JP4343695B2 - アルツハイマー病のトリプル・トランスジェニックマウス・モデル - Google Patents
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Description
本出願は、2001年12月20日付けで出願された米国仮出願第60/343,383号明細書、標題「Triple Transgenic Mouse Model of Alzheimer's Disease」の優先権を主張する。この明細書の内容全体を参考のため本発明書に引用する。
アルツハイマー病(AD)の神経病理は、2つの顕著な障害を特徴とする。これらの障害とはすなわち、主としてアミロイド-β(Aβ)ペプチドから成る広汎性且つ神経性の斑、及び、高リン酸化されたタウ・タンパクの線維状凝集体から成る、神経原線維のもつれである{(Selkoe, D.J.(2001) 「アルツハイマー病:遺伝子、タンパク質及び治療(Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy)」 Physiol. Rev. 81, 741-66}。ニューロン・シナプス密度、及びシナプス数の損失が、この疾患の他の不変の特徴であり、この特徴は、明白なニューロン変性に先行すると考えられる{DeKosky, S.T. & Scheff, S.W.(1990) 「アルツハイマー病の前頭皮質生検におけるシナプス損失:認知障害の重症性との相関(Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity)」 Ann. Neurol. 27, 457-64; Scheff, S.W., Scott, S.A. & DeKosky, S.T.(1991) 「若年及び老年のFischer 344ラットの中隔核におけるシナプス密度の定量(Quantitation of synaptic density in the septal nuclei of young and aged fischer 344 rats)」 Neurobiol. Aging 12, 3-12}。
本発明の1つの側面は、アルツハイマー病に対応するトリプル・トランスジェニック動物モデルに関する。
本発明の他の側面は、多重トランスジェニック動物の作製方法に関する。
本発明の他の側面は、アルツハイマー病病理(AD)又はAD型病理を治療するのに有用な組成物に関する。
本発明の他の側面は、AD患者の治療方法に関する。
特に定義しない限り、本明細書中に使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術における当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様又は同等の任意の方法、装置及び材料を本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法、装置及び材料について以下に説明する。
「トランスジーン」という用語は、動物、具体的には哺乳動物、より具体的には生きている動物の哺乳動物細胞のゲノム内に人工的に挿入されているか、又はまさに挿入されようとしている遺伝物質を意味する。
本発明の1側面は、アルツハイマー病のトリプル・トランスジェニック動物モデルに関する。一例において、ヒト遺伝子を既に含有する、遺伝子的操作されたマウスのゲノム中に2つのヒト遺伝子を挿入し、これによりトリプル・トランスジェニックマウスを作製した。
トランスジェニック動物は、永続的又は一時的な遺伝子変化、好ましくは永続的な遺伝子変化を引き起こすための、動物の細胞内に組み込まれた外生的DNAを含む。安定的な組み入れのためのベクターは、プラスミド、レトロウィルス及びその他の動物ウィルス及びYACなどを含む。一般に、トランスジェニック動物は哺乳動物であり、最も典型的にはマウスである。
本発明において使用するための構造は、例えばプレセニリン、タウ又はβAPPをコードする配列、その他のAD関連ポリペプチド・コード配列、又はその他の異種ポリペプチド・コード配列として、所期発現レベルの所期トランスジーンを有するトランスジェニック動物の作製に使用するのに適した任意の構造を含む。所期配列を分離してクローニングするための方法、並びに、宿主動物内の選択された配列を発現させるのに適した構造が、当業者に良く知られている。異種ポリペプチド・コード配列に加えて、構造はその他の配列、例えば検出可能なマーカーを含有することができる。
染色体14上のプレセニリン-1(PS1)遺伝子における突然変異が、早期に発症する遺伝型ADの多くの事例と因果関係を有している。PS1突然変異「ノックイン」マウス(PS1M146V)が既に記載されている。このマウスの場合、マウスPS1遺伝子内の相同エクソンが、AD関連PA1突然変異と置換されている{Guo, Q他(1999) プレセニリン-1突然変異ノックイン・マウスにおける興奮毒性壊死に対する海馬ニューロンの脆弱性の増大(Increased vulnerability of hippocampal neurons to excitotoxic necrosis in presenilin-1 mutant knock-in-mice)」Nat. Med. 5,101-6}。ホモ接合状態では、このようなマウスは、突然変異体PS1しか作製せず、野生型PS1を作製しない。さらに、突然変異体PS1は、第2の突然変異であるI145V置換を導入することにより、これらのマウスにおいて「ヒト化」されている。
