JP2007254293A - METHOD FOR PRODUCING alpha-METHYLENE-beta-ALKYL-gamma-BUTYROLACTONE - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、α−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンの新規製造方法に関する。α−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンは、メタクリル酸エステル類やスチレンなどと共重合することによりガラス転移温度の高い成形材料を製造することができる。 The present invention relates to a novel process for producing α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone. α-Methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone can be produced by molding a molding material having a high glass transition temperature by copolymerizing with methacrylic acid esters or styrene.
α−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンまたはその関連物質の製造方法に関しては、これまで数々の報告がされている。例えば、非特許文献１や、非特許文献２、非特許文献３に総説が記載されているが、これらの製造方法を大きく分類すると、何らかの方法でβ−メチル−γ−ブチロラクトンを合成し、そのα位を活性化してメチレン基を導入する方法と、すでに存在するオレフィンを利用してα−メチレン−γ−ブチロラクトンを製造する方法に分けられる。以降は低コストで製造可能な前者の方法について説明する。 Numerous reports have been made so far regarding methods for producing α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone or related substances. For example, although a review is described in Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3, when these production methods are roughly classified, β-methyl-γ-butyrolactone is synthesized by some method, The method can be divided into a method of activating the α-position and introducing a methylene group, and a method of producing α-methylene-γ-butyrolactone using an already existing olefin. Hereinafter, the former method that can be manufactured at low cost will be described.
ラクトン環のα位の活性化にはカルボキシル基を導入する方法がある。非特許文献４にはラクトン環のα位に炭酸ガスでカルボキシル基を導入し、３７％ホルマリンとジエチルアミンと酢酸／酢酸ナトリウムの存在下でメチレン基を導入する下記スキームで示される方法が記載されている。しかしながら、この方法は高価な試薬であるＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド：ＬｉＮ（ｉＰｒ）2）を使用するので工業的な製造法とは言いがたい。 There is a method of introducing a carboxyl group to activate the α-position of the lactone ring. Non-Patent Document 4 describes a method represented by the following scheme in which a carboxyl group is introduced into the α-position of a lactone ring with carbon dioxide and a methylene group is introduced in the presence of 37% formalin, diethylamine, and acetic acid / sodium acetate. Yes. However, since this method uses LDA (lithium diisopropylamide: LiN (iPr) 2 ), which is an expensive reagent, it cannot be said to be an industrial production method.
また、ラクトン環のα位の活性化のためにアルキルオキサリル基を導入する方法が非特許文献５に記されている。ここでは、下記スキームに示すように金属ナトリウム、無水エタノールおよびシュウ酸ジエチルにより、ラクトン環のα位をエチルオキサリル化する。反応液中のオキサリル誘導体のナトリウム塩を中和後、オキサリル誘導体を抽出し、その濃縮残渣に水素化リチウムとガス状のホルムアルデヒドとを反応させることによりα−メチレン−γ−ブチロラクトンを製造する方法が記載されている。 Non-Patent Document 5 describes a method for introducing an alkyloxalyl group for activating the α-position of a lactone ring. Here, as shown in the following scheme, the α-position of the lactone ring is ethyloxalylated with sodium metal, absolute ethanol and diethyl oxalate. There is a method for producing α-methylene-γ-butyrolactone by neutralizing the sodium salt of the oxalyl derivative in the reaction solution, extracting the oxalyl derivative, and reacting the concentrated residue with lithium hydride and gaseous formaldehyde. Are listed.
また、同様に非特許文献６には、ラクトン環のα位にエチルオキサリル基を導入し、次いでホルムアルデヒドガスで処理することによりスピロ誘導体を生成させる方法が記載されている。そして、この反応液の濃縮残渣をエーテルにより繰返し洗浄することによりスピロ誘導体を抽出し、次いで、この抽出液と炭酸水素ナトリウム水溶液と反応させることによりα−メチレン−γ−ブチロラクトンへ誘導後、再蒸留することによりα−メチレン−γ−ブチロラクトンを高純度化させる下記スキームで示される方法が記載されている。 Similarly, Non-Patent Document 6 describes a method for producing a spiro derivative by introducing an ethyloxalyl group into the α-position of a lactone ring and then treating with a formaldehyde gas. The spiro derivative is extracted by repeatedly washing the concentrated residue of this reaction solution with ether, and then induced to α-methylene-γ-butyrolactone by reacting this extract with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, followed by re-distillation. The method shown in the following scheme for highly purifying α-methylene-γ-butyrolactone is described.
