JP4330783B2 - Method for producing formylcyclopropanecarboxylic acid ester - Google Patents

Description

【０００６】
（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示されるラクトン（以下、ラクトン（Ｉ）と略称する）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させ、次いで一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化１２】

【０００８】
（式中、Ｒ²は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるアルコール（以下、アルコール（ＩＩ）と略称する）を反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化１３】

【００１０】
（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるエステル（以下、エステル（ＩＩＩ）と略称する）を得、得られたエステル（ＩＩＩ）のカーボネート部分を塩基の存在下で脱保護しながら環化させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００１１】
【化１４】

【００１２】
（式中、Ｒ²は前記定義のとおりである。）
で示されるホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（以下、ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）と略称する）の製造方法、
（２）ラクトン（Ｉ）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させ、次いでアルコール（ＩＩ）を反応させることを特徴とするエステル（ＩＩＩ）の製造方法、
（３）エステル（ＩＩＩ）のカーボネート部分を塩基の存在下で脱保護しながら環化させることを特徴とするホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）の製造方法、および
（４）エステル（ＩＩＩ）
を提供することにより達成される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ¹およびＲ²が表すアルキル基としては、直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ¹およびＲ²が表すシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜８のシクロアルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ¹およびＲ²が表すアルケニル基としては、直鎖または分枝鎖のアルケニル基であって、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６であり、例えばアリル基、イソプロペニル基、２−メチルアリル基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ¹およびＲ²が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ¹が表すアリール基としては、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基であり、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００１８】
これらのシクロアルキル基、アルケニル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；シアノ基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１９】
Ｘが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００２０】
本発明のホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法は、下記のスキームで示される。
【００２１】
【化１５】

【００２２】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは前記定義のとおりである。）
以下、各工程について説明する。
【００２３】
（ａ）：ラクトン（Ｉ）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させ、次いでアルコール（ＩＩ）を反応させてエステル（ＩＩＩ）を得る工程
【００２４】
まず、ラクトン（Ｉ）にルイス酸の存在下でハロゲン化剤を作用させる反応について説明する。ルイス酸としては、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどが挙げられる。ルイス酸の使用量は、ラクトン（Ｉ）１モルに対して０．１〜１００モル％の範囲が好ましく、１〜１０モル％の範囲がより好ましい。
【００２５】
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、ラクトン（Ｉ）１モルに対して１〜５モル倍の範囲が好ましく、１．２〜２モル倍の範囲がより好ましい。
【００２６】
反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒を使用する場合、その使用量に特に制限はないが、通常ラクトン（Ｉ）に対して１〜１００重量倍の範囲が好ましく、１〜１０重量倍の範囲がより好ましい。
【００２７】
反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、４０〜８０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、ラクトン（Ｉ）、ルイス酸、ハロゲン化剤および溶媒の種類や使用量によって変動しうるが、通常５〜３０時間の範囲である。
【００２８】
反応は、例えばラクトン（Ｉ）、ルイス酸、ハロゲン化剤および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌して行うのが好ましい。
【００２９】
このようにして得られた反応液には、反応生成物として下式
【００３０】
【化１６】

