JP2005015477A - Solid formulation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とを含有する固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation containing granules containing an insulin sensitizer and granules containing an HMG-CoA reductase inhibitor.
インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との併用は、動脈硬化および黄色腫（特許文献１参照）や、炎症性疾患（特許文献２参照）などの予防および治療に有用であることが知られている。 The combined use of an insulin sensitizer and an HMG-CoA reductase inhibitor is useful for the prevention and treatment of arteriosclerosis and xanthoma (see Patent Document 1) and inflammatory diseases (see Patent Document 2). It has been known.
本発明者らは、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有する固形製剤を製造するに際し、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との配合性が必ずしも良好でないことを見出した。
本発明の目的は、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有し、これらの薬剤の安定性が損なわれない固形製剤を提供することである。
When the present inventors produce a solid preparation containing an insulin sensitizer and an HMG-CoA reductase inhibitor, the compounding property of the insulin sensitizer and the HMG-CoA reductase inhibitor is not necessarily good. I found it not.
An object of the present invention is to provide a solid preparation containing an insulin sensitizer and an HMG-CoA reductase inhibitor, which does not impair the stability of these drugs.
本発明者らは前記の目的を達成すべく鋭意研究した結果、両薬剤を別々に含む粒を用いた製剤化を行うことにより、両薬剤の安定性が損なわれない固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とを含有する固形製剤；
（２）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（３）インスリン抵抗性改善薬がロシグリタゾンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタチンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、プラバスタチンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、シンバスタチンである前記（１）記載の製剤；
（７）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（８）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がプラバスタチンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（９）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がシンバスタチンである前記（１）記載の製剤；
（１０）インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とが別々の層に含有された多層錠である前記（１）記載の製剤；などに関する。
As a result of diligent research to achieve the above-mentioned object, the present inventors have found that a solid preparation that does not impair the stability of both drugs can be obtained by formulating with granules containing both drugs separately. The headline and the present invention were completed.
That is, the present invention
(1) A solid preparation containing granules containing an insulin sensitizer and granules containing an HMG-CoA reductase inhibitor;
(2) the preparation according to the above (1), wherein the insulin sensitizer is pioglitazone or a salt thereof;
(3) The preparation according to the above (1), wherein the insulin sensitizer is rosiglitazone or a salt thereof;
(4) The preparation according to (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is atorvastatin or a salt thereof;
(5) The preparation according to (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin or a salt thereof;
(6) The preparation according to the above (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin;
(7) The preparation according to the above (1), wherein the insulin sensitizer is pioglitazone or a salt thereof, and the HMG-CoA reductase inhibitor is atorvastatin or a salt thereof;
(8) The preparation according to (1) above, wherein the insulin sensitizer is pioglitazone or a salt thereof, and the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin or a salt thereof;
(9) The preparation according to the above (1), wherein the insulin sensitizer is pioglitazone or a salt thereof, and the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin;
(10) The preparation according to (1) above, which is a multilayer tablet in which a granule containing an insulin sensitizer and a granule containing an HMG-CoA reductase inhibitor are contained in separate layers.
本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有し、これらの薬剤の安定性が損なわれない（すなわち、薬剤の分解あるいは活性低下等の防止された）固形製剤が得られる。
また、本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の溶出性に優れた固形製剤が得られる。
さらに、本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々の粒として用いることにより、これら薬剤間あるいは薬剤と添加剤間の相互作用を回避することができる。したがって、本発明によれば、該相互作用に起因する各種弊害（例、薬剤の分解あるいは活性低下；製剤からの薬剤溶出挙動の変化（例、薬剤溶出遅延））を防止することができる。
さらに、本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々の粒として用いることにより、製剤からの両薬剤の溶出挙動を独立して調節することができる。
According to the present invention, a solid containing an insulin sensitizer and an HMG-CoA reductase inhibitor so that the stability of these drugs is not impaired (that is, degradation of the drugs or reduction in activity is prevented). A formulation is obtained.
In addition, according to the present invention, a solid preparation excellent in elution of an insulin resistance improving drug and an HMG-CoA reductase inhibitor can be obtained.
Furthermore, according to the present invention, by using the insulin resistance improving drug and the HMG-CoA reductase inhibitor as separate particles, the interaction between these drugs or between the drug and the additive can be avoided. Therefore, according to the present invention, it is possible to prevent various adverse effects caused by the interaction (e.g., degradation of the drug or decrease in activity; change in drug elution behavior from the preparation (e.g., drug elution delay)).
Furthermore, according to the present invention, by using the insulin resistance improving drug and the HMG-CoA reductase inhibitor as separate granules, the dissolution behavior of both drugs from the preparation can be independently adjusted.
本発明に用いられるインスリン抵抗性改善薬とは、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻し、インスリンの抵抗性を改善する薬剤を意味し、その具体例としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１）、ＧＩ−２６２５７０、ネトグリタゾン(Netoglitazone)（ＭＣＣ−５５５）、ＹＭ−４４０、バラグリタゾン(Balaglitazone)（ＤＲＦ−２５９３）、ＢＭ−１３．１２５８、５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド（ＫＲＰ−２９７）、リボグリタゾン(Rivoglitazone)（ＣＳ−０１１）、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、テサグリタザール（Tesaglitazar）（ＡＺ−２４２）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（ＮＮ−６２２）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（ＢＭＳ−２９８５８５）、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９などが挙げられる。 The insulin resistance ameliorating agent used in the present invention means a drug that restores the impaired insulin receptor function and improves insulin resistance. Specific examples thereof include pioglitazone, rosiglitazone, Reglixane (JTT-501), GI-262570, Netoglitazone (MCC-555), YM-440, Balaglitazone (DRF-2593), BM-13.12.58, 5- (2 , 4-Dioxothiazolidine-5-ylmethyl) -2-methoxy-N- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzamide (KRP-297), riboglitazone (CS-011), FK-614, Compounds described in WO 99/58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxy) Zolylmethoxy) benzyloxyimino] -4-phenylbutyric acid), Tesaglitazar (AZ-242), Ragaglitazar (NN-622), Muraglitazar (BMS-298585), ONO-5816, LM-4156 , MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, and the like.
ここで、インスリン抵抗性改善薬は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
Here, the insulin sensitizer may form a salt, and as such a salt, a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, an inorganic acid And salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; salts with aluminum and ammonium.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
また、インスリン抵抗性改善薬は、無水物あるいは水和物のいずれであってもよく、さらに同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
本発明において用いられるインスリン抵抗性改善薬は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
インスリン抵抗性改善薬は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）であり、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
The insulin sensitizer may be either an anhydride or a hydrate, and may be further labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I).
Two or more kinds of insulin resistance improving agents used in the present invention may be mixed and used at an appropriate ratio.
The insulin sensitizer is preferably pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), and more preferably pioglitazone hydrochloride.