APP遺伝子は、米国特許第6,455,757号明細書に記載されている。その内容全体を参考のため本明細書中に引用する。
タウ遺伝子は、PHFの主要成分である微小管結合タンパク質タウをコードする。PHFは、ADに見られる特徴的なもつれ及び他の神経変性障害を製造する。脳内に見出されるヒト・タウ・タンパクは、11個のエクソンによってコードされる。野生型ヒト・タウ遺伝子の配列は、Andreadis, A他(1992)Biochemistry, 31:10626-10633によって記載されている。ヒト・タウ遺伝子の配列は、GenBank 受託番号11426018に見出される。
当業者に知られた任意の好適な方法、例えば胚、胚幹細胞などの操作によって、トランスジェニック動物を作製することができる。トランスジェニック動物は、相同組換えによって製造することができる。この組換えにおいて、内因性遺伝子座が変化させられる。或いは、ゲノム内に核酸構造がランダムに一体化される。安定的な組み入れのためのベクターは、プラスミド、レトロウィルス及びその他の動物ウィルス、YACなどを含む。
本明細書に記載されたトランスジェニック動物を使用して、AD病理及び/又はAD関連病理の処理に有用な化合物を同定することができる。例えば、本発明のトランスジェニック動物は、種々の候補化合物で処理することができ、そして、広汎性且つ神経性の斑、神経原線維のもつれ、及び/又は、ニューロン・シナプス密度及びシナプス数の損失に対する効果が生じるのであれば、この効果を評価することができる。認知及び記憶に対する候補化合物の効果を、当業者に知られた技術を用いて、本発明のトランスジェニック動物において評価することもできる。スクリーニングされた化合物は、ヒトにおける使用に適しているのが好ましい。
AD病理及び/又はAD関連病理の影響を排除又は緩和するものとして、化合物が薬剤スクリーニング・アッセイにおいて同定されると、これらの化合物を治療薬として使用することができる。但し、これらの化合物が、これらが投与される動物、好ましくはヒトと生体適合性を有することを条件とする。
当業者には明らかなように、投与レベルは、特定の治療薬、症状の重症性、及び副作用に対する患者の感受性との関連において変動してよい。所与の治療薬の好ましい投与量は、当業者によって種々の手段で容易に決定することができる。好ましい手段は、所与の治療薬の生理学的効力を測定することである。
ELISA及び免疫ブロット。事実上、既述の通り{Suzuki, N他(1994) 「家族性アミロイド・ベータ・タンパク前駆体(ベータAPP717)突然変異体によって分泌された長いアミロイド・ベータ・タンパクのパーセンテージの増大(An increased percentage of long amyloid beta protein secreted by familial amyloid beta protein precursor (beta APP717) mutants)」Science 264,1336-40}に、AβのELISAを実施した。免疫ブロットの場合、トランスジェニックマウス及び対照マウスから抽出された脳を、完全な状態でのMiniプロテアーゼ・インヒビター錠(Roche, No. 1836153)が補足された0.7mg/mlペプスタチンAを含有するH2O中の2%SDSの溶液中に、ダウンス均質化した。均質化された混合物を短時間にわたって超音波処理してDNAを剪断し、4℃で1時間にわたって、100,000gで遠心分離した。その上澄みを免疫ブロット分析のために使用した。タンパク質を還元条件下でSDS/PAGE(Invitrogenから入手した10%Bis-Tris)によって分離し、これをニトロ・セルロース膜に移した。この膜を20℃で1時間にわたって、無脂乳の5%溶液中でインキュベートした。一次抗体と共に4℃で一晩インキュベートした後、ブロットを20分間にわたってトゥイーン-TBS中で洗浄し、二次抗体で20℃でインキュベートした。ブロットを20分間にわたってT-TBS中で洗浄し、そしてSuper Signal(Pierce)と共に5分間にわたってインキュベートした。
マウスをハロタンで麻酔し、断頭し、そして脳を氷温人工脳脊髄液中に素早く取り出した(aCSF; 125mM NaCl, 2.5mM KCl, 1.25mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, 1.2mM MgSO4, 2mM CaCl2及び10mM デキストロース、95%O2 - 5%CO2で発泡, pH7.4)。横方向の海馬切片(400μm)を、バイブロ・スライスを用いてaCSF中で調製し、そして記録に先立って1時間以上、aCSFを含有する保持チャンバ内で室温で平衡させておいた。