【００３１】
（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示される酸ハロゲン化物が含まれており、かかる酸ハロゲン化物を、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により反応液から単離した後、アルコール（ＩＩ）と反応させてもよいが、反応の操作性または生成物の酸ハロゲン化物の安定性の観点からは、反応液から酸ハロゲン化物を単離せず、引き続いてアルコール（ＩＩ）を反応させるのが好ましい。
【００３２】
アルコール（ＩＩ）としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−オクタノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、イソプロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノールなどが挙げられる。アルコール（ＩＩ）の使用量は、ラクトン（Ｉ）１モルに対して１〜２００モル倍の範囲が好ましく、１〜１００モル倍の範囲がより好ましい。
【００３３】
反応温度は、−２０〜５０℃の範囲が好ましく、０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、通常５〜３０時間の範囲である。
【００３４】
反応は、ラクトン（Ｉ）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させて得られた反応液に、アルコール（ＩＩ）を添加して所定温度で攪拌するか、またはアルコール（ＩＩ）に、ラクトン（Ｉ）とハロゲン化剤をルイス酸の存在下で反応させて得られた反応液を添加して所定温度で攪拌することにより行うのが好ましい。
【００３５】
このようにして得られたエステル（ＩＩＩ）は、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を水にあけ、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテルなどで抽出し、抽出液を濃縮し、濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。また精製操作を行わず、反応液をそのまま次の工程に用いてもよい。
【００３６】
（ｂ）：エステル（ＩＩＩ）のカーボネート部分を塩基の存在下で脱保護しながら環化させてホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）を得る工程
【００３７】
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物などが挙げられる。これらの中でも炭酸水素ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、エステル（ＩＩＩ）１モルに対して１〜２０モル倍の範囲が好ましく、１〜５モル倍の範囲がより好ましい。
【００３８】
エステル（ＩＩＩ）のカーボネート部分を脱保護させるに際しては、反応系に水または上記したアルコール（ＩＩ）を共存させるのが特に好ましい。アルコール（ＩＩ）を共存させる場合は、工程（ａ）で用いたアルコール（ＩＩ）と同一または異なる種類のいずれも用いることができるが、本工程の反応条件ではエステル部分の交換反応も起こりうるので、かかるエステル交換反応によって、生成物が複数のホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）の混合物となることを防ぐ観点からは、同一のアルコール（ＩＩ）を用いるのが好ましい。水またはアルコール（ＩＩ）の使用量に特に制限はないが、通常、エステル（ＩＩＩ）１モルに対して１〜２００モルの範囲が好ましく、１〜１００モルの範囲がより好ましい。
【００３９】
反応は、溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。使用する溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばオクタン、デカンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテルなどが挙げられる。溶媒を用いる場合、その使用量に特に制限はないが、通常エステル（ＩＩＩ）に対して１〜１００重量倍の範囲が好ましく、１〜１０重量倍の範囲がより好ましい。
【００４０】
反応温度は、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、エステル（ＩＩＩ）、アルコール（ＩＩ）、塩基および溶媒の種類や使用量によって変動しうるが、通常１〜５０時間の範囲である。
【００４１】
反応は、例えばエステル（ＩＩＩ）、塩基、水またはアルコール（ＩＩ）、および必要に応じて溶媒を混合して所定温度で攪拌することにより行う。
【００４２】
なお、工程（ａ）で得られたエステル（ＩＩＩ）を含む反応液にアルコール（ＩＩ）が残存しており、かかる反応液をそのままこの工程（ｂ）に用いる場合には、水または上記したアルコール（ＩＩ）を共存させることを省略できる。
【００４３】
このようにして得られたホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）は、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を水にあけ、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテルなどで抽出し、抽出液を濃縮して得られる残留物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００４４】
なお、本発明で出発物質として用いるラクトン（Ｉ）は、参考例１〜２に示すように、例えば、水素化ナトリウムの存在下でγ−ブチロラクトンにギ酸メチルを反応させることにより３−ホルミルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン ナトリウム エノレートを得［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３８巻、３６頁（１９７３年）参照］、次いでクロロ炭酸エステルを反応させることにより製造することができる［シンセティック・コミニケーションズ（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第２４巻、３０７３頁（１９９４年）参照］。
【００４５】
本発明の方法で得られるホルミルシクロプロパンカルボン酸エステル（ＩＶ）、例えばエチル １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートは、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第５１巻、８６５頁（１９９５年）に記載の方法に従って５−スピロシクロプロピルジヒドロオロット酸へ誘導することができる。
【００４６】
【実施例】
以下、実施例および参考例により本発明を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００４７】
参考例１：３−ホルミルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン ナトリウム エノレートの合成
水素化ナトリウム１２．６ｇ（６０％油状分散物、３１５ｍｍｏｌ）をヘキサン１０ｍｌで２回洗浄後、ジエチルエーテル３００ｇを加え、得られたスラリー状の溶液に、γ−ブチロラクトン２５．８ｇ（３００ｍｍｏｌ）およびギ酸メチル１８．０ｇ（３００ｍｍｏｌ）の混合溶液を、室温で２０分かけて滴下し、滴下終了後、室温で１２時間攪拌した。生成した固体をろ過し、乾燥することにより、３−ホルミルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン ナトリウム エノレート ４０．６ｇ（２９８ｍｍｏｌ、収率９９．５％）を得た。
【００４８】
参考例２：３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンの合成
参考例１の方法で得られた３−ホルミルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン ナトリウム エノレート４０．６ｇ（２９８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン７４０ｍｌを加え、得られたスラリー状の溶液に、室温でクロロ炭酸エチル６５．１ｇ（６００ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、滴下終了後、還流下で５時間攪拌した。反応液からテトラヒドロフランを留去し、残留物に水１００ｍｌを加えて酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×３）した。抽出液を合わせて飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５（容量比））により精製し、下記の物性を有する３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン４３．６ｇ（２３４ｍｍｏｌ，収率７８．０％、Ｅ体：Ｚ体＝１：１）を得た。
【００４９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐｍ）： δ
Ｅ−体：８．１０−８．００（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．３０（４Ｈ，ｍ），３．０５−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（２Ｈ，ｍ）
Ｚ−体：７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．３０（４Ｈ，ｍ），３．０５−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（２Ｈ，ｍ）
【００５０】
実施例１：２−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］−４−クロロ酪酸エチルの合成