しかし、これらの方法ではガス状のホルムアルデヒドを用いるので製造工程にホルムアルデヒドガス発生装置を設置したり、ホルムアルデヒドガスを発生している工場に隣接した場所で製造を行わなければならず、一般的な製造方法とは言い難い。また、オキサリル誘導体や中間体のスピロ誘導体は水にも溶けやすい中性化合物であるため、多量の溶媒により抽出して単離し、再度塩基性条件下での反応に付す必要があることから効率的な製造法とは言い難い。さらには、置換基のないα−メチレン−γ−ブチロラクトンについてしか記載されておらず、その収率も満足できるものではない。 However, since these methods use gaseous formaldehyde, it is necessary to install a formaldehyde gas generator in the manufacturing process, or to perform manufacturing at a location adjacent to the factory where formaldehyde gas is generated. It's hard to say how. In addition, since oxalyl derivatives and intermediate spiro derivatives are neutral compounds that are easily soluble in water, they must be extracted and isolated with a large amount of solvent and then subjected to a reaction under basic conditions. It is hard to say that it is a simple manufacturing method. Furthermore, only α-methylene-γ-butyrolactone having no substituent is described, and the yield is not satisfactory.
一方、非特許文献７には、ワンポット反応でラクトン環のα位を活性化後、３７％ホルマリン水溶液でメチレン化する下記スキームで示される方法が記載されているが、活性化する際に高価な水素化ナトリウムを使用しているため、実用的な製造法とは言い難い。また、Ｒ１やＲ２が芳香族基である場合は比較的収率が良好だが、アルキル基や水素原子からなる化合物においては低収率であるという課題がある。 On the other hand, Non-Patent Document 7 describes a method represented by the following scheme in which the α-position of the lactone ring is activated by a one-pot reaction and then methyleneated with a 37% formalin aqueous solution. However, it is expensive when activated. Since sodium hydride is used, it is difficult to say that it is a practical production method. Further, when R 1 or R 2 is an aromatic group, the yield is relatively good, but a compound composed of an alkyl group or a hydrogen atom has a problem that the yield is low.
非特許文献１〜７では基質であるγ−ブチロラクトン類に対して１〜１．１当量のシュウ酸エステルおよび塩基を使用して反応させているが、β置換基を有するγ−ブチロラクトン類ではアルキルオキサリル化されて生成する塩が反応の進行と共に析出するので基質を完全に消費することは困難であり、基質が残存していると高純度なα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを製造することは困難であった。 In Non-patent Documents 1 to 7, the substrate γ-butyrolactone is reacted with 1 to 1.1 equivalents of an oxalate ester and a base, but γ-butyrolactones having a β substituent are alkylated. Since the salt formed by the oxalation precipitates with the progress of the reaction, it is difficult to completely consume the substrate. If the substrate remains, highly purified α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone is produced. It was difficult to do.
以上のように従来からα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトン或いはその関連物質に関する製造法は種々開発されていたが、使用する試薬が高価なものであったり、水溶性の高い中間体を単離する必要があったり、収率が不満足であったり、あるいはホルムアルデヒドガスのように毒性も強く取り扱いにくい原料を使用する必要があった。したがって、何れも工業的には大きな問題点があり、低コストで容易に製造できる実用的な工業製法としては必ずしも満足できるものではなかった。 As described above, various production methods for α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone or related substances have been developed in the past. However, expensive reagents are used or intermediates with high water solubility are used. It was necessary to isolate, the yield was unsatisfactory, or it was necessary to use a raw material that is highly toxic and difficult to handle, such as formaldehyde gas. Therefore, all of them have serious industrial problems, and are not always satisfactory as practical industrial production methods that can be easily produced at low cost.