F1トランスジェニックマウスの作製。国立衛生研究所(NIH)のMark Mattson博士によって、プレセニリン-1ノックイン(PS1M146VKI)マウスが提供された。PS1M146V KIマウスの誘導及び特徴付けに関しては、Guo他(1999)Nat. Med. 5:101-106に記載されており、Leissring他(2000)J.Cell Biol. 149:793-797も参照されたい。
Thy1.2遺伝子は、Pico Caroni博士によって提供された。Thy1.2遺伝子の配列は、GenBank受託番号M12379に見出される。
3つの全てのトランスジーン(PS1M146V, TauP301L, APPSWE)に関してホモ接合性のマウスを作製するために、ヘミ接合性F1を互いに交雑させた。図7は、潜在的なホモ接合性候補マウスを同定するサザン・ブロットを示す。ホモ接合性マウスは、サザン・ブロッティングにより視覚化され得るように、ヘミ接合性マウスと比較して遺伝子量を2倍にした。このようなデータは、潜在的ホモ接合性動物を、正常な非トランスジェニックマウスと交雑させることにより確認することができる。サザン・ブロットにより予測されるように、マウスがホモ接合性の場合、子孫の全てがトランスジーンの特徴に関して陽性となる。このような交雑の結果を図7に示す。同定された陽性トランスジェニックマウス数及び作製されたマウス数が示された表の備考欄によって示されるように、子孫の100%がホモ接合性であることが判った候補マウスの全てが、トランスジェニックマウスであった。
B1トリプル・トランスジェニックマウス及びPS1-KI対照(単一トランスジェニック)マウスの脳から切片を調製し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。B1マウス(図9)に由来する脳切片は、アルツハイマー病患者の脳内に見られるのと同様の、矢印によって示されたもつれ様病理を示す。この病理変化は、PS1-KI対照マウスから摂取された脳切片には見られない。
マウスThy1.2発現カセットは、トランスジーン発現の大部分をCNSで行わせることが実証された{Caroni,P.(1997)「成年マウスのニューロンにおける成長関連タンパク質の過剰発現(Overexpression of growth-associated proteins in the neurons of adult trangenic mice)」J. Neurosci. Methods 71,3-9}。B1 3xTg-AD系列(最高発現系列と特徴付け済)に由来する複数の周辺組織におけるヒトのAPP及びタウを免疫ブロット分析することにより、発現の大部分がCNAに限定される(発現が専らCNAに限定されるのではない場合)ことが確認された(図11A)。CNSのどの領域がヒトのAPP及びタウ・タンパクを発現させるのかを見極めるために、複数の脳部位(海馬、皮質、小脳など)を顕微解剖し、タンパク抽出物を調製し、そしてトランスジェニックヒト・タンパク質をウェスタン・ブロッティングによって測定した(図11B)。図示のように、海馬及び大脳皮質を含むAD関連部位は、トランスジーン由来のヒトAPPタンパク及びヒト・タウ・タンパク双方を最高定常状態レベルで含有する部位の中にあった。その他の部位、例えば小脳は、トランスジェニックタンパクを含有しているようには見えなかった。その理由は、これらのタンパクが小脳に発現されなかったか、或いは、急速に退化したからである。
ニューロン内Aβ免疫反応性は、3xTg-ADマウスにおける最も早期の神経病理徴候の1つであり、先ず新皮質部位において、続いてCA1錐体ニューロンにおいて検出可能である。細胞内Aβ免疫反応性は、3xTg-ADマウスの新皮質において、月齢3〜4ヶ月で明らかになり、月齢6ヶ月までに、ヘミ接合性及びホモ接合性マウスの海馬のCA1サブフィールドにおいて明らかになる(図12A,D)。これに続いて、数ヶ月後に、細胞外Aβ沈着物が出現する(図12B,C)。ニューロン内染色と同様に、細胞外Aβ沈着物の最大の塊が、前頭皮質に先ず見出され、大部分が層4〜5に発生するが、しかし、より高齢のマウスにおいてはその他の皮層及び海馬に関与する。12ヶ月までには、細胞外Aβ沈着物が、その他の皮質部位において容易に明らかになる。このことは、ヒトAD脳に見出されたパターンを厳密に模倣した3xTg-ADマウスにおいて、Aβ沈着物に対する加齢性の部位依存性が存在することを示唆している。Aβ沈着の漸増は、ELISAデータによって確認される(図11D)。
ヒト特異的タウ抗体HT7に対して免疫陽性のニューロン部分集合は、リン酸タウに対して特異的な、幾つかの立体配座抗体とも免疫反応性を有する。これらは、立体配座特異的抗体MC1(図13A,B)、セリン202及びトレオニン205でリン酸化されたタウを検出するAT8(図13C)、及び、トレオニン231におけるリン酸化タウを検出するAT180(図13D,E)を含む。図示のように、タウは、3xTg-ADマウスの脳内の複数の残基において異常に高リン酸化されている。Aβ染色とは対照的に、タウ免疫染色は、海馬のCA1部位において先ず明らかになり、次いで、皮質ニューロンに徐々に関与した(図13F)。組織学的染色、例えばGallyas及びチオフラビンSも、タウ反応性ニューロンを同定することができる(図13G, H)。最後に、細胞外Aβ沈着物に隣接して、反応性星状細胞も容易に明らかであることが判った(図13J)。