参考例２で得られた３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン７１０ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）に塩化亜鉛３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で塩化チオニル０．４５ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、エタノール１．７ｇ（３８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３０分攪拌した。反応液に水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出（５ｍｌ×３）した。抽出液を合わせて飽和食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９（容量比））により精製し、下記の物性を有する２−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］−４−クロロ酪酸エチル５１０ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を得た（３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを基準とした収率：６５％）。また、３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン１７０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を回収した（回収率：２３．９％）。
【００５１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
８．１９（１Ｈ，ｓ），４．４５−４．２０（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．５８（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．８０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．２３（６Ｈ，ｍ）
【００５２】
実施例２：エチル １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートの合成実施例１の方法で得られた２−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］−４−クロロ酪酸エチル１７ｍｇ（０．０６７８ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム９．４ｍｇ（０．０６７８ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液に水３ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出（５ｍｌ×３）した。抽出液を合わせて飽和食塩水３ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９（容量比））により精製し、下記の物性を有するエチル １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレート５ｍｇ（０．０３５２ｍｍｏｌ）を得た（収率：５１．０％）。
【００５３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１０．４（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７１−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５４】
実施例３：エチル １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレートの合成参考例２の方法で得られた３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン８６６ｍｇ（４ｍｍｏｌ）に塩化亜鉛２７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で塩化チオニル０．４７ｍｌ（６．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、エタノール１．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３０分攪拌した。次いで、この反応液に室温で炭酸カリウム２．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに７時間攪拌した。反応液に水３ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出（５ｍｌ×３）した。抽出液を合わせて飽和食塩水３ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／９（容量比））により精製し、下記の物性を有するエチル １−ホルミルシクロプロパン−１−カルボキシレート３４０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を得た（３−［（エトキシカルボニルオキシ）メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンを基準とした収率：５９．９％）。
【００５５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
１０．４（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７１−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【００５６】
【発明の効果】
本発明によれば、ホルミルシクロプロパンカルボン酸エステルを安価に、工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing formylcyclopropanecarboxylic acid ester. Formylcyclopropanecarboxylic acid ester obtained by the present invention, for example, ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate, is useful as an intermediate for the synthesis of 5-spirocyclopropyldihydroorotic acid having an inhibitory activity on dihydroorotic acid dehydrase. It is. In recent years, a compound having an inhibitory activity on dihydroorotic acid dehydrase has been actively developed as a new drug that can be applied to chemotherapy of parasitic diseases such as malaria [Tetrahedron, Vol. 51 865 (1995); see Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 4, 266 (1988)].
[0002]
[Prior art]
Conventional synthesis of formylcyclopropanecarboxylic acid esters such as ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate includes cyano of ethyl 1-cyanocyclopropanecarboxylate obtained from ethyl cyanoacetate and 1,2-dibromoethane. (1) Reaction of 1,3-diol with a cyano group to form a dihydro-1,3-oxazine ring, followed by reduction with sodium borohydride, Method of reacting an acid [see Tetrahedron 51, 865 (1995); Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 38, 36 (1973) ], (2) In the presence of isopropyl chloride and anhydrous ferric chloride Method of forming the corresponding nitrilium salt and then reducing with a trialkylsilane such as tri-n-hexylsilane [J. Org. Chem., 46, 602] (See 1981)] is known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The method of (1) above requires multiple steps in the conversion from a cyano group to a formyl group, the yield of the step of forming a dihydro-1,3-oxazine ring is 57%, and the step of reacting oxalic acid Since the yield is as low as 60%, the synthesis efficiency is poor. In the method (2), in order to form a nitrile salt, it is necessary to use a large excess of isopropyl chloride and an equivalent amount of anhydrous ferric chloride with respect to the raw material, and the trialkylsilane used in the reduction reaction is expensive. There are problems such as. Therefore, these methods cannot be said to be an industrially advantageous production method of formylcyclopropanecarboxylic acid ester.
Therefore, an object of the present invention is to provide a method capable of producing a formylcyclopropanecarboxylic acid ester such as ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate advantageously at low cost and industrially.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, the above object is
(1) General formula (I)
[0005]
Embedded image

