts by weight, preferably 0.5-25 parts by weight, more preferably 0.5-10 parts by weight per 100 parts by weight of the coated preparation.

Препарат с покрытием по настоящему изобретению может быть введен перорально, что безопасно, различным представителям млекопитающих (например, мышь, крыса, кролик, кошка, собака, представитель крупного рогатого скота, лошадь, обезьяна, человек и тому подобное). The drug coated according to the present invention may be orally administered, is safe, various members of mammals (e.g., mouse, rat, rabbit, cat, dog, representative cattle, horse, monkey, human and the like).

Препарат с покрытием по настоящему изобретению является наилучшим по таким своим свойствам, как растворимость гидрохлорида пиоглитазона (в частности, по способности растворяться после введения в организм или в пределах 15 минут испытания на растворимость) и тому подобное, и может использоваться как профилактическое или терапевтическое средство для лечения, например, диабета (например, диабет 1-го типа, диабет 2-го типа, гестациозный диабет и так далее), использоваться при гиперлипидемии (например, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринеми The drug coated according to the present invention is best for such properties as the solubility of pioglitazone hydrochloride (in particular the ability to dissolve after administration into the body, or within 15 minutes of the test for solubility), and the like, and can be used as a prophylactic or therapeutic agent for treating, e.g., diabetes (e.g., diabetes type 1, diabetes type 2, and gestational diabetes etc.), used for hyperlipidemia (e.g., hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia , гипо-HDL-емия, возникающая после приема пищи гиперлипидемия и так далее), при нарушении толерантности к глюкозе (IGT), при осложнениях, вызванных диабетом (например, нейропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, остеопения, гиперосмолярная диабетическая кома, при инфекционных заболеваниях (например, респираторная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, желудочно-кишечная инфекция, инфекции мягких тканей кожных покровов, инфекционное заболевание нижних конечностей и так далее), при диабетической гангрене, ксеростомии, ги , Hypo-HDL-emiya, postprandial hyperlipidemia, etc.), with impaired glucose tolerance (IGT), complications caused by diabetes (e.g., neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macroangiopathy, osteopenia, hyperosmolar diabetic coma, infectious diseases (e.g., respiratory infection, urinary tract infection, gastrointestinal infection, soft tissue infection of the skin, lower limb infection etc.), diabetic gangrene, xerostomia, w поакузии, цереброваскулярных нарушениях, нарушениях периферического кровообращения и так далее], при ожирении, остеопорозе, кахексии (например, раковая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, кахексия при заболеваниях крови, кахексия при эндокринных заболеваниях, кахексия, спровоцированная инфекционным заболеванием, или кахексия, обусловленная синдромом приобретенного иммунодефицита), при жировой инфильтрации печени, гипертензии, синдроме поликистоза яичника, заболевании почек (например, диабетическая нефропатия, poakuzii, cerebrovascular disorders, disturbances of peripheral circulation, etc.], obesity, osteoporosis, cachexia (e.g., cancerous cachexia, tuberculous cachexia, diabetic cachexia, cachexia blood diseases, cachexia endocrine diseases, cachexia, provoked by infective disease, or cachexia, due to acquired immunodeficiency syndrome), fatty infiltration of the liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (e.g., diabetic nephropathy, ломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, конечная стадия заболевания почек и так далее), при мышечной дистрофии, инфаркте миокарда, стенокардии, остром нарушении мозгового кровообращения (например, церебральный инфаркт, апоплексия мозга), при синдроме резистентности к инсулину, синдроме X, гиперинсулинемии, вызванной гиперинсулинемией потере чувствительности, при новообразовании (например, лейкемия, рак груди, рак простаты, рак кожи и так далее), синдроме раздраженной толстой кишки, острой ил lomerulonefrit, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease, etc.), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina pectoris, cerebrovascular accident (e.g., cerebral infarction, cerebral apoplexy), the syndrome of insulin resistance, syndrome X , hyperinsulinemia, hyperinsulinemia-induced loss of sensitivity during neoplasm (e.g., leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer etc.), irritable bowel syndrome, acute yl и хронической диареи, воспалительных заболеваниях [например, болезнь Альцгеймера, хронический ревматоидный артрит, деформирующий спондилез, деформирующий остеоартрит, люмбаго, подагра, воспалительные процессы послеоперативного или травматического происхождения, ремиссия опухоли, невралгия, фаринголарингит, цистит, гепатит (включая стеатогепатит неалкогольного происхождения), при пневмонии, панкреатите, воспалительных заболеваниях кишечника, язвенном колите и так далее], при синдроме висцерального ожирения, артериосклерозе (наприме and chronic diarrhea, inflammatory diseases [e.g., Alzheimer's disease, chronic rheumatoid arthritis, spondylosis deformans, deforming osteoarthritis, lumbago, gout, inflammatory postoperative or traumatic origin, remission of the tumor, neuralgia, pharyngolaryngitis, cystitis, hepatitis (including steatohepatitis, nonalcoholic origin) pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc.], visceral obesity syndrome with arteriosclerosis (naprime , атеросклероз и так далее) и тому подобное. , Atherosclerosis, etc.) and the like.

Препарат с покрытием по настоящему изобретению можно также использовать для вторичной профилактики (например, вторичная профилактика приступа заболевания сердечно-сосудистой системы такого, как инфаркт миокарда и так далее) и для предотвращения прогрессирования заболевания в вышеперечисленных случаях (например, предотвращение развития нарушения толерантности к глюкозе в диабет, предотвращение прогрессирования артериосклероза у диабетических больных). The drug coated according to the present invention can also be used for secondary prevention (e.g., secondary prevention of seizure disorders of the cardiovascular system such as cardiac infarction and so on), and to prevent disease progression in the above cases (e.g., preventing the development of impaired glucose tolerance in diabetes, prevention of progression of arteriosclerosis in diabetic patients).

Дневная доза препарата с покрытием по настоящему изобретению составляет 7,5-60 мг/день, предпочтительно, 15-60 мг/день, более предпочтительно, 15-45 мг/день на основании количества гидрохлорида пиоглитазона из расчета на взрослого (с массой тела 60 кг). The daily dose of drug to the coating of the present invention is 7,5-60 mg / day, preferably 15-60 mg / day, more preferably 15-45 mg / day based on the amount of pioglitazone hydrochloride per adult (weighing 60 kg).

Когда препарат с покрытием по настоящему изобретению получают с использованием ядра, содержащего активное вещество, этот препарат с покрытием содержит, предпочтительно, эффективное количество активного вещества. When the drug is coated by the present invention are prepared using a core containing the active substance, with the coating formulation comprises, preferably, an effective amount of the active substance. Например, эффективное количество в случаях, когда активное вещество представляет собой бигуанид (предпочтительно, гидрохлорид метформина), составляет 125-2550 мг/день, предпочтительно, 250-2550 мг/день из расчета на взрослого (с массой тела 60 кг). For example, the effective amount when the active ingredient is a biguanide (preferably metformin hydrochloride), is 125-2550 mg / day, preferably 250-2550 mg / day per adult (60 kg body weight). Далее, эффективное количество в случаях, когда активное вещество является ингибитором редуктазы HMG-CoA (предпочтительно, симвастатин, аторвастатин кальция, флувастатин натрия), составляет 1-100 мг/день, предпочтительно, 5-80 мг/день на взрослого (с массой тела 60 кг). Further, the effective amount when the active substance is an inhibitor reductase HMG-CoA (preferably, simvastatin, atorvastatin calcium, fluvastatin sodium) is 1-100 mg / day, preferably 5-80 mg / day per adult (body weight 60 kg).