本発明に用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とは、コレステロール生合成律速段階の酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）を阻害する薬剤を意味し、その具体例としては、アトルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンなどが挙げられる。
ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、前記インスリン抵抗性改善薬について例示した塩と同様のものが用いられる。
また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、無水物あるいは水和物のいずれであってもよく、さらに同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
本発明において用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、好ましくはアトルバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）、プラバスタチンまたはその塩（好ましくはナトリウム塩）、シンバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）；さらに好ましくはシンバスタチンである。
The HMG-CoA reductase inhibitor used in the present invention is an agent that inhibits 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase), which is an enzyme at the rate of cholesterol biosynthesis. Specific examples thereof include atorvastatin, pravastatin, cerivastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, itavastatin, rosuvastatin, pitavastatin and the like.
Here, the HMG-CoA reductase inhibitor may form a salt, and as such a salt, the same salt as exemplified for the insulin resistance improving agent is used.
The HMG-CoA reductase inhibitor may be either an anhydride or a hydrate, and may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I). Good.
Two or more HMG-CoA reductase inhibitors used in the present invention may be mixed and used at an appropriate ratio.
The HMG-CoA reductase inhibitor is preferably atorvastatin or a salt thereof (preferably calcium salt), pravastatin or a salt thereof (preferably sodium salt), simvastatin, pitavastatin or a salt thereof (preferably calcium salt); more preferably simvastatin It is.
本発明において、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との好ましい組み合わせの例としては、
１）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）とアトルバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）との組み合わせ；
２）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）とプラバスタチンまたはその塩（好ましくはナトリウム塩）との組み合わせ；
３）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）とシンバスタチンとの組み合わせ；
４）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）とピタバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）との組み合わせ；
５）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）とアトルバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）との組み合わせ；
６）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）とプラバスタチンまたはその塩（好ましくはナトリウム塩）との組み合わせ；
７）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）とシンバスタチンとの組み合わせ；
８）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）とピタバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）との組み合わせ；などが挙げられる。
In the present invention, as an example of a preferable combination of an insulin sensitizer and an HMG-CoA reductase inhibitor,
1) A combination of pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride) and atorvastatin or a salt thereof (preferably a calcium salt);
2) A combination of pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride) and pravastatin or a salt thereof (preferably sodium salt);
3) A combination of pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride) and simvastatin;
4) A combination of pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride) and pitavastatin or a salt thereof (preferably calcium salt);
5) A combination of rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) and atorvastatin or a salt thereof (preferably a calcium salt);
6) A combination of rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) and pravastatin or a salt thereof (preferably a sodium salt);
7) A combination of rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) and simvastatin;
8) A combination of rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate) and pitavastatin or a salt thereof (preferably a calcium salt).
本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒（以下、これらを本発明の粒と略記することがある）とを含む。
ここで、粒とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法により造粒することによって得られるほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。
本発明の粒としては、例えば散剤、細粒および顆粒が挙げられ、これらは、好ましくは日本薬局方第十四改正に規定された粒度を有する。
すなわち、製剤の粒度試験において、散剤の粒度は、好ましくは「１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下」であり、細粒の粒度は、好ましくは前記散剤の粒度のうち、「２００号（７５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１０％以下」であり、顆粒の粒度は、好ましくは「１０号（１７００μｍ）ふるいを全量通過し、１２号（１４００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下であり、また、４２号（３５５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１５％以下」である。
また、本発明の粒の平均粒子径は、通常、４４〜２０００μｍ、好ましくは７５〜１０００μｍである。
なお、本発明の粒は、本発明の固形製剤を得るための製剤化の過程（例、圧縮成形の工程）で、その形状や大きさが変化する場合があるが、このように形状や大きさが変化して原形を留めない粒であっても、本発明の粒に含まれる。
本発明の粒の安息角は、カプセルへの充填性、分包用ポケットへの充填性、打錠時の流動性・臼への充填性から、好ましくは５５°以下、さらに好ましくは５０°以下である。
The solid preparation of the present invention includes particles containing an insulin sensitizer and particles containing an HMG-CoA reductase inhibitor (hereinafter, these may be abbreviated as particles of the present invention).
Here, the term “grain” refers to a substantially uniform shape and size obtained by granulating a raw material such as powder, lump, solution, or liquid melt by wet granulation, dry granulation, or heat granulation. Means a grain with
Examples of the granules of the present invention include powders, fine granules and granules, and these preferably have a grain size defined in the Japanese Pharmacopoeia 14th revision.
That is, in the particle size test of the preparation, the particle size of the powder is preferably “5% or less of the total amount passing through the No. 18 (850 μm) sieve and remaining on the No. 30 (500 μm) sieve”. The particle size is preferably 10% or less of the total amount passing through the No. 200 (75 μm) sieve among the particle sizes of the powders, and the granule particle size preferably passes through the entire No. 10 (1700 μm) sieve No. 12 (1400 μm) sieve remains 5% or less of the total amount, and No. 42 (355 μm) sieve passes 15% or less of the total amount.
Moreover, the average particle diameter of the grain of the present invention is usually 44 to 2000 μm, preferably 75 to 1000 μm.
It should be noted that the shape and size of the particles of the present invention may change during the preparation process (eg, compression molding process) for obtaining the solid preparation of the present invention. Even if the grain changes and the original shape does not remain, it is included in the grain of the present invention.
The angle of repose of the grain of the present invention is preferably 55 ° or less, more preferably 50 ° or less, from the viewpoint of filling into a capsule, filling into a sachet pocket, fluidity during tableting and filling into a die. It is.
本発明の固形製剤および本発明の粒は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、甘味剤などが挙げられる。これら添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、添加剤の使用量は、製剤技術分野において慣用の量である。
ここで、賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
The solid preparation of the present invention and the granules of the present invention may contain additives commonly used in the technical field of preparation. Examples of the additive include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a surfactant, a stabilizer, a sour agent, a fragrance, a fluidizer, and a sweetener. It is done. Two or more of these additives may be mixed at an appropriate ratio. Moreover, the usage-amount of an additive is a quantity conventionally used in the formulation technical field.
Here, examples of the excipient include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and porous starch; lactose, fructose, glucose, mannitol, sorbitol and the like. Sugars or sugar alcohols: anhydrous calcium phosphate, crystalline cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like.
Examples of the disintegrant include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and the like.
Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
Examples of the colorant include edible dyes such as edible yellow No. 5, edible red No. 2 and edible blue No. 2; edible lake dyes and iron sesquioxide.
Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
界面活性剤としては、例えばポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類；アルカリ土類金属塩（例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム）、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、クエン酸などが挙げられる。本発明の固形製剤および本発明の粒において、安定化剤を用いることが好ましい。該安定化剤の使用量は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬１００重量部に対して、例えば０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜５重量部である。特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としてシンバスタチンを用いる場合には、安定化剤としてブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸およびクエン酸から選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム等が挙げられる。
また、添加剤としては、活性成分の溶解促進剤、すなわち、リン酸，マロン酸，コハク酸，ＤＬ−リンゴ酸，酒石酸，マレイン酸，フマル酸，クエン酸等の酸類；炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸ナトリウム，酒石酸ナトリウム等の塩基性化合物；等も挙げられる。
Examples of the surfactant include polysorbate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and sodium lauryl sulfate.