[0006]
(In the formula, R ¹ has an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group, and an optionally substituted group. A lactone (hereinafter abbreviated as lactone (I)) represented by an aryl group which may be substituted or an aralkyl group which may have a substituent, and a halogenating agent are reacted in the presence of a Lewis acid, Then general formula (II)
[0007]
Embedded image

[0008]
(In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group or a substituent. Represents an aralkyl group which may be.)
Is reacted with an alcohol represented by general formula (III) (hereinafter abbreviated as alcohol (II)).
[0009]
Embedded image

[0010]
(Wherein, R ¹ and R ² are as defined above, and X represents a halogen atom.) An ester (hereinafter abbreviated as ester (III)) shown in FIG. Wherein the carbonate moiety is cyclized while deprotecting in the presence of a base.
[0011]
Embedded image

[0012]
(Wherein R ² is as defined above.)
A process for producing a formylcyclopropanecarboxylic acid ester represented by (hereinafter abbreviated as formylcyclopropanecarboxylic acid ester (IV)),
(2) A process for producing ester (III), comprising reacting lactone (I) with a halogenating agent in the presence of a Lewis acid and then reacting with alcohol (II),
(3) A process for producing formylcyclopropanecarboxylic acid ester (IV), wherein the carbonate part of ester (III) is cyclized while deprotecting in the presence of a base, and (4) ester (III)
Is achieved by providing
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above general formula, the alkyl group represented by R ¹ and R ² is a linear or branched alkyl group, preferably having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. These alkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include an alkoxyl group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. A cyano group, a nitro group, and the like.
[0014]
The cycloalkyl group represented by R ¹ and R ² is preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. Can be mentioned.
[0015]
The alkenyl group represented by R ¹ and R ² is a linear or branched alkenyl group, preferably having 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, such as allyl group and isopropenyl. Group, 2-methylallyl group and the like.
[0016]
Examples of the aralkyl group represented by R ¹ and R ² include a benzyl group, a diphenylmethyl group, a triphenylmethyl group, and a phenethyl group.
[0017]
The aryl group represented by R ¹ is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
[0018]
These cycloalkyl group, alkenyl group, aryl group and aralkyl group may have a substituent. Examples of such substituent include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group. Groups, alkyl groups such as tert-butyl group; alkoxyl groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group; halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom and bromine atom; cyano group and nitro group.
[0019]
Examples of the halogen atom represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0020]
The production method of the formylcyclopropanecarboxylic acid ester of the present invention is shown in the following scheme.
[0021]
Embedded image