Препарат с покрытием по настоящему изобретению может использоваться в комбинации с одним или несколькими фармацевтическими средствами, выбранными из числа терапевтических средств против диабета, терапевтических средств против осложнений диабета, терапевтических средств против гиперлипидемии, гипотензивных средств, препаратов против ожирения, мочегонных, противотромботических средств и тому подобное (далее здесь обозначенные сокращенно как сопутствующие лекарства). The drug coated according to the present invention may be used in combination with one or more pharmaceutical agents selected from among the therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, therapeutic agents for hyperlipidemia, antihypertensive agents, anti-obesity drugs, diuretics, antithrombotic agents and the like (hereinafter designated abbreviated as concomitant drug). Перечисленные выше в качестве примеров активные вещества могут быть использованы как такие сопутствующие лекарства. The above exemplified surfactants may be used as such concomitant medication. Время введения препарата с покрытием по настоящему изобретению, а также время введения сопутствующего лекарства не ограничено, их можно вводить пациенту одновременно или со сдвигом по времени. The administration time of the drug with the coating of the present invention as well as the introduction of the concomitant drug is not restricted, they can be administered to a patient simultaneously or with a time shift. Дозировка сопутствующего лекарства определяется соответствующим образом на основании клинически испытанных доз. The dosage of the concomitant drug is determined appropriately based on clinically tested doses. Кроме того, соотношение компонентов в смеси, препарата с покрытием по настоящему изобретению и сопутствующего лекарства, определяется в зависимости от пациента, которому предстоит введение, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, состояния, сочетания и тому подобное. Furthermore, the mixing ratio, the coated preparation of the present invention and the concomitant drug is determined depending on the patient, which is to administration, route of administration, the disease to be treated, the condition, combination and the like. Например, если пациентом является женщина, то сопутствующее лекарство можно использовать в количестве 0,01-100 частей по массе на 1 часть по массе препарата с покрытием. For example, if the patient is a woman, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01-100 parts by weight per 1 part by weight of the coated preparation.

Использование, таким образом, сопутствующего лекарства может обеспечить наилучшие результаты, а именно: 1) усиление действия препарата с покрытием по настоящему изобретению или действия сопутствующего лекарства (синергический эффект на действие фармацевтических агентов), 2) снижение дозы препарата с покрытием по настоящему изобретению или сопутствующего лекарства (эффект уменьшения дозы фармацевтических агентов по сравнению с введением одного лекарства), 3) снижение побочного воздействия препарата с покрытием по настоящему изобретени Using the thus concomitant drug may provide the best results, namely: 1) potentiation of the drug to the coating of the present invention or steps concomitant drug (synergistic effect on the action of the pharmaceutical agents), 2) reduced dose of the coated preparation of the present invention or the concomitant drug (effect of reduction of dose of pharmaceutical agents as compared to single administration of the drug), 3) reduction of side effects of the drug to the coating of the present invention ю или сопутствующего лекарства (например, увеличение массы тела, кетоз, ацидоз) и тому подобное. th or the concomitant drug (e.g., weight gain, ketosis, acidosis) and the like.

Настоящее изобретение также относится к "способу увеличения растворения гидрохлорида пиоглитазона из препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, который включает, для получения указанного препарата, покрытие водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей вещество покрытия с низкой вязкостью". The present invention also relates to a "method for enhancing the dissolution property of pioglitazone hydrochloride from the coated preparation of pioglitazone hydrochloride which comprises, for producing said preparation and coating of pioglitazone hydrochloride with an aqueous dispersion comprising a coating agent having a low viscosity."

Благодаря применению способа получения в соответствии с настоящим изобретением при получении препарата, покрытого гидрохлоридом пиоглитазона, можно добиться высокой степени растворимости (в частности, способности растворяться немедленно после введения в организм или в пределах 15 минут от начала испытания на растворимость) гидрохлорида пиоглитазона у препарата с покрытием. Through the use of a method for producing in accordance with the present invention in the preparation of coated preparation pioglitazone hydrochloride, can achieve a high degree of solubility (in particular, the ability to dissolve immediately after administration into the body, or within 15 minutes from the start of the dissolution test) of pioglitazone hydrochloride in the coated preparation .

Помимо этого, настоящее изобретение относится к "препарату с покрытием, полученному в соответствии со способом получения по настоящему изобретению, которое высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в пределах 15 минут испытания на растворимость по способу ротационной сетки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 100 об/мин." In addition, the present invention relates to "a preparation with a coating obtained in accordance with the method of the present invention which releases at least 50% of pioglitazone hydrochloride within 15 minutes of the dissolution test by the method of rotary grid using a buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2.0) as a test solution at 37 ° C and 100 rev / min. " Как это принято здесь, испытание на растворимость осуществляют по способу, описанному в 14-ом издании японской фармакопеи. As is customary here, a dissolution test is carried out by the method described in the 14th edition of the Japanese Pharmacopoeia. "Буферный раствор хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0)", используемый в качестве контрольного раствора, может быть получен по любому из известных способов. "Buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2.0)" is used as a control solution may be prepared by any of the known methods. Количество буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия, используемого как контрольный раствор, обычно составляет 900 мл. The amount of the buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride, used as a control solution, typically 900 ml.

"Препарат с покрытием, полученный по способу получения в соответствии с настоящим изобретением, который высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в пределах 15 минут испытания на растворимость по способу ротационной сетки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) как контрольного раствора при 37°С и 100 об/мин," может быть введен перорально и совершенно безопасно представителям млекопитающих (например, мышь, кошка, крыса, кролик, собака, бык, лошадь, обезьяна, человек и тому подобное) точно "Coated preparation obtained by the method of preparation according to the present invention which releases at least 50% of pioglitazone hydrochloride within 15 minutes of the dissolution test method by a rotating grid using a buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2.0) as the control solution at 37 ° C and 100 rev / min "can be orally administered safely and completely representatives mammals (e.g., mouse, cat, rat, rabbit, dog, ox, horse, monkey, human and the like) exactly так же, как вышеупомянутый препарат с покрытием по настоящему изобретению, когда заболевание, подлежащее лечению, доза и тому подобное являются такими же, как у вышеупомянутого препарата с покрытием по настоящему изобретению. as well as the above-mentioned preparation of coated according to the present invention, where the disease being treated, the dose, and the like are the same as in the above preparation coated with the present invention.

Помимо этого, настоящее изобретение относится к "препарату с покрытием, полученному в соответствии со способом получения по настоящему изобретению, которое высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в пределах 15 минут испытания на растворимость по способу лопастной мешалки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 50 об/мин." In addition, the present invention relates to "a preparation with a coating obtained in accordance with the method of the present invention which releases at least 50% of pioglitazone hydrochloride within 15 minutes of the dissolution test according to method a paddle stirrer using a buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2.0) as a test solution at 37 ° C and 50 rev / min. " Как это принято здесь, испытание на растворимость осуществляют по способу, описанному в 14-ом издании японской фармакопеи. As is customary here, a dissolution test is carried out by the method described in the 14th edition of the Japanese Pharmacopoeia. "Буферный раствор хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0)", используемый в качестве контрольного раствора, может быть получен по любому из известных способов. "Buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2.0)" is used as a control solution may be prepared by any of the known methods. Количество буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия, используемого как контрольный раствор, обычно составляет 900 мл. The amount of the buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride, used as a control solution, typically 900 ml.