Examples of stabilizers include sodium ascorbate, tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, cyclodextrins; alkaline earth metal salts (eg, calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, silicic acid) Magnesium, magnesium aluminate), butylhydroxyanisole, ascorbic acid, citric acid and the like. It is preferable to use a stabilizer in the solid preparation of the present invention and the granules of the present invention. The usage-amount of this stabilizer is 0.01-10 weight part with respect to 100 weight part of HMG-CoA reductase inhibitors, Preferably it is 0.1-5 weight part. In particular, when simvastatin is used as an HMG-CoA reductase inhibitor, it is preferable to use at least one selected from butylhydroxyanisole, ascorbic acid and citric acid as a stabilizer.
Examples of the sour agent include ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the fragrances include menthol, mint oil, lemon oil, and vanillin.
Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. Here, the light anhydrous silicic acid only needs to contain hydrous silicon dioxide (SiO 2 .nH 2 O) (n represents an integer) as a main component. As a specific example thereof, for example, Silicia 320 (trade name, Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Aerosil 200 (trade name, Nippon Aerosil Co., Ltd.) and the like.
Examples of the sweetening agent include aspartame, acesulfame potassium, saccharin sodium and the like.
Further, as additives, dissolution promoters of active ingredients, that is, acids such as phosphoric acid, malonic acid, succinic acid, DL-malic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid; sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate And basic compounds such as sodium citrate and sodium tartrate.
本発明の粒は、インスリン抵抗性改善薬またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を、それぞれ、必要により前記した添加剤とともに、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって造粒することによって製造することができる。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。 The granule of the present invention can be produced by granulating an insulin resistance improving agent or an HMG-CoA reductase inhibitor, if necessary, together with the above-described additives according to a method commonly used in the pharmaceutical technical field. . Here, the granulation can be performed by any of wet granulation method, dry granulation method or heating granulation method. Specifically, a high-speed agitation granulator, a fluidized granulation dryer, an extrusion It is performed using a granulator, a roller compactor, etc. Further, after granulation, operations such as drying and sizing may be performed as necessary.
本発明の粒におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、例えば本発明の粒１００重量部に対して、例えば０．０１〜１００重量部、好ましくは０．１〜９０重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）である場合、本発明の粒におけるピオグリタゾンまたはその塩の含量は、例えば本発明の粒１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１００重量部、さらに好ましくは１〜９０重量部である。
本発明の粒におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の含量は、例えば本発明の粒１００重量部に対して、例えば０．０１〜１００重量部、好ましくは０．１〜９０重量部である。
とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンもしくはその塩（好ましくはカルシウム塩）、プラバスタチンもしくはその塩（好ましくはナトリウム塩）、シンバスタチン、またはピタバスタチンもしくはその塩（好ましくはカルシウム塩）である場合、本発明の粒におけるアトルバスタチンもしくはその塩、プラバスタチンもしくはその塩、シンバスタチン、またはピタバスタチンもしくはその塩の含量は、例えば本発明の粒１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１００重量部、さらに好ましくは１〜９０重量部である。
The content of the insulin sensitizer in the granules of the present invention is, for example, 0.01 to 100 parts by weight, preferably 0.1 to 90 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the grains of the present invention.
In particular, when the insulin sensitizer is pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), the content of pioglitazone or a salt thereof in the grain of the present invention is preferably 0, for example, with respect to 100 parts by weight of the grain of the present invention. .1 to 100 parts by weight, more preferably 1 to 90 parts by weight.
The content of the HMG-CoA reductase inhibitor in the grain of the present invention is, for example, 0.01 to 100 parts by weight, preferably 0.1 to 90 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the grain of the present invention.
In particular, when the HMG-CoA reductase inhibitor is atorvastatin or a salt thereof (preferably a calcium salt), pravastatin or a salt thereof (preferably a sodium salt), simvastatin, or pitavastatin or a salt thereof (preferably a calcium salt), The content of atorvastatin or a salt thereof, pravastatin or a salt thereof, simvastatin, or pitavastatin or a salt thereof in the grain of the invention is preferably 0.1 to 100 parts by weight, more preferably, for 100 parts by weight of the grain of the present invention. 1 to 90 parts by weight.
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤等の経口剤；外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤）、ペレット等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
また、固形製剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。
Examples of the dosage form of the solid preparation of the present invention include oral preparations such as tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules and lozenges; Examples include parenteral agents such as suppositories (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), and pellets. These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
The shape of the solid preparation may be any of round shape, caplet shape, oblong shape and the like.
本発明の固形製剤は、本発明の粒を必要により前記した添加剤と共に、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって、製剤化することによって製造することができる。
ここで、製剤化は、造粒、混合、カプセル充填、圧縮成形、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより行われる。造粒は、例えば攪拌造粒機、流動造粒機などの造粒機を用いて行われ、混合は、例えばＶ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われ、圧縮成形は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて通常０．３〜３５ｋＮ/ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。また、コーティングは、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われ、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが用いられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などを用いてもよい。
また、本発明の固形製剤には、識別性のためのマークあるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
The solid preparation of the present invention can be produced by formulating the particles of the present invention together with the above-described additives as necessary according to a method commonly used in the field of pharmaceutical technology.
Here, the formulation is performed by appropriately combining operations such as granulation, mixing, capsule filling, compression molding, and coating. The granulation is performed using a granulator such as a stirring granulator or a fluid granulator, and the mixing is performed using a mixer such as a V-type mixer or a tumbler mixer. For example, it is carried out by tableting usually at a pressure of 0.3 to 35 kN / cm 2 using a single tableting machine, a rotary tableting machine or the like. The coating is performed using, for example, a film coating apparatus, and as the coating base, for example, a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, a sustained-release film coating base, or the like is used. It is done.
As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as turbid liquid [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] can be used.
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, in coating, for example, a light-shielding agent and / or a colorant such as titanium oxide, talc, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide; a plasticizer such as polyethylene glycol, triethyl citrate, castor oil, polysorbates; citric acid Organic acids such as tartaric acid, malic acid and ascorbic acid may also be used.
In addition, the solid preparation of the present invention may be printed with a mark or characters for identification, or may be provided with a dividing line.