[0022]
(Wherein R ¹ , R ² and X are as defined above.)
Hereinafter, each step will be described.
[0023]
(A): a step of reacting lactone (I) with a halogenating agent in the presence of a Lewis acid and then reacting with alcohol (II) to obtain ester (III)
First, a reaction in which a halogenating agent is allowed to act on lactone (I) in the presence of a Lewis acid will be described. Examples of the Lewis acid include zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, aluminum chloride, titanium tetrachloride and the like. The amount of Lewis acid used is preferably in the range of 0.1 to 100 mol%, more preferably in the range of 1 to 10 mol%, relative to 1 mol of lactone (I).
[0025]
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride and thionyl bromide. The amount of the halogenating agent used is preferably in the range of 1 to 5 mol times, more preferably in the range of 1.2 to 2 mol times relative to 1 mol of the lactone (I).
[0026]
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not adversely affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; diethyl ether and diisopropyl ether , Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. When a solvent is used, the amount used is not particularly limited, but is usually in the range of 1 to 100 times by weight and more preferably in the range of 1 to 10 times by weight relative to the lactone (I).
[0027]
The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably in the range of 40 to 80 ° C. The reaction time may vary depending on the type and amount of lactone (I), Lewis acid, halogenating agent and solvent, but is usually in the range of 5 to 30 hours.
[0028]
The reaction is preferably carried out, for example, by mixing lactone (I), a Lewis acid, a halogenating agent and, if necessary, a solvent and stirring at a predetermined temperature.
[0029]
The reaction solution thus obtained contains a reaction product represented by the following formula:
Embedded image