"Препарат с покрытием, полученный по способу получения в соответствии с настоящим изобретением, который высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в пределах 15 минут испытания на растворимость по способу лопастной мешалки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) как контрольного раствора при 37°С и 50 об/мин," может быть введен перорально и совершенно безопасно представителям млекопитающих (например, мышь, кошка, крыса, кролик, собака, бык, лошадь, обезьяна, человек и тому подобное) точно "Coated preparation obtained by the method of preparation according to the present invention which releases at least 50% of pioglitazone hydrochloride within 15 minutes of the dissolution test by paddle method using a buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2.0) as the control solution at 37 ° C and 50 rev / min, "can be orally administered safely and completely representatives mammals (e.g., mouse, cat, rat, rabbit, dog, ox, horse, monkey, human and the like) exactly ак же, как вышеупомянутый препарат с покрытием по настоящему изобретению, когда заболевание, подлежащее лечению, доза и тому подобное являются такими же, как у вышеупомянутого препарата с покрытием по настоящему изобретению. ak same as the above-mentioned preparation of coated according to the present invention, where the disease being treated, the dose, and the like are the same as in the above preparation coated with the present invention.

Настоящее изобретение объясняется подробно в нижеприведенных примерах, ссылочных примерах, сравнительных примерах и экспериментальных примерах, которые не должны рассматриваться как ограничивающие. The present invention is explained in detail in the following Examples, Reference Examples, Comparative Examples and Experimental Examples, which should not be construed as limiting.

В качестве препаративных добавок (например, D-маннит, кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, оксид титана, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, тальк, карбоксиметилцеллюлоза кальция), используемых в следующих примерах, ссылочных примерах и сравнительных примерах, применяют те, что отвечают стандартам 14-го издания японской фармакопеи. As formulation additives (e.g., D-mannitol, corn starch, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, lactose, hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol 6000, titanium oxide, low substituted hydroxypropylcellulose, talc, calcium carboxymethylcellulose) used in the following Examples, Referential Examples and Comparative examples used are those that meet the standards of the 14th edition of the Japanese Pharmacopoeia. Что касается триэтилцитрата, желтого оксида железа, оксида железа и водной дисперсии этилцеллюлозы, используют такие, которые отвечают стандартам японских фармацевтических эксципиентов (1998). Regarding triethyl citrate, iron oxide yellow, iron oxide and an aqueous dispersion of ethylcellulose is used such that meet the standards of the Japanese pharmaceutical excipients, (1998).

Пример 1 EXAMPLE 1

Гидроксипропилцеллюлозу (26,4 г, класс: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 8 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,32 г), оксид титана (2,64 г) и гидрохлорид пиоглитазона (16,5 г) диспергируют в воде (297 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (26.4 g, grade: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C is 8 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.32 g), titanium oxide (2 64 g) and pioglitazone hydrochloride (16.5 g) was dispersed in water (297 g) to give coating solution.

Таблетки (300 г), полученные в ссылочном примере 1, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 260,9 мг. Tablets (300 g) obtained in Referential Example 1 was charged in an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 260.9 mg.

Пример 2 EXAMPLE 2

Гидроксипропилцеллюлозу (24 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (344,7 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (24 g, grade: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 24 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.2 g), titanium oxide (2.4 g ) and pioglitazone hydrochloride (15 g) was dispersed in water (344.7 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 75°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 381 мг. Tablets (250 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 75 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 381 mg.

Пример 3 EXAMPLE 3

Гидроксипропилцеллюлозу (24 г, класс: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 8 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (344,7 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (24 g, grade: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C is 8 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.2 g), titanium oxide (2.4 g ) and pioglitazone hydrochloride (15 g) was dispersed in water (344.7 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 75°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 382 мг. Tablets (250 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 75 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 382 mg.

Пример 4 EXAMPLE 4

Гидроксипропилметилцеллюлозу (24 г, класс: MW, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 21 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (310 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl methylcellulose (24 g, grade: MW, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 21 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.2 g), titanium oxide (2.4 g) and pioglitazone hydrochloride (15 g) was dispersed in water (310 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 382 мг. Tablets (250 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 382 mg.

Пример 5 EXAMPLE 5

Гидроксипропилметилцеллюлозу (24 г, класс: EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 12 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (344,7 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl methylcellulose (24 g, grade: EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 12 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.2 g), titanium oxide (2 4 g) and pioglitazone hydrochloride (15 g) was dispersed in water (344.7 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 382 мг. Tablets (250 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 382 mg.

Пример 6 EXAMPLE 6

Графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (24 г, торговая марка: Kollicoat IR, BASF, Germany) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 18 мПа·с), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (200 г) для получения раствора покрытия. The graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol (24 g, trademark: Kollicoat IR, BASF, Germany) (viscosity 5% aqueous solution at 20 ° C: 18 mPa · s), titanium oxide (2.4 g) and pioglitazone hydrochloride ( 15 g) was dispersed in water (200 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 75°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 380,5 мг. Tablets (250 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 75 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 380.5 mg.

Пример 7 EXAMPLE 7

Гидроксипропилцеллюлозу (48,0 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (2,4 г), оксид титана (4,8 г) и гидрохлорид пиоглитазона (30,0 г) диспергируют в воде (540 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (48.0 g, grade: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 24 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (2.4 g), titanium oxide (4, 8 g) and pioglitazone hydrochloride (30.0 g) was dispersed in water (540 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 4, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 90°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 459 мг. Tablets (250 g) obtained in Referential Example 4 was packed in a film coating apparatus (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 90 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 459 mg.

Пример 8 EXAMPLE 8

Графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (48,0 г, торговая марка: Kollicoat IR, BASF, Germany) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 18 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (2,4 г) у оксид титана (4,8 г) и гидрохлорид пиоглитазона (30,0 г) диспергируют в воде (540 г) для получения раствора покрытия. The graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol (48.0 g, trademark: Kollicoat IR, BASF, Germany) (viscosity 5% aqueous solution at 20 ° C: 18 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (2.4 g) of the oxide titanium (4.8 g) and pioglitazone hydrochloride (30.0 g) was dispersed in water (540 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 4, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 90°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 461 мг. Tablets (250 g) obtained in Referential Example 4 was packed in a film coating apparatus (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 90 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 461 mg.

Пример 9 EXAMPLE 9

Графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (18,0 г, торговая марка: Kollicoat IR, BASF, Germany) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 18 мПа·с), оксид титана (1,8 г), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (3,6 г, торговая марка: The graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol (18.0 g, trademark: Kollicoat IR, BASF, Germany) (viscosity 5% aqueous solution at 20 ° C: 18 mPa · s), titanium oxide (1.8 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (3.6 g, trade name:

L-HPC 31, Shin-Etsu Chemical Co. L-HPC 31, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) и гидрохлорид пиоглитазона (11,3 г) диспергируют в воде (207 г) для получения раствора покрытия. Ltd.) and pioglitazone hydrochloride (11.3 g) was dispersed in water (207 g) to give coating solution.

Таблетки (30 таблеток), полученные в ссылочном примере 5, и таблетки (240 г, приблизительно 800 таблеток), полученные в ссылочном примере 3, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 95°С. The tablets (30 tablets) obtained in Referential Example 5 and the tablet (240 g, approximately 800 tablets) obtained in Referential Example 3 was charged in a film coating apparatus (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 95 ° C. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, отбирают препарат с покрытием (479 мг на таблетку), содержащий таблетку, полученную в ссылочном примере 5, в качестве ядра. Based on the appearance of the resulting tablets are selected from the coated preparation (479 mg per tablet) containing the tablet obtained in Referential Example 5, as the core.

Пример 10 EXAMPLE 10

Гидроксипропилцеллюлозу (24,0 г, класс: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 8 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15,0 г) диспергируют в воде (350 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (24.0 g, grade: SSL, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C is 8 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.2 g), titanium oxide (2 4 g) and pioglitazone hydrochloride (15.0 g) was dispersed in water (350 g) to give coating solution.