また、特許文献１には、γ−ブチロラクトン誘導体とシュウ酸エステル、アルコラートを加温下にて反応させて、ラクトン環のα位をアルキルオキサリル化したオキサリル誘導体のナトリウム塩（エノール塩）を得、このエノール塩を濾過して単離後、ホルマリンと炭酸カリウムとを反応させることによりα−メチレン−γ−ブチロラクトン誘導体を製造する方法が記載されている。この方法では、安価な原料を使用し、又、ホルマリン等の取り扱い容易な試薬が使用でき、さらに、収率的にも有利な方法である。しかしながら、特許文献１に記載されている、β置換基を有しないγ−ブチロラクトンを製造する場合は、生成物のオキサリル誘導体のナトリウム塩（エノール塩）の溶解性が高く、析出しにくいので、アルキルオキサリル化反応を高効率で進めることができ、また、結晶が大きく成長しやすく反応後にろ過による精製が容易であった。 Patent Document 1 discloses that a sodium salt (enol salt) of an oxalyl derivative obtained by reacting a γ-butyrolactone derivative with an oxalate ester and an alcoholate under heating to alkyl oxalylate the α-position of the lactone ring, A method for producing an α-methylene-γ-butyrolactone derivative by reacting formalin with potassium carbonate after filtration and isolation of the enol salt is described. In this method, an inexpensive raw material can be used, and an easy-to-handle reagent such as formalin can be used. Further, this method is advantageous in terms of yield. However, when producing γ-butyrolactone having no β substituent described in Patent Document 1, the sodium salt (enol salt) of the product oxalyl derivative is highly soluble and difficult to precipitate. The oxalylation reaction can be carried out with high efficiency, and crystals can easily grow large, and purification by filtration after the reaction is easy.
これに対し、β置換基を有するγ−ブチロラクトンでは、エノール塩の溶解性が低く析出しやすいので反応の転化率が不十分となり、原料のγ−ブチロラクトンおよびシュウ酸エステルが残存しやすい。そのため、反応後に精製を十分に行い原料およびシュウ酸エステルを除去する必要があるが、エノール塩は溶解性が低く、析出して微細な粉体となるため、濾過による精製が困難であった。さらにβ置換基を有するγ−ブチロラクトンを加温下にてアルキルオキサリル化させると不純物が副生するため、高純度なα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを高収率で製造することは困難であった。
従って、本発明の課題は、安価な出発原料、汎用の反応器を使用して、高純度なα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを安価、簡便且つ高収率で高純度に製造する方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to produce high-purity α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone at low cost, simply and in high yield with high purity using an inexpensive starting material and a general-purpose reactor. It is to provide a method.
本発明者は前記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、
（ア） 高温での反応によって不純物が生成すること
（イ） 系内にアルコールが残存している状態でホルムアルデヒドを作用させると、生成物であるα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンがアルコール中に溶解し、その後の抽出工程で失われて収率が低下すること、
（ウ） また、その後ホルムアルデヒドを作用させる際に生成物へアルコールが付加した副生物が生じること、
を見出した。そして、系中に存在するアルコールを６０℃以下で留去することにより不純物を低減することによってこれらの課題を一挙に解決し、なおかつ中間生成物であるエノール塩を単離することなくその後の工程に供することのできる、安全、簡便且つ高収率で高純度なα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを製造できる本発明に到達した。
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor,
(A) Impurities are generated by reaction at high temperature (a) When formaldehyde is allowed to act while alcohol remains in the system, the product α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone is alcohol. Dissolved in and lost in the subsequent extraction process, resulting in a decrease in yield,
(C) In addition, a by-product in which alcohol is added to the product when formaldehyde is allowed to act thereafter,
I found. Then, by eliminating the impurities by distilling off the alcohol present in the system at 60 ° C. or lower, these problems can be solved at once, and the enol salt that is an intermediate product is isolated without any subsequent steps. The present invention has reached the present invention that can produce α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone that is safe, simple, high yield and high purity.
すなわち、本発明は、（Ａ）下記（１）〜（３）の工程を順次行うα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンの製造方法に関する。
（１）下記一般式（Ｉ）
That is, the present invention relates to (A) a method for producing α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone in which the following steps (1) to (3) are sequentially performed.