[0031]
(In the formula, X is as defined above.)
And the acid halide may be isolated from the reaction solution by a method commonly used for isolation and purification of organic compounds and then reacted with alcohol (II). However, from the viewpoint of the operability of the reaction or the stability of the product acid halide, it is preferable not to isolate the acid halide from the reaction solution and to subsequently react the alcohol (II).
[0032]
Examples of the alcohol (II) include methanol, ethanol, 1-propanol, 1-octanol, allyl alcohol, benzyl alcohol, isopropanol, 2-butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, cyclopentanol, cyclohexanol, tert -Butanol, 2-methyl-2-butanol and the like. The amount of alcohol (II) used is preferably in the range of 1 to 200 moles, more preferably 1 to 100 moles, per mole of lactone (I).
[0033]
The reaction temperature is preferably in the range of -20 to 50 ° C, more preferably in the range of 0 to 30 ° C. The reaction time is usually in the range of 5 to 30 hours.
[0034]
The reaction is carried out by adding alcohol (II) to a reaction solution obtained by reacting lactone (I) with a halogenating agent in the presence of a Lewis acid and stirring at a predetermined temperature, or by adding alcohol (II) to alcohol (II). The reaction is preferably carried out by adding a reaction liquid obtained by reacting lactone (I) with a halogenating agent in the presence of a Lewis acid and stirring at a predetermined temperature.
[0035]
The ester (III) thus obtained can be isolated and purified by a method usually performed in the isolation and purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is poured into water and extracted with aliphatic hydrocarbons such as hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, esters such as ethyl acetate, ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether. The extract is concentrated, and the concentrate is purified by distillation, silica gel column chromatography, or the like. Further, the reaction solution may be used as it is in the next step without performing the purification operation.
[0036]
(B): A step of obtaining formylcyclopropanecarboxylic acid ester (IV) by cyclizing the carbonate part of ester (III) while deprotecting in the presence of a base.
Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride. Among these, sodium hydrogen carbonate is preferable. The amount of the base used is preferably in the range of 1 to 20 mol times, more preferably in the range of 1 to 5 mol times relative to 1 mol of the ester (III).
[0038]
In deprotecting the carbonate part of the ester (III), it is particularly preferable that water or the alcohol (II) described above coexist in the reaction system. In the case where alcohol (II) is allowed to coexist, any of the same or different types of alcohol (II) used in step (a) can be used. However, an exchange reaction of the ester moiety can also occur under the reaction conditions in this step. From the viewpoint of preventing the product from becoming a mixture of a plurality of formylcyclopropanecarboxylic acid esters (IV) by the transesterification reaction, it is preferable to use the same alcohol (II). Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of water or alcohol (II), Usually, the range of 1-200 mol is preferable with respect to 1 mol of ester (III), and the range of 1-100 mol is more preferable.
[0039]
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as octane and decane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; ethers such as diisopropyl ether and dioxane Etc. When the solvent is used, the amount used is not particularly limited, but is usually preferably in the range of 1 to 100 times by weight, more preferably in the range of 1 to 10 times by weight with respect to the ester (III).
[0040]
The reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably in the range of 25 to 50 ° C. The reaction time may vary depending on the type and amount of ester (III), alcohol (II), base and solvent, but is usually in the range of 1 to 50 hours.
[0041]
The reaction is carried out, for example, by mixing the ester (III), base, water or alcohol (II) and, if necessary, a solvent and stirring at a predetermined temperature.
[0042]
In addition, when alcohol (II) remains in the reaction liquid containing the ester (III) obtained in the step (a) and the reaction liquid is used as it is in the step (b), water or the alcohol described above is used. Coexisting (II) can be omitted.
[0043]
The thus-obtained formylcyclopropanecarboxylic acid ester (IV) can be isolated and purified by a method usually performed in the isolation and purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is poured into water and extracted with aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, esters such as ethyl acetate, ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, and the like. The residue obtained by concentrating is purified by distillation, silica gel column chromatography or the like.
[0044]
The lactone (I) used as a starting material in the present invention is prepared by reacting γ-butyrolactone with methyl formate in the presence of sodium hydride, as shown in Reference Examples 1 and 2, for example. 2 (3H) -furanone Sodium enolate is obtained [see Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 38, 36 (1973)], and then produced by reacting with chlorocarbonate. [See Synth. Commun., 24, 3073 (1994)].
[0045]
Formylcyclopropanecarboxylic acid ester (IV) obtained by the method of the present invention, for example, ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate, is a method described in Tetrahedron 51, 865 (1995). To 5-spirocyclopropyldihydroorotic acid.
[0046]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a reference example demonstrate this invention concretely, this invention is not limited to this Example.
[0047]
Reference Example 1: Synthesis of sodium 3-formyldihydro-2 (3H) -furanone enolate After washing 12.6 g of sodium hydride (60% oily dispersion, 315 mmol) twice with 10 ml of hexane, 300 g of diethyl ether was added to obtain To the obtained slurry solution, a mixed solution of 25.8 g (300 mmol) of γ-butyrolactone and 18.0 g (300 mmol) of methyl formate was added dropwise at room temperature over 20 minutes, and after completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. . The produced solid was filtered and dried to obtain 40.6 g (298 mmol, yield 99.5%) of 3-formyldihydro-2 (3H) -furanone sodium enolate.
[0048]
Reference Example 2: Synthesis of 3-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] dihydro-2 (3H) -furanone 3-formyldihydro-2 (3H) -furanone sodium enolate 40.6 g obtained by the method of Reference Example 1 298 ml) was added with 740 ml of tetrahydrofuran, and 65.1 g (600 mmol) of ethyl chlorocarbonate was added dropwise to the resulting slurry solution at room temperature over 20 minutes. After completion of the addition, the mixture was stirred for 5 hours under reflux. Tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution, 100 ml of water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). The extracts were combined, washed with 50 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue obtained was concentrated by column chromatography (developing solution: ethyl acetate / hexane = 1/5 (volume ratio)). After purification, 43.6 g (234 mmol, yield 78.0%, E-form: Z-form = 1: 1) of 3-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] dihydro-2 (3H) -furanone having the following physical properties was obtained. Obtained.
[0049]
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ , TMS, ppm): δ
E-isomer: 8.10-8.00 (1H, m), 4.50-4.30 (4H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 1.50-1.35 (2H, m)
Z-form: 7.45-7.40 (1H, m), 4.50-4.30 (4H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 1.50-1.35 (2H, m)
[0050]
Example 1: Synthesis of ethyl 2-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] -4-chlorobutyrate 710 mg of 3-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] dihydro-2 (3H) -furanone obtained in Reference Example 2 (3 0.8 mmol), 34 mg (0.25 mmol) of zinc chloride was added, 0.45 ml (6 mmol) of thionyl chloride was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 23 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 1.7 g (38 mmol) of ethanol was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. 10 ml of water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate (5 ml × 3). The extracts were combined, washed with 5 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue obtained was concentrated by column chromatography (developing solution: ethyl acetate / hexane = 1/9 (volume ratio)). Purification gave 510 mg (2.47 mmol) of ethyl 2-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] -4-chlorobutyrate having the following physical properties (3-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] dihydro-2 (3H) -Yield based on furanone: 65%). In addition, 170 mg (0.91 mmol) of 3-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] dihydro-2 (3H) -furanone was recovered (recovery rate: 23.9%).
[0051]
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ , TMS, ppm) δ:
8.19 (1H, s), 4.45-4.20 (4H, m), 3.68-3.58 (2H, m), 2.91-2.80 (2H, m), 1. 45-1.23 (6H, m)
[0052]
Example 2: Synthesis of ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate 17 mg (0.0678 mmol) of ethyl 2-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] -4-chlorobutyrate obtained by the method of Example 1 was added to ethanol. It melt | dissolved in 1 ml, 9.4 mg (0.0678 mmol) of potassium carbonate was added, and it stirred at room temperature for 4 hours. 3 ml of water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate (5 ml × 3). The extracts were combined, washed with 3 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue obtained was concentrated by column chromatography (developing solution: ethyl acetate / hexane = 1/9 (volume ratio)). Purification gave 5 mg (0.0352 mmol) of ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate having the following physical properties (yield: 51.0%).
[0053]
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ , TMS, ppm) δ:
10.4 (1H, s), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 1.71-1.52 (4H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)
[0054]
Example 3: Synthesis of ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate 866 mg (4 mmol) of 3-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] dihydro-2 (3H) -furanone obtained by the method of Reference Example 2 was salified. After adding 27 mg (0.2 mmol) of zinc, 0.47 ml (6.4 mmol) of thionyl chloride was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 23 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, 1.8 g (40 mmol) of ethanol was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 2.2 g (16 mmol) of potassium carbonate was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature for 7 hours. 3 ml of water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (5 ml × 3). The extracts were combined, washed with 3 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue obtained was concentrated by column chromatography (developing solution: ethyl acetate / hexane = 1/9 (volume ratio)). Purified to obtain 340 mg (2.39 mmol) of ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate having the following physical properties (based on 3-[(ethoxycarbonyloxy) methylene] dihydro-2 (3H) -furanone. Yield: 59.9%).
[0055]
¹ H-NMR (270 MHz, CDCl ₃ , TMS, ppm) δ:
10.4 (1H, s), 4.29 (2H, q, J = 7 Hz), 1.71-1.52 (4H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz)
[0056]
【The invention's effect】
According to the present invention, formylcyclopropanecarboxylic acid ester can be produced industrially advantageously at low cost.