Таблетки Glucophage XR (торговая марка, 30 таблеток, таблетка с замедленным высвобождением, содержащая 500 мг гидрохлорида метформина) (Bristol-Myers Squibb Company) и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 3, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С. Tablets Glucophage XR (trademark, 30 tablets, sustained release tablets, containing 500 mg metformin hydrochloride) (Bristol-Myers Squibb Company) and the tablet (250 g) obtained in Referential Example 3 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater- Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, отбирают препараты с покрытием (масса на таблетку: 1,086 г), содержащие таблетки Glucophage XR в качестве ядра и содержащие гидрохлорид метформина 500 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,53 мг на таблетку. Based on the appearance of the resulting tablets are selected from coating formulations (weight per tablet: 1,086 g) containing Glucophage XR tablet as a core, containing 500 mg metformin hydrochloride / pioglitazone hydrochloride 16.53 mg per tablet.

Пример 11 EXAMPLE 11

Графт-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (36,0 г, торговая марка: Kollicoat IR, BASF, Germany) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 18 мПа·с), оксид титана (3,6 г) и гидрохлорид пиоглитазона (22,5 г) диспергируют в воде (300 г) для получения раствора покрытия. The graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol (36.0 g, trademark: Kollicoat IR, BASF, Germany) (viscosity 5% aqueous solution at 20 ° C: 18 mPa · s), titanium oxide (3.6 g) and hydrochloride pioglitazone (22.5 g) was dispersed in water (300 g) to give coating solution.

Таблетки Glucophage XR (торговая марка, 30 таблеток, таблетка с замедленным высвобождением, содержащая 500 мг гидрохлорида метформина) (произведенные Bristol-Myers Squibb Company) и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 3, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С. Tablets Glucophage XR (trademark, 30 tablets, sustained release tablets, containing 500 mg metformin hydrochloride) (manufactured by Bristol-Myers Squibb Company) and the tablet (250 g) obtained in Referential Example 3 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater -Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 1,082 г), содержащие таблетки Glucophage XR в качестве ядра и содержащие гидрохлорид метформина 500 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,53 мг на таблетку. Based on the appearance of the resulting tablets are prepared with the coating formulations (weight per tablet: 1,082 g) containing Glucophage XR tablet as a core, containing 500 mg metformin hydrochloride / pioglitazone hydrochloride 16.53 mg per tablet.

Пример 12 EXAMPLE 12

Гидроксипропилцеллюлозу (24,0 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15,0 г) диспергируют в воде (350 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (24.0 g, grade: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 24 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.2 g), titanium oxide (2 4 g) and pioglitazone hydrochloride (15.0 g) was dispersed in water (350 g) to give coating solution.

Таблетки Lipovas 20 (торговая марка, 30 таблеток, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., большая ось 14,0 мм, малая ось 7,5 мм, масса 400 мг), содержащие симвастатин в качестве активного вещества, и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 9, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С. Tablets Lipovas 20 (trademark, 30 tablets, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., major axis 14.0 mm, minor axis of 7.5 mm, weight 400 mg) containing simvastatin as the active substance, and Tablets (250 g) obtained in Referential example 9 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 449 мг), содержащие симвастатин 20 мг/гидрохлорид пиоглитазона 17,78 мг на таблетку. Based on the appearance of the resulting tablets are prepared with the coating formulations (weight per tablet: 449 mg) containing 20 mg of simvastatin / pioglitazone hydrochloride 17.78 mg per tablet.

Пример 13 EXAMPLE 13

Гидроксипропилцеллюлозу (72 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (3,6 г), оксид титана (7,2 г) и гидрохлорид пиоглитазона (45 г) диспергируют в воде (1050 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (72 g, grade: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 24 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (3.6 g), titanium oxide (7.2 g ) and pioglitazone hydrochloride (45 g) was dispersed in water (1050 g) to give coating solution.

Таблетки (30 таблеток), полученные в ссылочном примере 10, и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 9, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 80°С. The tablets (30 tablets) obtained in Reference Example 10, and tablets (250 g) obtained in Referential Example 9 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above solution coating at an inlet temperature of 80 ° C. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 349 мг), содержащие симвастатин 15 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,25 мг на таблетку. Based on the appearance of the resulting tablets are prepared with the coating formulations (weight per tablet: 349 mg) containing 15 mg of simvastatin / pioglitazone hydrochloride 16.25 mg per tablet.

Пример 14 EXAMPLE 14

Гидроксипропилцеллюлозу (72 г, класс: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 24 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (3,6 г), оксид титана (7,2 г) и гидрохлорид пиоглитазона (45 г) диспергируют в воде (1050 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (72 g, grade: SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 24 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (3.6 g), titanium oxide (7.2 g ) and pioglitazone hydrochloride (45 g) was dispersed in water (1050 g) to give coating solution.

Таблетки (30 таблеток), полученные в ссылочном примере 11, и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 9, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 80°С. The tablets (30 tablets) obtained in Reference Example 11, and tablets (250 g) obtained in Reference Example 9 was packed in a film coating apparatus (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above solution coating at an inlet temperature of 80 ° C. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 349 мг), содержащие аторвастатин кальция 21 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,93 мг на таблетку. Based on the appearance of the resulting tablets are prepared with the coating formulations (weight per tablet: 349 mg) containing atorvastatin calcium 21 mg / pioglitazone hydrochloride 16.93 mg per tablet.

Ссылочный пример 1 Reference Example 1

D-маннит (2176 г) и кукурузный крахмал (918 г) загружают в гранулятор с кипящим слоем (FD-3S, производства POWREX CORPORATION) и подвергают грануляции при одновременном распылении водного раствора (1700 г), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (102 г), с последующей стадией сушки для получения гранул. D-mannitol (2176 g) and cornstarch (918 g) was charged to a fluid bed granulator (FD-3S, production POWREX CORPORATION) and granulated while spraying an aqueous solution (1700 g) containing hydroxypropyl cellulose (102 g), followed by a drying step to obtain granules. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу (160,2 г) и стеарат магния (32 г) к полученному гранулированному порошку (3012 г) и смешивают. Was added microcrystalline cellulose (160.2 g) and magnesium stearate (32 g) to the resulting granulated powder (3012 g) and mixed. Полученную смесь гранулированного порошка таблетируют на таблетирующей машине (Correct 19К, производства Kikusui Seisakusho Ltd.) (размер таблетки: диаметр 8,5 мм, компрессионное давление 9 кН/удар), получая таблетки с массой 244 мг каждая. The resulting mixture is granulated powder was tableted on a tableting machine (Correct 19K, manufactured Kikusui Seisakusho Ltd.) (tablet size: diameter 8.5 mm, compression pressure 9 KN / punch) to give tablets weighing 244 mg each.

Ссылочный пример 2 Reference Example 2

Лактозу (2470 г), кукурузный крахмал (315 г) и кармеллозу кальция (157,5 г) загружают в гранулятор с кипящим слоем (FD-3S, производства POWREX CORPORATION) и подвергают грануляции при одновременном распылении водного раствора (1575 г), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (94,5 г), с последующей стадией сушки для получения гранул. Lactose (2,470 g), corn starch (315 g) and carmellose calcium (157.5 g) was charged to a fluid bed granulator (FD-3S, production POWREX CORPORATION) and granulated while spraying an aqueous solution (1575 g) containing hydroxypropylcellulose (94.5 g), followed by a drying step to obtain granules. Добавляют кармеллозу кальция (89,3 г) и стеарат магния (17,9 г) к полученному гранулированному порошку (2868 г) и смешивают. Added carmellose calcium (89.3 g) and magnesium stearate (17.9 g) to the resulting granulated powder (2868 g) and mixed. Полученную смесь гранулированного порошка таблетируют на таблетирующей машине (Correct 19K, производства Kikusui Seisakusho Ltd.) (размер таблетки: большая ось 12 мм, малая ось 7 мм, компрессионное давление 15 кН/удар), получая таблетки с массой 350 мг каждая. The resulting mixture is granulated powder was tableted on a tableting machine (Correct 19K, the production of Kikusui Seisakusho Ltd.) (tablet size: 12 mm major axis, minor axis 7 mm, compression pressure of 15 kN / punch) to give tablets weighing 350 mg each.