ニューロン及びシナプスの機能障害は、AD神経病理の主要な表現型徴候である。シナプス機能障害は例えば、ADを特徴付ける記憶及び認知の変化と最大の相関関係にある。CA1海馬部位にシナプス機能の加齢性障害があるか否かを見極めるために、月齢1ヶ月及び6ヶ月のホモ接合性3xTg-ADマウスを比較した。年齢及び性別が一致したNonTg及びPS1M146VKIマウスを、対照として使用した。PS1M146VKIマウスを評価して対照として使用したのは、この系列の電気生理学特性が未知であり、しかも3xTg-ADマウスはこの系列に直接的に由来するものであったからである。このように、シナプス機能に対するPS1突然変異の効果を見極めることは、極めて重大であった。加えて、6ヶ月の時点を選択したのは、細胞外Aβ沈着物が新皮質においてのみ明らかであり、そして、細胞内Aβ免疫反応性が明らかであるにもかかわらず、細胞外Aβ沈着物は海馬のCa1部位では明らかではないからである。このことは、シナプス機能障害がこれらのマウスにおける斑及びタウ病理に先行するか否かを我々が見極めるのを可能にした。
Claims (44)
- トリプル・トランスジェニック非ヒト動物であって、当該動物のゲノムが:
アルツハイマー病(AD)病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒト・プレセニリン−1ポリペプチドをコードし、ノックインされている第1トランスジーン;
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒト・タウ・タンパク質をコードし、第2プロモータに作用可能な状態で連結されている第2トランスジーン;及び
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒトβ−アミロイド前駆体タンパク(βAPP)をコードし、第3プロモータに作用可能な状態で連結されている第3トランスジーンを含んでなり、
前記の第2及び第3トランスジーンが、同じ遺伝座に共に組み入れられ、
前記の第1、第2及び第3トランスジーンの発現により、当該動物にタウ病理が生じる、動物。 - 前記第1トランスジーンがPS1M146Vをコードする、請求項1に記載の動物。
- 前記第2トランスジーンがTauP301Lをコードする、請求項1に記載の動物。
- 前記第3トランスジーンがAPPSWEをコードする、請求項1に記載の動物。
- 前記第2プロモータがThy1.2プロモータである、請求項1に記載の動物。
- 前記第3プロモータがThy1.2プロモータである、請求項1に記載の動物。
- 前記動物が繁殖力を有し、前記の第1、第2及び第3トランスジーンをその子孫に伝える、請求項1に記載の動物。
- 前記第2トランスジーン及び第3トランスジーンが、胚期に前記動物の祖先に導入される、請求項1に記載の動物。
- 前記動物が、該ヒトβAPPトランスジーンに関してヘミ接合性である、請求項1に記載の動物。
- 前記動物が、該ヒトβAPPトランスジーンに関してホモ接合性である、請求項1に記載の動物。
- 前記動物が、該ヒト・タウ・トランスジーンに関してヘミ接合性である、請求項1に記載の動物。
- 前記動物が、該ヒト・タウ・トランスジーンに関してホモ接合性である、請求項1に記載の動物。
- 該動物がマウスである、請求項1に記載の動物。
- トリプル・トランスジェニック非ヒト動物であって、当該動物のゲノムが:
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒト・プレセニリン−1ポリペプチドをコードし、ノックインされている第1トランスジーン;
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒト・タウ・タンパクをコードし、第2プロモータに作用可能な状態で連結されている第2トランスジーン;及び
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒトβ−アミロイド前駆体タンパクをコードし、第3プロモータに作用可能な状態で連結されている第3トランスジーンを含んでなり、
前記の第2及び第3トランスジーンが、同じ遺伝座に共に組み入れられ、
前記の第1、第2及び第3トランスジーンの発現により、当該動物にAβ病理が生じる、動物。 - 前記第1トランスジーンがPS1M146Vをコードする、請求項14に記載の動物。
- 前記第2トランスジーンがTauP301Lをコードする、請求項14に記載の動物。
- 前記第3トランスジーンがAPPSWEをコードする、請求項14に記載の動物。
- 前記第2プロモータがThy1.2プロモータである、請求項14に記載の動物。