本発明の固形製剤の具体例としては、
１）本発明の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合して得られる混合末；
２）本発明の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって得られるカプセル剤；
３）本発明の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、圧縮成形することによって得られる成形品（例、錠剤）；
４）本発明の粒のうちの一方を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、圧縮成形して成形品（例、錠剤）を得、ついで、他方の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、前記成形品の周囲に圧縮成形することによって得られる成形品（例、有核錠）；
５）本発明の粒のうちの一方を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、圧縮成形して成形品（例、錠剤）を得、ついで、他方の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、前記成形品に層状に積み重ねて圧縮成形することによって得られる成形品（例、積層錠（多層錠））；
６）前記３）ないし５）に記載の成形品（すなわち、錠剤、有核錠、積層錠（多層錠））のうちのいずれか１種をカプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって得られるカプセル剤；などが挙げられる。
なお、前記４）および５）に記載の成形品（すなわち、有核錠、積層錠（多層錠））を製造する際には、本発明の粒に含まれる薬剤間の直接接触を回避することを目的として、不活性な添加剤（例、賦形剤）を用いて中間層を設けてもよい。
As a specific example of the solid preparation of the present invention,
1) A mixed powder obtained by mixing the particles of the present invention with the above-mentioned additives as necessary;
2) Capsules obtained by filling the granules of the present invention with the above-mentioned additives as necessary, and filling them into capsules (eg, gelatin capsules);
3) A molded product (eg, tablet) obtained by compression-molding the particles of the present invention together with the above-described additives as necessary;
4) After mixing one of the grains of the present invention together with the above-described additive as necessary, compression molding is performed to obtain a molded product (eg, tablet), and then the other grain is added to the above-described additive as necessary. Molded product obtained by compression molding around the molded product after mixing with (for example, dry-coated tablets);
5) After mixing one of the grains of the present invention together with the above-described additive as necessary, compression molding is performed to obtain a molded product (eg, tablet), and then the other grain is added to the above-described additive as necessary. Molded product obtained by stacking together and compression-molding after being layered on the molded product (eg, laminated tablet (multi-layered tablet));
6) Obtained by filling a capsule (eg, gelatin capsule) with any one of the molded products described in the above 3) to 5) (that is, tablets, dry-coated tablets, multilayer tablets (multilayer tablets)). Capsules; and the like.
In addition, when manufacturing the molded article as described in 4) and 5) above (ie, dry-coated tablet, laminated tablet (multi-layer tablet)), avoid direct contact between the drugs contained in the granules of the present invention. For this purpose, an intermediate layer may be provided using an inert additive (eg, excipient).
上記した各種成形品の中でも、前記４）および５）に記載の成形品（すなわち、有核錠、積層錠（多層錠））が好ましい。
すなわち、本発明の固形製剤は、好ましくはインスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とが別々の層に含有された多層錠である。該多層錠は、好ましくは（１）インスリン抵抗性改善薬を含む粒を含有する層と（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒を含有する層とからなる２層錠；およびこれら層の間に不活性な中間層を含む３層錠である。
また、本発明の固形製剤としては、前記２）に記載のカプセル剤も好ましい。該カプセル剤に充填される本発明の粒は、顆粒であることが好ましい。
Among the above-mentioned various molded products, the molded products described in 4) and 5) (that is, dry-coated tablets, laminated tablets (multilayer tablets)) are preferable.
That is, the solid preparation of the present invention is preferably a multilayer tablet containing grains containing an insulin sensitizer and grains containing an HMG-CoA reductase inhibitor in separate layers. The multilayer tablet is preferably a two-layer tablet comprising (1) a layer containing a grain containing an insulin sensitizer and (2) a layer containing a grain containing an HMG-CoA reductase inhibitor; and these layers 3 layer tablet containing an inactive intermediate layer.
Moreover, as a solid formulation of this invention, the capsule as described in said 2) is also preferable. The granules of the present invention filled in the capsule are preferably granules.
本発明の固形製剤における本発明の粒の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば０．１〜１００重量部、好ましくは１〜１００重量部である。
本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜９９重量部、好ましくは０．１〜８０重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）である場合、本発明の固形製剤におけるピオグリタゾンまたはその塩の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜８０重量部、さらに好ましくは１〜５０重量部である。
本発明の固形製剤におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜９９重量部、好ましくは０．１〜８０重量部である。
とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンもしくはその塩（好ましくはカルシウム塩）、プラバスタチンもしくはその塩（好ましくはナトリウム塩）、シンバスタチン、またはピタバスタチンもしくはその塩（好ましくはカルシウム塩）である場合、本発明の固形製剤におけるアトルバスタチンもしくはその塩、プラバスタチンもしくはその塩、シンバスタチン、またはピタバスタチンもしくはその塩の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜８０重量部、さらに好ましくは１〜５０重量部である。
The content of the particles of the present invention in the solid preparation of the present invention is, for example, 0.1 to 100 parts by weight, preferably 1 to 100 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention.
The content of the insulin sensitizer in the solid preparation of the present invention is, for example, 0.01 to 99 parts by weight, preferably 0.1 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention.
In particular, when the insulin sensitizer is pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), the content of pioglitazone or a salt thereof in the solid preparation of the present invention is preferably, for example, relative to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention. Is 0.1 to 80 parts by weight, more preferably 1 to 50 parts by weight.
The content of the HMG-CoA reductase inhibitor in the solid preparation of the present invention is, for example, 0.01 to 99 parts by weight, preferably 0.1 to 80 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention. .
In particular, when the HMG-CoA reductase inhibitor is atorvastatin or a salt thereof (preferably a calcium salt), pravastatin or a salt thereof (preferably a sodium salt), simvastatin, or pitavastatin or a salt thereof (preferably a calcium salt), The content of atorvastatin or a salt thereof, pravastatin or a salt thereof, simvastatin, or pitavastatin or a salt thereof in the solid preparation of the invention is preferably 0.1 to 80 parts by weight, for example, with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the invention. Preferably it is 1-50 weight part.
本発明の固形製剤は、毒性も低く、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。
本発明の固形製剤は、例えば糖代謝異常、脂質代謝異常、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、（家族性）高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤として有用である。
本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）にも有用である。
The solid preparation of the present invention has low toxicity and can be safely administered orally or parenterally to mammals (eg, mouse, rat, rabbit, cat, dog, cow, horse, monkey, human, etc.). be able to.
The solid preparation of the present invention may have, for example, abnormal sugar metabolism, abnormal lipid metabolism, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, (familial) high Cholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia, etc.), impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)], diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder , Osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg respiratory infection, urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection, etc.), diabetic gangrene, dry mouth Disease, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood flow disorder, etc.], obesity, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine disorder) Fluid, infectious cachexia or cachexia due to acquired immune deficiency syndrome), fat Liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease, etc.), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina Disease, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), insulin resistance syndrome, syndrome X, dysmetabolic syndrome, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer) , Prostate cancer, skin cancer, etc.), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease [eg, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, inflammation after surgical trauma , Swelling, neuralgia, sore throat, cystitis, hepatitis (including nonalcoholic steatohepatitis), pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc.], visceral obesity symptoms It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for group, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.).
The solid preparation of the present invention provides secondary prevention (eg, secondary prevention of cardiovascular events such as myocardial infarction) and suppression of progression (eg, inhibition of progression from impaired glucose tolerance to diabetes, arteries in diabetic patients). It is also useful for suppressing curing progress).