Claims (4)

Formula (I)

(In the formula, R ¹ has an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, and a substituent. An aryl group which may be substituted or an aralkyl group which may have a substituent.
Is reacted with a halogenating agent in the presence of a Lewis acid, and then the general formula (II)

(In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group or a substituent. Represents an aralkyl group which may be.)
Is reacted with an alcohol represented by the general formula (III)

(In the formula, R ¹ and R ² are as defined above, and X represents a halogen atom.)
An ester represented by the general formula (IV) is obtained, wherein the carbonate portion of the obtained ester is cyclized while deprotecting in the presence of a base.

(Wherein R ² is as defined above.)
The manufacturing method of formyl cyclopropane carboxylic acid ester shown by these. Formula (I)

(In the formula, R ¹ has an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, and a substituent. An aryl group which may be substituted or an aralkyl group which may have a substituent.
Is reacted with a halogenating agent in the presence of a Lewis acid, and then the general formula (II)

(In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted alkenyl group or a substituent. Represents an aralkyl group which may be.)
Wherein the alcohol represented by the general formula (III) is reacted

(In the formula, R ¹ and R ² are as defined above, and X represents a halogen atom.)
The manufacturing method of ester shown by these. Formula (III)

(In the formula, R ¹ has an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, and a substituent. Represents an aryl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent, and R ² represents an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent. Represents an alkenyl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent, and X represents a halogen atom.)
Wherein the carbonate part of the ester represented by the formula (IV) is cyclized while being deprotected in the presence of a base.

(Wherein R ² is as defined above.)
The manufacturing method of formyl cyclopropane carboxylic acid ester shown by these. Formula (III)

(In the formula, R ¹ A alkyl group, a cycloalkyl group, an A alkenyl group, the aryl group or A aralkyl group, R ² is A alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group or A aralkyl Represents a group, and X represents a halogen atom.)
An ester represented by