Ссылочный пример 3 Reference Example 3

Лактозу (1976 г), кукурузный крахмал (252 г) и карбоксиметилцеллюлозу кальция (126 г) загружают в гранулятор с кипящим слоем (FD-3S, производства POWREX CORPORATION) и подвергают грануляции при одновременном распылении водного раствора (1260 г), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (75,6 г), с последующей стадией сушки для получения гранул. Lactose (1976 g), corn starch (252 g) and carboxymethylcellulose calcium (126 g) was charged to a fluid bed granulator (FD-3S, production POWREX CORPORATION) and granulated while spraying an aqueous solution (1260 g) containing hydroxypropyl cellulose ( 75.6 g), followed by a drying step to obtain granules. Добавляют карбоксиметилцеллюлозу кальция (71,4 г) и стеарат магния (14,3 г) к полученному гранулированному порошку (2294 г) и смешивают. Was added carboxymethylcellulose calcium (71.4 g) and magnesium stearate (14.3 g) to the resulting granulated powder (2294 g) and mixed. Полученную смесь гранулированного порошка таблетируют на таблетирующей машине (Correct 19K, производства Kikusui Seisakusho Ltd.) (размер таблетки: диаметр 9 мм, компрессионное давление 7 кН/удар), получая таблетки с массой 300 мг каждая. The resulting mixture is granulated powder was tableted on a tableting machine (Correct 19K, the production of Kikusui Seisakusho Ltd.) (tablet size: diameter 9 mm, compression pressure 7 KN / punch) to give tablets weighing 300 mg each.

Ссылочный пример 4 Reference Example 4

Таблетки (400 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью раствора покрытия, содержащего водную дисперсию этилцеллюлозы (торговая марка: Aquacoat, Asahi Kasei Corporation, 148,2 г), тальк (2,2 г), триэтилцитрат (13,3 г), желтый оксид железа (0,36 г) и воду (231,1 г), при температуре на входе 90°С, при этом получаются таблетки массой 391 мг каждая. Tablets (400 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the coating solution containing the aqueous dispersion of ethylcellulose (trade name: Aquacoat, Asahi Kasei Corporation, 148,2 g), talc (2.2 g), triethyl citrate (13.3 g), yellow ferric oxide (0.36 g) and water (231.1 g), at an inlet temperature of 90 ° C, thus obtained tablets weighing 391 mg each. Далее на таблетки наносят покрытие раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (47,3 г), полиэтиленгликоля 6000 (9,5 г), оксида титана (6,3 г) и оксида железа (0,09 г) в воде (473 г) при условиях, аналогичных вышеприведенным, получая таблетки с массой 416 мг каждая. The tablets are further coated with a solution of hydroxypropylmethylcellulose (47.3 g), polyethylene glycol 6000 (9.5 g) in water (473 g), titanium oxide (6.3 g) and iron oxide (0.09 g) under conditions analogous to above, to give tablets weighing 416 mg each.

Ссылочный пример 5 Reference Example 5

Таблетки (400 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью раствора покрытия, содержащего водную дисперсию этилцеллюлозы (торговая марка: Aquacoat, Asahi Kasei Corporation, 74,1 г), тальк (1,1 г), триэтилцитрат (6,7 г), желтый оксид железа (0,18 г) и воду (115,6 г), при температуре на входе 58°С, при этом получаются таблетки с массой 381 мг каждая. Tablets (400 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the coating solution containing the aqueous dispersion of ethylcellulose (trade name: Aquacoat, Asahi Kasei Corporation, 74,1 g), talc (1.1 g), triethyl citrate (6.7 g), yellow ferric oxide (0.18 g) and water (115.6 g) at an inlet temperature of 58 ° C, thus obtained tablets weighing 381 mg each. Далее на таблетки наносят покрытие раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (47,3 г), полиэтиленгликоля 6000 (9,5 г), оксида титана (6,3 г) и оксида железа (0,09 г) в воде (473 г) при условиях, аналогичных вышеприведенным, получая таблетки с массой 429 мг каждая. The tablets are further coated with a solution of hydroxypropylmethylcellulose (47.3 g), polyethylene glycol 6000 (9.5 g) in water (473 g), titanium oxide (6.3 g) and iron oxide (0.09 g) under conditions analogous to above, to give tablets weighing 429 mg each.

Ссылочный пример 6 Reference Example 6

Гидроксипропилцеллюлозу (26,4 г, класс: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 42 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,32 г), оксид титана (2,64 г) и гидрохлорид пиоглитазона (16,5 г) диспергируют в воде (297 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (26.4 g, grade: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 42 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.32 g), titanium oxide (2 64 g) and pioglitazone hydrochloride (16.5 g) was dispersed in water (297 g) to give coating solution.

Таблетки (300 г), полученные в ссылочном примере 1, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 262,1 мг. Tablets (300 g) obtained in Referential Example 1 was charged in an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 262.1 mg.

Ссылочный пример 7 Reference Example 7

Гидроксипропилцеллюлозу (24 г, класс: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 42 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (344,7 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (24 g, grade: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 42 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.2 g), titanium oxide (2.4 g ) and pioglitazone hydrochloride (15 g) was dispersed in water (344.7 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 75°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 382 мг. Tablets (250 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 75 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 382 mg.

Ссылочный пример 8 Reference Example 8

Гидроксипропилметилцеллюлозу (24 г, класс: R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 40 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (1,2 г), оксид титана (2,4 г) и гидрохлорид пиоглитазона (15 г) диспергируют в воде (270 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl methylcellulose (24 g, grade: R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 40 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (1.2 g), titanium oxide (2 4 g) and pioglitazone hydrochloride (15 g) was dispersed in water (270 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 2, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 381,2 мг. Tablets (250 g) obtained in Reference Example 2 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 381.2 mg.

Ссылочный пример 9 Reference Example 9

Лактозу (41160 г), кукурузный крахмал (5250 г) и кармеллозу кальция (2625 г) загружают в гранулятор с кипящим слоем (FD-WSG-60, производства POWREX CORPORATION) и подвергают грануляции при одновременном распылении водного раствора (31510 г), содержащего гидроксипропилцеллюлозу (1575 г), с последующей стадией сушки для получения гранул. Lactose (41160 g), corn starch (5250 g) and carmellose calcium (2625 g) was charged to a fluid bed granulator (FD-WSG-60, manufactured POWREX CORPORATION) and granulated while spraying an aqueous solution (31510 g) containing hydroxypropylcellulose (1575 g), followed by a drying step to obtain granules. Добавляют кармеллозу кальция (1491 г) и стеарат магния (298,2 г) к полученному гранулированному порошку (47910 г) и смешивают. Added carmellose calcium (1491 g) and magnesium stearate (298.2 g) to the resulting granulated powder (47910 g) and mixed. Полученную смесь гранулированного порошка таблетируют на таблетирующей машине (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (размер таблетки: диаметр 7 мм, компрессионное давление 5,7 кН/удар), получая таблетки с массой 105 мг каждая. The resulting mixture is granulated powder was tableted on a tableting machine (Correct 19K, Kikusui Seisakusho Ltd.) (tablet size: 7 mm diameter, compressive pressure of 5.7 kN / punch) to give tablets weighing 105 mg each.