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれるインスリン抵抗性改善薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としての有効量であればよい。
ここで、インスリン抵抗性改善薬の有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．０１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜４５ｍｇ／日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１２ｍｇ／日、好ましくは２〜８ｍｇ／日である。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．０１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。
とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンカルシウムである場合、アトルバスタチンカルシウムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１００ｍｇ／日、好ましくは５〜８０ｍｇ／日である。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がプラバスタチンナトリウムである場合、プラバスタチンナトリウムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１００ｍｇ／日、好ましくは５〜５０ｍｇ／日である。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がシンバスタチンである場合、シンバスタチンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１６０ｍｇ／日、好ましくは５〜８０ｍｇ／日である。
また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がピタバスタチンカルシウムである場合、ピタバスタチンカルシウムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．５〜１０ｍｇ／日、好ましくは１〜４ｍｇ／日である。
The dose of the solid preparation of the present invention may be an effective amount as an insulin resistance ameliorating agent and an HMG-CoA reductase inhibitor contained in the solid preparation.
Here, the effective amount of the insulin sensitizer is, for example, generally 0.01 to 500 mg / day, preferably 0.1 to 100 mg / day per adult (body weight 60 kg).
In particular, when the insulin sensitizer is pioglitazone hydrochloride, the effective amount of pioglitazone hydrochloride is usually 7.5 to 60 mg / day, preferably 15 to 45 mg / day, per adult (body weight 60 kg).
When the insulin sensitizer is rosiglitazone maleate, the effective amount of rosiglitazone maleate is usually 1 to 12 mg / day, preferably 2 to 8 mg / day, per adult (60 kg body weight). .
The effective amount of the HMG-CoA reductase inhibitor is usually 0.01 to 500 mg / day, preferably 0.1 to 100 mg / day, for example, per adult (body weight 60 kg).
In particular, when the HMG-CoA reductase inhibitor is atorvastatin calcium, the effective amount of atorvastatin calcium is usually 1 to 100 mg / day, preferably 5 to 80 mg / day per adult (60 kg body weight).
When the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin sodium, the effective amount of pravastatin sodium is usually 1 to 100 mg / day, preferably 5 to 50 mg / day, per adult (body weight 60 kg).
When the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin, the effective amount of simvastatin is usually 1 to 160 mg / day, preferably 5 to 80 mg / day, per adult (body weight 60 kg).
When the HMG-CoA reductase inhibitor is pitavastatin calcium, the effective amount of pitavastatin calcium is usually 0.5 to 10 mg / day, preferably 1 to 4 mg / day, per adult (body weight 60 kg). .
本発明の固形製剤において、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との配合比は、投与対象，対象疾患，薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えばインスリン抵抗性改善薬１重量部に対し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を通常０．０１〜１００重量部程度、好ましくは０．１〜１０重量部程度用いればよい。 In the solid preparation of the present invention, the compounding ratio of the insulin sensitizer and the HMG-CoA reductase inhibitor can be appropriately selected depending on the administration subject, target disease, combination of drugs, and the like. For example, the HMG-CoA reductase inhibitor is usually used in an amount of about 0.01 to 100 parts by weight, preferably about 0.1 to 10 parts by weight per 1 part by weight of the insulin sensitizer.
本発明の固形製剤を用いることにより、インスリン抵抗性改善薬またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を単独で使用する場合と比べて、１）インスリン抵抗性改善薬および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の作用（例、糖尿病、高コレステロール血症などの予防および治療作用）の増強効果、２）インスリン抵抗性改善薬および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量の低減効果、３）インスリン抵抗性改善薬および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の副作用（例、体重増加、横紋筋融解症、ミオパシー、肝機能障害、黄疸、過敏症）の低減効果などの優れた効果が得られる。 By using the solid preparation of the present invention, compared with the case where an insulin sensitizer or an HMG-CoA reductase inhibitor is used alone, 1) an insulin sensitizer and / or an HMG-CoA reductase inhibitor (2) Insulin resistance improving effect and / or HMG-CoA reductase inhibitor dose reduction effect, (3) Insulin resistance Excellent effects such as a reduction effect on side effects (eg, weight gain, rhabdomyolysis, myopathy, liver dysfunction, jaundice, hypersensitivity) of the sex-improving drug and / or HMG-CoA reductase inhibitor are obtained.
本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬に悪影響を及ぼさない併用薬剤と組み合わせて用いることができる。このような併用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬（インスリン抵抗性改善薬を除く）」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「降圧薬」、「抗血栓薬」、「高脂血症治療薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を除く）」、「利尿薬」などから選ばれる１種以上が挙げられる。
ここで、「糖尿病治療薬（インスリン抵抗性改善薬を除く）」としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等））、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤［例、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）］、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）等が挙げられる。
The solid preparation of the present invention can be used in combination with an insulin sensitizer or a concomitant drug that does not adversely affect the HMG-CoA reductase inhibitor. Examples of such concomitant drugs include "diabetes therapeutic drugs (excluding insulin resistance improving drugs)", "diabetic complication therapeutic drugs", "anti-obesity drugs", "hypertensive drugs", "anti-thrombotic drugs" One or more types selected from “hyperlipidemic agents (excluding HMG-CoA reductase inhibitors)”, “diuretics”, and the like.
Here, as "diabetes therapeutic drugs (excluding insulin resistance improving drugs)", for example, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast Human insulin preparations; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments or derivatives (eg, INS-1 etc.)), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate), biguanides (eg, fenfor) Min, metformin, buformin or salts thereof (eg, hydrochloride, fumarate, succinate)], insulin secretagogue [sulfonylsulfonyl (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide) The Clopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1], dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728) , LAF237, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9679, BMS-196085, AZ-40140), amylin agonists (eg, pramlintide) Phosphotyrosine phosphatase inhibitors (eg, sodium vanadate), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists), SGLUT (sodium-glucose cotranspor ter) inhibitors (eg, T-1095) and the like.
「糖尿病性合併症治療薬」としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール）］、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）が挙げられる。
「抗肥満薬」としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）等が挙げられる。
Examples of the “diabetic complication therapeutic agent” include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112), neurotrophic factor ( Example, NGF, NT-3, BDNF), neurotrophic factor production / secretion promoter [eg, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (for example, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2 -Methyl-1-imidazolyl) -5- (3- (2-methylphenoxy) propyl) oxazole)], PKC inhibitor (eg, LY-333531), AGE inhibitor (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N- Phenacyl thiazolium bromide (ALT766), EXO-226), active acid Elemental scavengers (eg, thioctic acid), cerebral vasodilators (eg, thiaprid, mexiletine).
“Anti-obesity agents” include, for example, central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex), pancreatic lipase Inhibitor (eg, orlistat), β3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140), peptidic appetite suppression Drugs (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor)), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849) and the like can be mentioned.
「降圧薬」としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
「抗血栓薬」としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
「高脂血症治療薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を除く）」としては、例えばフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）などが挙げられる。
Examples of the “hypertensive agent” include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan), calcium antagonists (Eg, manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine), potassium channel opener (eg, lebucromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121), clonidine and the like.