- 前記第3プロモータがThy1.2プロモータである、請求項14に記載の動物。
- 前記動物が繁殖力を有し、前記の第1、第2及び第3トランスジーンをその子孫に伝える、請求項14に記載の動物。
- 前記第2トランスジーン及び第3トランスジーンが、胚製造期に前記動物の祖先に導入される、請求項14に記載の動物。
- 前記動物が、該ヒトβAPPトランスジーンに関してヘミ接合性である、請求項14に記載の動物。
- 前記動物が、該ヒトβAPPトランスジーンに関してホモ接合性である、請求項14に記載の動物。
- 前記動物が、該ヒト・タウ・トランスジーンに関してヘミ接合性である、請求項14に記載の動物。
- 前記動物が、該ヒト・タウ・トランスジーンに関してホモ接合性である、請求項14に記載の動物。
- 前記動物がマウスである、請求項14に記載の動物。
- トリプル・トランスジェニック非ヒト動物であって、該動物のゲノムが:
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒト・プレセニリン−1ポリペプチドをコードし、ノックインされている第1トランスジーン;
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒト・タウ・タンパクをコードし、第2のプロモータに作用可能な状態で連結されている第2トランスジーン;及び
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒトβ−アミロイド前駆体タンパク(βAPP)をコードし、第3プロモータに作用可能な状態で連結されている第3トランスジーンを含んでなり、
前記の第2及び第3トランスジーンが、同じ遺伝座に共に組み入れられ、
前記の第1、第2及び第3トランスジーンの発現により、当該動物にタウ病理及びAβ病理が生じる、動物。 - 前記第1トランスジーンがPS1 M146V をコードする、請求項27に記載の動物。
- 前記第2トランスジーンがTau P301L をコードする、請求項27に記載の動物。
- 前記第3トランスジーンがAPP SWE をコードする、請求項27に記載の動物。
- 前記第2プロモータがThy1.2プロモータである、請求項27に記載の動物。
- 前記第3プロモータがThy1.2プロモータである、請求項27に記載の動物。
- 前記動物がマウスである、請求項27に記載の動物。
- トリプル・トランスジェニック動物であって、該動物のゲノムが:
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒト・プレセニリン−1ポリペプチドをコードし、ノックインされている第1トランスジーン;
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒト・タウ・タンパクをコードし、第2プロモータに作用可能な状態で連結されている第2トランスジーン;及び
AD病理又はAD型病理と関連する突然変異を有するヒトβ−アミロイド前駆体タンパク(βAPP)をコードし、第3プロモータに作用可能な状態で連結されている第3トランスジーンを含んでなり、
前記の第2及び第3トランスジーンが、同じ遺伝座に共に組み入れられ、
前記の第1、第2及び第3トランスジーンの発現により、当該動物にAD病理又はAD型病理が生じる、動物。 - 前記第1トランスジーンがPS1 M146V をコードする、請求項34に記載の動物。
- 前記第2トランスジーンがTau P301L をコードする、請求項34に記載の動物。
- 前記第3トランスジーンがAPP SWE をコードする、請求項34に記載の動物。
- 前記第2プロモータがThy1.2プロモータである、請求項34に記載の動物。
- 前記第3プロモータがThy1.2プロモータである、請求項34に記載の動物。
- 前記動物がマウスである、請求項34に記載の動物。
- in vivoのタウ病理の軽減を促進する生理活性物質のスクリーニング方法であって:
請求項1に記載の動物に候補物質を投与するステップ;及び
タウ病理に対する前記候補物質の効果を判断するステップを含んでなる方法。 - in vivoのAβ病理の軽減を促進する生理活性物質のスクリーニング方法であって:
請求項14に記載の動物に候補物質を投与するステップ;及び
Aβ病理に対する前記候補物質の効果を判断するステップを含んでなる方法。 - in vivoのタウ病理及びAβ病理双方の軽減を促進する生理活性物質のスクリーニング方法であって:
請求項27に記載の動物に候補物質を投与するステップ;及び
タウ病理及びAβ病理双方に対する前記候補物質の効果を判断するステップを含んでなる方法。 - in vivoのAD病理又はAD型病理の軽減を促進する生理活性物質のスクリーニング方法であって:
請求項34に記載の動物に候補物質を投与するステップ;及び
AD病理又はAD型病理に対する前記候補物質の効果を判断するステップを含んでなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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