Ссылочный пример 10 Reference Example 10

Таблетки Lipovas 5 мг, (торговая марка, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., масса 100 мг), содержащие в качестве активного вещества симвастатин, растирают в порошок в ступке, и таблетируют 300 мг измельченного порошка, соответствующих 15 мг симвастатина, с помощью универсального устройства для испытаний (Shimadzu Corporation, UH-10A) (компрессионное давление 9,5 кН/удар), используя штамповочный пуансон с R, диаметром 9,0 мм, и штамповочную матрицу, с получением 30 таблеток. Lipovas tablets 5 mg (trade name, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., weight 100 mg), containing as active substance simvastatin, triturated in a mortar, and compressed into tablets of 300 mg pulverized powder corresponding to 15 mg of simvastatin, with a general purpose The test device (Shimadzu Corporation, UH-10A) (compression pressure of 9.5 kN / punch) using a stamping die with R, 9,0 mm diameter, and stamping die, to obtain 30 tablets.

Ссылочный пример 11 Reference Example 11

5 мг таблеток Lipitor (торговая марка, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., масса приблизительно 72 мг), содержащих в качестве активного вещества аторвастатин кальция, растирают в порошок в ступке, и таблетируют 300 мг измельченного порошка, соответствующих 21 мг аторвастатина кальция, с помощью универсального устройства для испытаний (Shimadzu Corporation, UH-10A) (компрессионное давление 9,5 кН/удар), используя штамповочный пуансон с R, диаметром 9,0 мм, и штамповочную матрицу, с получением 30 таблеток. 5 mg Tablets Lipitor (trademark, Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., weight: about 72 mg) containing as active substance atorvastatin calcium was triturated in a mortar, and compressed into tablets of 300 mg pulverized powder corresponding to 21 mg of atorvastatin calcium with using a universal testing device (Shimadzu Corporation, UH-10A) (compression pressure of 9.5 kN / punch) using a stamping die with R, 9,0 mm diameter, and stamping die, to obtain 30 tablets.

Сравнительный пример 1 Comparative Example 1

Гидроксипропилцеллюлозу (48,0 г, класс: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 42 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (2,4 г), оксид титана (4,8 г) и гидрохлорид пиоглитазона (30,0 г) диспергируют в воде (540 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (48.0 g, grade: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 42 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (2.4 g), titanium oxide (4, 8 g) and pioglitazone hydrochloride (30.0 g) was dispersed in water (540 g) to give coating solution.

Таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 4, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 90°С, получая препарат с покрытием с массой таблетки 459 мг. Tablets (250 g) obtained in Referential Example 4 was packed in a film coating apparatus (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 90 ° C to obtain a coated preparation tablets weighing 459 mg.

Сравнительный пример 2 Comparative Example 2

Гидроксипропилцеллюлозу (48,0 г, класс: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (вязкость 5% водного раствора при 20°С: 42 мПа·с), полиэтиленгликоль 6000 (2,4 г), оксид титана (4,8 г) и гидрохлорид пиоглитазона (30,0 г) диспергируют в воде (700 г) для получения раствора покрытия. Hydroxypropyl cellulose (48.0 g, grade: L, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosity of 5% aqueous solution at 20 ° C: 42 mPa · s), polyethylene glycol 6000 (2.4 g), titanium oxide (4, 8 g) and pioglitazone hydrochloride (30.0 g) was dispersed in water (700 g) to give coating solution.

Таблетки Lipovas-20 (торговая марка, 30 таблеток, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., большая ось 14,0 мм, малая ось 7,5 мм, масса 400 мг), содержащие симвастатин в качестве активного вещества, и таблетки (250 г), полученные в ссылочном примере 9, загружают в устройство для пленочного покрытия (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) и наносят покрытие с помощью вышеуказанного раствора покрытия при температуре на входе 70°С. Tablets Lipovas-20 (trademark, 30 tablets, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., major axis 14.0 mm, minor axis of 7.5 mm, weight 400 mg) containing simvastatin as the active substance, and Tablets (250g ) obtained in Referential example 9 was charged into an apparatus for film coating (Hicoater-Mini, Freund Industrial Co. Ltd.) and coated with the above coating solution at an inlet temperature of 70 ° C. Исходя из внешнего вида полученных таблеток, получают препараты с покрытием (масса на таблетку: 445 мг), содержащие симвастатин 20 мг/гидрохлорид пиоглитазона 16,23 мг на таблетку. Based on the appearance of the resulting tablets are prepared with the coating formulations (weight per tablet: 445 mg) containing 20 mg of simvastatin / pioglitazone hydrochloride 16.23 mg per tablet.

Экспериментальный пример 1 Experimental Example 1

Препараты с покрытием, полученные в вышеприведенных примерах, оценивают на растворимость гидрохлорида пиоглитазона по способу ротационной сетки (100 об/мин), используя 0,3 М буферный раствор хлористоводородной кислоты и хлорида калия (900 мл, 37°С, рН 2,0). Coated preparations obtained in the above examples were evaluated for the solubility of pioglitazone hydrochloride by the method of rotary mesh (100 rev / min) using 0.3 M hydrochloric acid buffer solution and a potassium chloride solution (900 ml, 37 ° C, pH 2.0) . Результаты приведены в таблице 1. The results are shown in Table 1.

Таблица 1 Table 1 Способность к растворению (%) гидрохлорида пиоглитазона The dissolution (%) of pioglitazone hydrochloride Время Time 15 минут 15 minutes 30 минут 30 minutes 45 минут 45 minutes 60 минут 60 minutes Пример 10 EXAMPLE 10 60,6 60.6 77,4 77.4 84,3 84.3 88,3 88.3 Пример 11 EXAMPLE 11 71,2 71.2 78,1 78.1 84,7 84.7 86,9 86.9

Как следует из таблицы 1, препарат с покрытием, полученный в соответствии со способом получения по настоящему изобретению, превосходит прочие по способности гидрохлорида пиоглитазона к растворению. As can be seen from Table 1, the coated preparation obtained according to the production method of the present invention is superior to others on the ability of the dissolution property of pioglitazone hydrochloride.

Экспериментальный пример 2 Experimental Example 2

Препараты с покрытием, полученные в вышеприведенных примерах и сравнительных примерах, оценивают на растворимость гидрохлорида пиоглитазона по способу с лопастной мешалкой (50 об/мин), используя 0,3 М буферный раствор хлористоводородной кислоты и хлорида калия (900 мл, 37°С, рН 2,0). Coated preparations obtained in the above Examples and Comparative Examples were evaluated for the solubility of pioglitazone hydrochloride by the method with a paddle stirrer (50 revolutions / min) using 0.3 M hydrochloric acid buffer solution and a potassium chloride solution (900 ml, 37 ° C, pH 2.0). Результаты приведены в таблице 2. The results are shown in Table 2.

Таблица 2 table 2 Способность к растворению (%) гидрохлорида пиоглитазона The dissolution (%) of pioglitazone hydrochloride Время Time 15 минут 15 minutes 30 минут 30 minutes 45 минут 45 minutes 60 минут 60 minutes Пример 7 EXAMPLE 7 62,0 62.0 76,5 76.5 83,5 83.5 86,2 86.2 Пример 8 EXAMPLE 8 80,6 80.6 89,4 89.4 91,5 91.5 91,5 91.5 Сравнительный пример 1 Comparative Example 1 29,9 29.9 44,2 44.2 55,8 55.8 65,3 65.3

Как следует из таблицы 2, препарат с покрытием по настоящему изобретению превосходит прочие по способности гидрохлорида пиоглитазона к растворению. As follows from Table 2, the coated preparation of the present invention is superior to others on the ability of the dissolution property of pioglitazone hydrochloride.