Examples of the “antithrombotic agent” include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, aragatroban), thrombolysis Drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol) (cilostazol), ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride) and the like.
Examples of the “hyperlipidemic drug (excluding HMG-CoA reductase inhibitors)” include fibrate compounds (eg, bezafibrate, beclobrate, vinylfibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etho Fibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pilifibrate, lonifibrate, simfibrate, theofibrate), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO97 / 10224, such as 1-[[(3R, 5S)- 1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzooxa Zepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid , ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, Eflucimibe), anion exchange resins (eg, cholestyramine), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, niceritrol), Examples include ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma-oryzanol) and the like.
「利尿薬」としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。 Examples of “diuretics” include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, Polythiazide, methycrothiazide), anti-aldosterone formulations (eg, spironolactone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide formulations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid , Piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、１）本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の固形製剤または併用薬剤の副作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
The administration timing of the solid preparation and the concomitant drug of the present invention is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, you may administer the solid formulation and concomitant drug of this invention to an administration subject as a single formulation containing these.
The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the solid preparation of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the solid preparation.
Thus, by using the concomitant drug, 1) the effect of enhancing the action of the solid preparation of the present invention or the concomitant drug (synergistic effect of the drug action), 2) the effect of reducing the dose of the solid preparation of the present invention or the concomitant drug (Reduction effect of drug dose when compared with single administration) 3) Excellent effects such as a reduction effect of side effects of the solid preparation or concomitant drug of the present invention can be obtained.
以下に、参考例、実施例および試験例を掲げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、以下の参考例および実施例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第14改正適合品を用いた。また、参考例および実施例中の％は、特記しない限り重量パーセントを示す。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to reference examples, examples and test examples, but these examples do not limit the present invention.
In the following Reference Examples and Examples, Japanese Pharmacopoeia 14th revision compatible products were used as various additives such as magnesium stearate. Moreover,% in a reference example and an Example shows a weight percent unless it mentions specially.
アトルバスタチンカルシウム含有混合末の製造
アトマイザー粉砕機（不二パウダル（株）、Ｋ−ＩＩ−１型，スクリーンサイズ２．０ｍｍφ）を用いて粉砕したアトルバスタチンカルシウム４３．４ｇと炭酸カルシウム（日東粉化（株））７５．２ｇ、結晶セルロース（商品名：ＰＨ１０１、旭化成（株））１３６．６ｇ、乳糖（メグレ社）５４．４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ）１０．２ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、水１１６ｍＬにポリソルベート８０（商品名：レオドールＴＷ−０１２０，花王（株））１．３６ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））６．８４ｇを加えて調製した溶液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物を得る。得られる造粒物３１１．６ｇにクロスカルメロースナトリウム９．７３ｇおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１．６３ｇを加えて、混合末を得る。
Manufacture of mixed powder containing atorvastatin calcium 43.4 g of atorvastatin calcium pulverized using an atomizer pulverizer (Fuji Powdal Co., Ltd., K-II-1 type, screen size 2.0 mmφ) and calcium carbonate (Nitto Flouring Co., Ltd.) )) 75.2 g, crystalline cellulose (trade name: PH101, Asahi Kasei Co., Ltd.) 136.6 g, lactose (Megre) 54.4 g and croscarmellose sodium (FMC) 10.2 g ) Paulek, LAB-1 type), and 1.36 g of polysorbate 80 (trade name: Rheodor TW-0120, Kao Corporation) and 6.84 g of hydroxypropylcellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) were added to 116 mL of water. The prepared solution is sprayed, and a granulated product is obtained through granulation and drying. 9.73 g of croscarmellose sodium and 1.63 g of magnesium stearate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) are added to 311.6 g of the resulting granulated product to obtain a mixed powder.
アトルバスタチンカルシウム含有混合末の製造
アトマイザー粉砕機（不二パウダル（株）、Ｋ−ＩＩ−１型，スクリーンサイズ２．０ｍｍφ）を用いて粉砕したアトルバスタチンカルシウム４３．４ｇに炭酸カルシウム７５．２ｇ、結晶セルロース１３６．６ｇ、乳糖５４．４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム １０．２ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、水１１６ｍＬにポリソルベート８０ １．３６ｇ、アスコルビン酸ナトリウム０．０７ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース６．８４ｇを加えて調製した溶液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物を得る。得られる造粒物３１１．６ｇにクロスカルメロースナトリウム９．７３ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６３ｇを加えて、混合末を得る。
Manufacture of atorvastatin calcium-containing mixed powder 43.4 g of atorvastatin calcium pulverized using an atomizer pulverizer (Fuji Powder Co., Ltd., K-II-1 type, screen size 2.0 mmφ), 75.2 g of calcium carbonate, crystalline cellulose 136.6 g, lactose 54.4 g, and croscarmellose sodium 10.2 g were charged into a fluid granulator (Pauleck Co., Ltd., LAB-1 type), and 1.36 g of polysorbate 80 in 116 mL of water, 0.07 g of sodium ascorbate Then, a solution prepared by adding 6.84 g of hydroxypropylcellulose is sprayed, and a granulated product is obtained through granulation and drying. 9.73 g of croscarmellose sodium and 1.63 g of magnesium stearate are added to 311.6 g of the resulting granulated product to obtain a mixed powder.
塩酸ピオグリタゾン含有混合末の製造
塩酸ピオグリタゾン１３２．２ｇ、乳糖３０５．４ｇおよびカルメロースカルシウム（五徳薬品（株））１４．４ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇに水１８８ｍＬを加えて調製した溶液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物を得る。得られる造粒物４４０．８ｇにカルメロースカルシウム１３．７ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．５２ｇを加えて、混合末を得る。
Production of mixed powder containing pioglitazone hydrochloride 132.2 g of pioglitazone hydrochloride, 305.4 g of lactose and 14.4 g of carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) were charged into a fluid granulator (Powrec Co., Ltd., LAB-1 type). A solution prepared by adding 188 mL of water to 12.0 g of hydroxypropylcellulose is sprayed and granulated and dried to obtain a granulated product. 13.7 g of carmellose calcium and 1.52 g of magnesium stearate are added to 440.8 g of the resulting granulated product to obtain a mixed powder.
シンバスタチン含有混合末の製造
ブチルヒドロキシアニソール０．３％を含有するシンバスタチン５０．１ｇ、乳糖２９６．２５ｇ、結晶セルロース１００ｇおよびクエン酸６．２５ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、水２５０ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを加えて調製した溶液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物４５０ｇを得た。同様の操作を繰り返して造粒物４５３ｇを得た。得られた造粒物９０３ｇにクロスポビドン（ＩＳＰ社）４８．２４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１４．４８ｇを加えて混合末を得た。
Manufacture of simvastatin-containing mixed powder 50.1 g of simvastatin containing 0.3% of butylhydroxyanisole, 296.25 g of lactose, 100 g of crystalline cellulose and 6.25 g of citric acid were added to a fluid granulator (Powrec, LAB-1 type) ), Sprayed with a solution prepared by adding 15 g of hydroxypropylcellulose to 250 mL of water, and granulated and dried to obtain 450 g of a granulated product. The same operation was repeated to obtain 453 g of a granulated product. Crospovidone (ISP) (48.24 g) and magnesium stearate (14.48 g) were added to 903 g of the resulting granulated product to obtain a mixed powder.