Экспериментальный пример 3 Experimental Example 3

Препараты с покрытием, полученные в вышеприведенных примерах и сравнительных примерах, оценивают на растворимость гидрохлорида пиоглитазона способом, аналогичным экспериментальному примеру 2. Результаты приведены в таблице 3. Coated preparations obtained in the above Examples and Comparative Examples were evaluated for the solubility of pioglitazone hydrochloride manner similar to Experimental Example 2. The results are shown in Table 3.

Таблица 3 TABLE 3 Способность к растворению (%) гидрохлорида пиоглитазона The dissolution (%) of pioglitazone hydrochloride Время Time 15 минут 15 minutes 30 минут 30 minutes 45 минут 45 minutes 60 минут 60 minutes Пример 12 EXAMPLE 12 66,2 66.2 92,5 92.5 97,9 97.9 98,8 98.8 Сравнительный пример 2 Comparative Example 2 33,8 33.8 68,6 68.6 83,2 83.2 90,6 90.6

Как следует из таблицы 3, препарат с покрытием по настоящему изобретению превосходит прочие по способности гидрохлорида пиоглитазона к растворению. As can be seen from Table 3, the coated preparation of the present invention is superior to others on the ability of the dissolution property of pioglitazone hydrochloride.

Промышленное применение technical application

Препарат с покрытием, полученный по способу в соответствии с настоящим изобретением, может использоваться в качестве терапевтического средства против диабета и тому подобное, по своим характеристикам, таким как способность гидрохлорида пиоглитазона к растворению (в частности, способность растворяться немедленно после введения в организм или в пределах 15 минут испытания на растворимость), и по способности сохранять свою твердость и тому подобное он превосходит прочие (препараты). The preparation of coated manufactured by the process according to the present invention may be used as a therapeutic drug for diabetes and the like, according to their characteristics, such as the ability of pioglitazone hydrochloride for dissolution (in particular, the ability to dissolve immediately after administration into the body or within 15 minutes of the dissolution test), and to maintain its hardness and ability like he is superior to other (drugs).

Помимо этого, в соответствии со способом получения по настоящему изобретению препараты, покрытые гидрохлоридом пиоглитазона, могут быть легко получены. In addition, according to the production method of the present invention preparations coated pioglitazone hydrochloride, they can be easily obtained. Кроме того, способ получения по настоящему изобретению удобен в качестве промышленного способа получения для массового производства вышеупомянутых препаратов с покрытием. Moreover, the production method of the present invention is useful as an industrial production method for mass production of the above coating preparations.

Claims (14)

1. Способ получения лекарственного средства с покрытием, заключающийся в покрытии ядра водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия, выбранный из группы, состоящей из 1. A method for producing a medicament with a coating comprising an aqueous dispersion of the coating of the nucleus hydrochloride pioglitazone coating comprising material selected from the group consisting of
(a) гидроксипропилцеллюлозы, чей 5%-ный (мас./об.) водный раствор имеет вязкость не более чем 35 МПа·с при 20°С, и (A) hydroxypropyl cellulose, whose 5% (wt. / Vol.) Aqueous solution has a viscosity of not more than 35 mPa · s at 20 ° C, and
(b) привитого сополимера и поливинилового спиртового полиэтиленгликоля, чей 5%-ный (мас./об.) водный раствор имеет вязкость не более чем 35 МПа·с при 20°С, (B) a graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol whose 5% (wt. / Vol.) Aqueous solution has a viscosity of not more than 35 mPa · s at 20 ° C,
причем ядро включает активное вещество, которое является терапевтическим средством при диабете, терапевтическим средством при осложнениях диабета, терапевтическим средством при гиперлипидемии, антигипертензивным средством, средством против ожирения, диуретическим или антитромботическим средством. wherein the core comprises an active substance which is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, therapeutic agents for hyperlipidemia, antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic or antithrombotic agent.
2. Лекарственное средство с покрытием, полученное в соответствии со способом получения по п.1. 2. The coated medicament obtained according to the production method according to claim 1.
3. Способ получения по п.1, где гидроксипропилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилцеллюлозу SL или гидроксипропилцеллюлозу SSL. 3. The preparation method according to claim 1 wherein the hydroxypropyl cellulose is hydroxypropylcellulose SL and hydroxypropylcellulose SSL.
4. Способ получения по п.1, где активное вещество является терапевтическим средством для лечения диабета. 4. Method of preparation according to claim 1, wherein the active substance is a therapeutic agent for diabetes.
5. Способ получения по п.4, где терапевтическое средство для лечения диабета является бигуанидом. 5. The preparation method according to claim 4, wherein the therapeutic agent for diabetes is the biguanide.
6. Способ получения по п.5, где бигуанид представляет собой гидрохлорид метформина. 6. The preparation method according to claim 5 wherein the biguanide is metformin hydrochloride.
7. Способ получения по п.1, где активное вещество является терапевтическим средством, используемым при гиперлипидемии. 7. The producing method according to claim 1, wherein the active substance is a therapeutic agent used for hyperlipidemia.
8. Способ получения по п.7, где терапевтическое средство, используемое при гиперлипидемии, представляет собой ингибитор редуктазы HMG-CoA. 8. The production method according to claim 7, wherein the therapeutic agent used for hyperlipidemia, represents reductase inhibitor HMG-CoA.
9. Способ увеличения растворимости гидрохлорида пиоглитазона из лекарственного средства, включающего ядро, покрытое гидрохлоридом пиглитазона, который включает при получении указанного лекарственного средства стадию покрытия водной дисперсией гидрохлорида пиоглитазона, содержащей материал покрытия, выбранный из группы, состоящей из 9. A method for increasing the solubility of pioglitazone hydrochloride medicament comprising core coated piglitazona hydrochloride which comprises the preparation of said drug coating step of pioglitazone hydrochloride with an aqueous dispersion comprising a coating material selected from the group consisting of
(a) гидроксипропилцеллюлозы, чей 5%-ный (мас./об.) водный раствор имеет вязкость не более чем 35 МПа·с при 20°С, и (A) hydroxypropyl cellulose, whose 5% (wt. / Vol.) Aqueous solution has a viscosity of not more than 35 mPa · s at 20 ° C, and
(b) привитого сополимера и поливинилового спиртового полиэтиленгликоля, чей 5%-ный (мас./об.) водный раствор имеет вязкость не более чем 35 МПа·с при 20°С, (B) a graft copolymer of polyvinyl alcohol and polyethylene glycol whose 5% (wt. / Vol.) Aqueous solution has a viscosity of not more than 35 mPa · s at 20 ° C,
причем ядро включает активное вещество, которое является терапевтическим средством при диабете, терапевтическим средством при осложнениях диабета, терапевтическим средством при гиперлипидемии, антигипертензивным средством, средством против ожирения, диуретическим или антитромботическим средством. wherein the core comprises an active substance which is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, therapeutic agents for hyperlipidemia, antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic or antithrombotic agent.
10. Лекарственное средство с покрытием, полученное в соответствии со способом получения по п.1, которое высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в течение первых 15 мин испытания на растворимость по способу ротационной сетки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 100 об/мин. 10. A medicament with a coating obtained according to the production method according to claim 1, which releases at least 50% of pioglitazone hydrochloride for the first 15 min of the dissolution test method by a rotating grid using a buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2 , 0) as a reference solution at 37 ° C and 100 rev / min.
11. Лекарственное средство с покрытием, полученное в соответствии со способом получения по п.1, которое высвобождает не менее 50% гидрохлорида пиоглитазона в течение первых 15 мин испытания на растворимость по способу лопастной мешалки с использованием буферного раствора хлористоводородной кислоты и хлорида калия (рН 2,0) в качестве контрольного раствора при 37°С и 50 об/мин. 11. A medicament with a coating obtained according to the production method according to claim 1, which releases at least 50% of pioglitazone hydrochloride for the first 15 min of the dissolution test by paddle method using a buffer solution of hydrochloric acid and potassium chloride (pH 2 , 0) as a reference solution at 37 ° C and 50 rev / min.
Приоритет по пунктам: the points of priority:
29.01.2003 - по пп.1, 2, 4-11; 29.01.2003 - according to claims 1, 2, 4-11;
18.07.2003 - по пп.1-11; 18.07.2003 - on 1-11;
06.01.2004 - по пп.1-11. 06.01.2004 - at 1-11.
RU2005127081/15A 2003-01-29 2004-01-28 Method of obtaining of preparation with covering RU2359671C2 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003020925 2003-01-29
JP2003-020925 2003-01-29
JP2003-276894 2003-07-18
JP2003276894 2003-07-18
JP2004-001128 2004-01-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005127081A RU2005127081A (en) 2006-01-27
RU2359671C2 true RU2359671C2 (en) 2009-06-27

Family

ID=36047764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005127081/15A RU2359671C2 (en) 2003-01-29 2004-01-28 Method of obtaining of preparation with covering

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2359671C2 (en)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2496526C1 (en) * 2012-04-06 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН) Tissue-engineered small-diameter vascular graft and method for making it
RU2586506C2 (en) * 2009-12-23 2016-06-10 Янссен Байотек, Инк. Differentiation of human embryonic stem cells
US9506036B2 (en) 2010-08-31 2016-11-29 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9528090B2 (en) 2010-08-31 2016-12-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9593307B2 (en) 2012-03-07 2017-03-14 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
US9593305B2 (en) 2008-06-30 2017-03-14 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
US9593310B2 (en) 2009-12-23 2017-03-14 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9752125B2 (en) 2010-05-12 2017-09-05 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9752126B2 (en) 2008-10-31 2017-09-05 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human pluripotent stem cells
US9969981B2 (en) 2010-03-01 2018-05-15 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
US9969972B2 (en) 2008-11-20 2018-05-15 Janssen Biotech, Inc. Pluripotent stem cell culture on micro-carriers
US9969973B2 (en) 2008-11-20 2018-05-15 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
US9969982B2 (en) 2007-11-27 2018-05-15 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US10006006B2 (en) 2014-05-16 2018-06-26 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance MAFA expression in pancreatic endocrine cells
US10066203B2 (en) 2008-02-21 2018-09-04 Janssen Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
US10066210B2 (en) 2012-06-08 2018-09-04 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells
US10076544B2 (en) 2009-07-20 2018-09-18 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US10138465B2 (en) 2012-12-31 2018-11-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using HB9 regulators
US10316293B2 (en) 2007-07-01 2019-06-11 Janssen Biotech, Inc. Methods for producing single pluripotent stem cells and differentiation thereof
US10344264B2 (en) 2012-12-31 2019-07-09 Janssen Biotech, Inc. Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
US10358628B2 (en) 2011-12-22 2019-07-23 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
US10377989B2 (en) 2012-12-31 2019-08-13 Janssen Biotech, Inc. Methods for suspension cultures of human pluripotent stem cells
US10420803B2 (en) 2016-04-14 2019-09-24 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to intestinal midgut endoderm cells

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10316293B2 (en) 2007-07-01 2019-06-11 Janssen Biotech, Inc. Methods for producing single pluripotent stem cells and differentiation thereof
US9969982B2 (en) 2007-11-27 2018-05-15 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US10066203B2 (en) 2008-02-21 2018-09-04 Janssen Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
US10351820B2 (en) 2008-06-30 2019-07-16 Janssen Biotech, Inc. Methods for making definitive endoderm using at least GDF-8
US10233421B2 (en) 2008-06-30 2019-03-19 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
US9593305B2 (en) 2008-06-30 2017-03-14 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
US9593306B2 (en) 2008-06-30 2017-03-14 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
RU2664226C2 (en) * 2008-10-31 2018-08-15 Янссен Байотек, Инк. Differentiation of human embryonic stem cell into line of pancreatic endocrine cells
US9752126B2 (en) 2008-10-31 2017-09-05 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human pluripotent stem cells
US9969973B2 (en) 2008-11-20 2018-05-15 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
US9969972B2 (en) 2008-11-20 2018-05-15 Janssen Biotech, Inc. Pluripotent stem cell culture on micro-carriers
US10076544B2 (en) 2009-07-20 2018-09-18 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
RU2586506C2 (en) * 2009-12-23 2016-06-10 Янссен Байотек, Инк. Differentiation of human embryonic stem cells
US9593310B2 (en) 2009-12-23 2017-03-14 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9969981B2 (en) 2010-03-01 2018-05-15 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
US10329534B2 (en) 2010-03-01 2019-06-25 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
US9752125B2 (en) 2010-05-12 2017-09-05 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9506036B2 (en) 2010-08-31 2016-11-29 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9528090B2 (en) 2010-08-31 2016-12-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9951314B2 (en) 2010-08-31 2018-04-24 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US10358628B2 (en) 2011-12-22 2019-07-23 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
US9593307B2 (en) 2012-03-07 2017-03-14 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
RU2496526C1 (en) * 2012-04-06 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ НИИ КПССЗ СО РАМН) Tissue-engineered small-diameter vascular graft and method for making it
US10208288B2 (en) 2012-06-08 2019-02-19 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells
US10066210B2 (en) 2012-06-08 2018-09-04 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells
US10377989B2 (en) 2012-12-31 2019-08-13 Janssen Biotech, Inc. Methods for suspension cultures of human pluripotent stem cells
US10344264B2 (en) 2012-12-31 2019-07-09 Janssen Biotech, Inc. Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
US10138465B2 (en) 2012-12-31 2018-11-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using HB9 regulators
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
US10006006B2 (en) 2014-05-16 2018-06-26 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance MAFA expression in pancreatic endocrine cells
US10420803B2 (en) 2016-04-14 2019-09-24 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to intestinal midgut endoderm cells

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005127081A (en) 2006-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170922B1 (en) Cefaclorformulering with long duration of action
KR100888131B1 (en) Combination preparation for Cardiovascular disease therapy by Chronotherapy theory.
AU2006333151B2 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
TWI381835B (en) Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
RU2214233C2 (en) Ranolazine preparations with prolonged effect
US20060039974A1 (en) Sustained release preparation
RU2355386C2 (en) Complex medical form with controlled release for peroral introduction of medication against diabetes and method of obtainig it
JP4880125B2 (en) New treatment
KR101486091B1 (en) Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
KR100762847B1 (en) Multiple unit type sustained release oral formulation and process for the preparation thereof
US20120059011A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
US7553498B2 (en) Pantoprazole multiparticulate formulations
CN101801351B (en) Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
US7759359B2 (en) Method of treating bladder dysfunction with once-a-day trospium salt formulation
ES2639854T3 (en) Preparation of tablets without causing tablet manufacturing problems
CN106390129A (en) Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of high and low-dose drugs
CN1284868A (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
SK9032002A3 (en) Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
CZ296964B6 (en) Tramadol multiple unit pharmaceutical formulations and process of their preparation
US20020015735A1 (en) Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US20060257482A1 (en) Modified release, multiple unit drug delivery systems
WO2004067001A1 (en) Process for producing coated preparation
WO2004108161A1 (en) Solid pharmaceutical preparation
US20060141023A1 (en) Pharmaceutical compositions containing abiguanide-glitazone combination
CN101217944A (en) Pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160129