シンバスタチン含有混合末の製造
ブチルヒドロキシアニソール０．３％を含有するシンバスタチン６０．１２ｇ、乳糖４０９．５ｇ、アルファー化デンプン（日澱化学社）３０ｇおよびクエン酸７．５ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、３３％（ｖ／ｖ）エタノール１２５ｍＬにアルファー化デンプン３０ｇを分散した後、水３７５ｍＬを加えて調製した分散液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物５１８ｇを得た。同様の操作を繰り返して造粒物５２８ｇを得た。得られた造粒物１０４６ｇに結晶セルロース５８．４２ｇ、クロスポビドン４６．７４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１７．５３ｇを加えて混合末を得た。
Production of simvastatin-containing mixed powder 60.12 g of simvastatin containing 0.3% of butylhydroxyanisole, 409.5 g of lactose, 30 g of pregelatinized starch (Nissho Chemical Co., Ltd.) and 7.5 g of citric acid ) Paurek, LAB-1 type), and 30 g of pregelatinized starch was dispersed in 125 mL of 33% (v / v) ethanol, and then the dispersion prepared by adding 375 mL of water was sprayed, and granulated and dried. 518 g of granules were obtained. The same operation was repeated to obtain 528 g of a granulated product. To 1046 g of the obtained granulated product, 58.42 g of crystalline cellulose, 46.74 g of crospovidone and 17.53 g of magnesium stearate were added to obtain a mixed powder.
塩酸ピオグリタゾン含有混合末の製造
塩酸ピオグリタゾン２０．５ｋｇ、乳糖４４．３１ｋｇおよびクロスカルメロースナトリウム４．４６４ｋｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＦＤ−ＷＳＧ−６０型）に仕込み、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＢＡＳＦ社）３．７３２ｋｇを水３３．５９Ｌに加えて調製した溶液からポリビニルピロリドンＫ３０として２．２３２ｋｇを噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物を得た。得られた造粒物１０００ｇにクロスカルメロースナトリウム３６．４２ｇおよびステアリン酸マグネシウム４．１６ｇを加えて、混合末を得た。
Manufacture of mixed powder containing pioglitazone hydrochloride 20.5 kg of pioglitazone hydrochloride, 44.31 kg of lactose and 4.464 kg of croscarmellose sodium were charged into a fluid granulator (Paulec Co., Ltd., FD-WSG-60 type), and polyvinylpyrrolidone K30 ( (BASF) 3.732 kg of a solution prepared by adding 3.732 kg to 33.59 L of water was sprayed with 2.232 kg as polyvinylpyrrolidone K30, and granulated and dried to obtain a granulated product. To 1000 g of the obtained granulated product, 36.42 g of croscarmellose sodium and 4.16 g of magnesium stearate were added to obtain a mixed powder.
カプセル剤の製造
参考例１の混合末８５ｇおよび参考例３の混合末１２０ｇをポリ袋中で混合し、得られる混合物を０号のゼラチンカプセルに２０５ｍｇを充填することにより、アトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
Manufacture of capsules 85 g of the mixed powder of Reference Example 1 and 120 g of the mixed powder of Reference Example 3 are mixed in a plastic bag, and the resulting mixture is filled with 205 mg in a No. 0 gelatin capsule to obtain 10 mg of atorvastatin and 30 mg of pioglitazone. Capsules containing are obtained.
カプセル剤の製造
０号のゼラチンカプセルに、参考例１の混合末８５ｍｇを充填し、ついで参考例３の混合末１２０ｍｇを充填することにより、アトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
Manufacture of capsules No. 0 gelatin capsules were filled with 85 mg of the mixed powder of Reference Example 1, and then 120 mg of the mixed powder of Reference Example 3 to obtain a capsule containing 10 mg of atorvastatin and 30 mg of pioglitazone.
分包剤の製造
参考例１の混合末８５ｇおよび参考例３の混合末１２０ｇをポリ袋中で混合し、得られる混合物をセロファンとポリエチレンのラミネート袋に１包あたり２０５ｍｇ充填して、１包あたりアトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する分包剤を得る。
Production of sachets 85 g of the mixed powder of Reference Example 1 and 120 g of the mixed powder of Reference Example 3 were mixed in a plastic bag, and the resulting mixture was filled in a cellophane / polyethylene laminated bag at a dose of 205 mg / pack. A sachet containing 10 mg atorvastatin and 30 mg pioglitazone is obtained.
積層錠の製造
参考例１の混合末８５ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２ で圧縮した後、参考例３の混合末１２０ｍｇを加えて５ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより積層錠を得る。コーティング機（（株）フロイント、ＨＣＴ−２０型）中に、この積層錠２０５ｇを入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５、信越化学（株））６２．２ｇ、酸化チタン（石原産業（株））１２．５ｇ、ポリエチレングリコール６０００（三洋化成（株））８．３２ｇ、黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅｄ）０．１２ｇ、水９６０ｇからなるフィルム用懸濁液を用いて、１錠当たり６ｍｇのコーティングを行い、１錠当たりアトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するフィルム錠を得る。
Manufacture of laminated tablets After compressing 85 mg of the mixed powder of Reference Example 1 at 0.5 kN / cm 2 using a tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd., laminated tableting machine), add 120 mg of the mixed powder of Reference Example 3 and add 5 kN. A laminated tablet is obtained by compressing again at / cm 2 . In a coating machine (Freund Co., Ltd., HCT-20 type), 205 g of this laminated tablet is placed, 62.2 g of hydroxypropylmethylcellulose (trade name: TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), titanium oxide (Ishihara Sangyo ( 12.5 g, polyethylene glycol 6000 (Sanyo Chemical Co., Ltd.) 8.32 g, yellow ferric oxide (Ansted) 0.12 g, water 960 g Coating is performed to obtain film tablets containing 10 mg atorvastatin and 30 mg pioglitazone per tablet.
積層錠の製造
参考例２の混合末１７０ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例３の混合末１２０ｍｇを加えて５ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより積層錠を得る。コーティング機（（株）フロイント、ＨＣＴ−２０型）中に、この積層錠２０５ｇを入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６２．２ｇ、酸化チタン１２．５ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ８．３２ｇ、黄色三二酸化鉄０．１２ｇ、水９６０ｇからなるフィルム用懸濁液を用いて、１錠当たり９ｍｇのコーティングを行い、１錠当たりアトルバスタチン２０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するフィルム錠を得る。
Manufacture of laminated tablets 170 mg of the mixed powder of Reference Example 2 was compressed at 0.5 kN / cm 2 with a tableting machine (Kikusui Seisakusho, Multilayer Tableting Machine), and then 120 mg of the mixed powder of Reference Example 3 was added to give 5 kN. A laminated tablet is obtained by compressing again at / cm 2 . In a coating machine (Freund Co., Ltd., HCT-20 type), 205 g of this laminated tablet is put, 62.2 g of hydroxypropyl methylcellulose, 12.5 g of titanium oxide, 8.32 g of polyethylene glycol 6000, 0.12 g of yellow iron sesquioxide. Using a suspension for film consisting of 960 g of water, a coating of 9 mg per tablet is carried out to obtain a film tablet containing 20 mg of atorvastatin and 30 mg of pioglitazone per tablet.
有核錠の製造
参考例１の混合末８５ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、有核錠剤機）により５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮し、錠剤を得る。この錠剤を内核とし、参考例３の混合末１８０ｍｇを外層として５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮することにより、１錠当たりアトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する有核錠を得る。
Production of Nucleated Tablets 85 mg of the mixed powder of Reference Example 1 is compressed at 5 kN / cm 2 with a tableting machine (Kikusui Seisakusho, Nucleated Tablet Machine) to obtain tablets. Using this tablet as an inner core, 180 mg of the mixed powder of Reference Example 3 is compressed as an outer layer at 5 kN / cm 2 to obtain a dry-coated tablet containing 10 mg of atorvastatin and 45 mg of pioglitazone per tablet.
カプセル剤の製造
０号のゼラチンカプセルに、参考例５の混合末２００ｍｇを充填し、ついで参考例６の混合末１２０ｍｇを充填することにより、シンバスタチン２０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
Manufacture of Capsule A gelatin capsule of No. 0 was filled with 200 mg of the mixed powder of Reference Example 5, and then 120 mg of the mixed powder of Reference Example 6 to obtain a capsule containing 20 mg of simvastatin and 30 mg of pioglitazone.
積層錠の製造
参考例４の混合末４００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１８０ｍｇを加えて１２ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する積層錠を得た。
Manufacture of laminated tablets After 400 mg of the mixed powder of Reference Example 4 was compressed at 0.5 kN / cm 2 using a tableting machine (Kikusui Seisakusho, Multilayer Tableting Machine), 180 mg of the mixed powder of Reference Example 6 was added to obtain 12 kN. A compressed tablet containing 40 mg of simvastatin and 45 mg of pioglitazone per tablet was obtained by compressing again at / cm 2 .
積層錠の製造
参考例５の混合末４００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１８０ｍｇを加えて１３ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する積層錠を得た。
Production of laminated tablet 400 mg of the mixed powder of Reference Example 5 was compressed at 0.5 kN / cm 2 with a tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd., laminated tableting machine), and then 180 mg of the mixed powder of Reference Example 6 was added to obtain 13 kN. A compressed tablet containing 40 mg of simvastatin and 45 mg of pioglitazone per tablet was obtained by compressing again at / cm 2 .
フィルム錠の製造
実施例９で得た積層錠１４０ｇをコーティング機（（株）フロイント、ＨＣＴ−２０型）中に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１４９．２ｇ、酸化チタン２０ｇ、ポリエチレングリコール６０００ ３０ｇ、三二酸化鉄０．８ｇ、水２０００ｇからなるフィルム用懸濁液を用いて、１錠当たり１７．４ｍｇのコーティングを行い、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有するフィルム錠を得た。
Production of Film Tablets 140 g of the laminated tablet obtained in Example 9 was placed in a coating machine (Freund Co., Ltd., HCT-20 type), 149.2 g of hydroxypropylmethylcellulose, 20 g of titanium oxide, 30 g of polyethylene glycol 6000, iron sesquioxide. Using a suspension for film consisting of 0.8 g and 2000 g of water, 17.4 mg of coating was applied per tablet to obtain film tablets containing 40 mg of simvastatin and 45 mg of pioglitazone per tablet.
参考例４の混合末２００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１２０ｍｇを加えて１２ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン２０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する積層錠を得る。 Mixing powder 200mg a tableting machine (Co. Kikusui Seisakusho, Tableting Machine for Layered Tablets) of Reference Example 4 by under a pressure of 0.5 kN / cm 2, was added a mixed powder 120mg of Reference Example 6 in 12 kN / cm 2 By compressing again, a laminated tablet containing 20 mg of simvastatin and 30 mg of pioglitazone per tablet is obtained.
参考例４の混合末４００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１２０ｍｇを加えて１２ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する積層錠を得る。 Mixing powder 400mg a tableting machine (Co. Kikusui Seisakusho, Tableting Machine for Layered Tablets) of Reference Example 4 by under a pressure of 0.5 kN / cm 2, was added a mixed powder 120mg of Reference Example 6 in 12 kN / cm 2 By compressing again, a laminated tablet containing 40 mg of simvastatin and 30 mg of pioglitazone per tablet is obtained.
参考例５の混合末２００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末 １２０ｍｇを加えて１３ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン２０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する積層錠を得る。 Mixing powder 200mg a tableting machine (Co. Kikusui Seisakusho, Tableting Machine for Layered Tablets) of Reference Example 5 by under a pressure of 0.5 kN / cm 2, was added a mixed powder 120mg of Reference Example 6 in 13 kN / cm 2 By compressing again, a laminated tablet containing 20 mg of simvastatin and 30 mg of pioglitazone per tablet is obtained.
参考例５の混合末４００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１２０ｍｇを加えて１３ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する積層錠を得る。 Mixing powder 400mg a tableting machine (Co. Kikusui Seisakusho, Tableting Machine for Layered Tablets) of Reference Example 5 by under a pressure of 0.5 kN / cm 2, was added a mixed powder 120mg of Reference Example 6 in 13 kN / cm 2 By compressing again, a laminated tablet containing 40 mg of simvastatin and 30 mg of pioglitazone per tablet is obtained.
実施例９で得られた積層錠からのシンバスタチンおよびピオグリタゾンの溶出試験をパドル法（５０回転）で行った。シンバスタチンの溶出液として０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する１０ｍＭリン酸緩衝液（３７℃、ｐＨ７．０）を、ピオグリタゾンの溶出液として０．３Ｍ塩化カリウム・塩酸緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０）をそれぞれ用いた。得られた結果を表１に示す。
本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有し、これらの薬剤の安定性が損なわれない固形製剤が得られる。
また、本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の溶出性に優れた固形製剤が得られる。
According to the present invention, a solid preparation containing an insulin sensitizer and an HMG-CoA reductase inhibitor, which does not impair the stability of these drugs, is obtained.
In addition, according to the present invention, a solid preparation excellent in elution of an insulin resistance improving drug and an HMG-CoA reductase inhibitor can be obtained.
Claims (10)
The preparation according to claim 1, which is a multi-layered tablet comprising grains containing an insulin sensitizer and grains containing an HMG-CoA reductase inhibitor contained in separate layers.
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| JP2012107049A (en) * | 2005-02-09 | 2012-06-07 | Kissei Pharmaceutical Co Ltd | Tablet disintegrating in the oral cavity |
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| US9907789B2 (en) | 2011-10-21 | 2018-03-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release preparation |
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