(1) The following general formula (I)
〔式（Ｉ）中、Ｒ1は直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
で表されるβ−アルキル−γ−ブチロラクトンに、一般式（II）
[In the formula (I), R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. ]
Β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the general formula (II)
〔式（II）中、Ｒ2は直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基を示す。〕
で表されるシュウ酸エステルと一般式（III）
Ｒ3−ＯＭ （III）
〔式（III）中、Ｒ3は直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。〕
で表されるアルコラートとを６０℃以下で作用させ、一般式（ＩＶａ）および／または (ＩＶｂ)
[In the formula (II), R 2 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. ]
Oxalates represented by general formula (III)
R 3 -OM (III)
[In the formula (III), R 3 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and M represents an alkali metal. ]
And an alcoholate represented by the general formula (IVa) and / or (IVb)
〔式（ＩＶａ）および／または (ＩＶｂ )中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３はそれぞれ独立して、直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｍはアルカリ金属を表す。〕
で表されるα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩を生成させる工程、
（２）系内に存在するアルコールの少なくとも一部を、６０℃以下で留去する工程、
（３）系内にホルムアルデヒドを添加して下記一般式（Ｖ）
[In the formulas (IVa) and / or (IVb), R 1 , R 2 and R 3 each independently represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and M represents an alkali metal. . ]
A step of producing an enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by:
(2) a step of distilling off at least a part of the alcohol present in the system at 60 ° C. or lower;
(3) Formaldehyde is added to the system and the following general formula (V)
〔式（Ｖ）中、Ｒ1は式（Ｉ）におけるＲ1と同義である。〕
で表されるα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを生成させる工程。
[In formula (V), R 1 has the same meaning as R 1 in formula (I). ]
A step of producing α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the formula:
（Ｂ）前記式（ＩＶａ）および／または（ＩＶｂ）のエノール塩とホルムアルデヒドとを反応させるに際し、アミンまたはアルカリ金属炭酸塩を添加して反応させることは好ましい態様である。 (B) In reacting the enol salt of the above formula (IVa) and / or (IVb) with formaldehyde, it is preferable to add an amine or an alkali metal carbonate for reaction.
また、（Ｃ）前記式（Ｉ）のβ−アルキル−γ−ブチロラクトンと前記式（II）のシュウ酸エステルと前記式（III）のアルコラートとを作用させ、前記式（ＩＶａ）および／または (ＩＶｂ)で表されるα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩を得る工程において、前記式（Ｉ）のβ−アルキル−γ−ブチロラクトンに対して、前記式（II）のシュウ酸エステルを１．２当量以上、前記式（III）のアルコラートを１．２当量以上用いることは好ましい態様である。 Further, (C) the β-alkyl-γ-butyrolactone of the formula (I), the oxalate ester of the formula (II) and the alcoholate of the formula (III) are allowed to act, and the formula (IVa) and / or ( In the step of obtaining the enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by IVb), the compound of formula (II) is compared with β-alkyl-γ-butyrolactone of formula (I). It is preferable to use 1.2 equivalents or more of the acid ester and 1.2 equivalents or more of the alcoholate of the formula (III).
本発明によれば、純度の高いα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを安価な原料から効率および収率よく製造することが可能である。また、反応系内で発生させたホルムアルデヒドを用いる反応が採用できるため、ホルムアルデヒドガスを反応系外で発生させて導入する方法に比べて安全性が高いという効果も有する。特に本発明では、中間生成物であるエノール塩を単離する必要がないため、工業的に有利な方法である。 According to the present invention, α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone having high purity can be produced from an inexpensive raw material with high efficiency and yield. In addition, since a reaction using formaldehyde generated in the reaction system can be adopted, there is also an effect that the safety is high as compared with a method in which formaldehyde gas is generated and introduced outside the reaction system. In particular, the present invention is an industrially advantageous method because it is not necessary to isolate an enol salt which is an intermediate product.
まず、工程（１）について説明する。
前記一般式（Ｉ）で表されるβ−アルキル−γ−ブチロラクトンは、「ＭＡＲＣＨ’Ｓ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＦＩＦＴＨ ＥＤＩＴＩＯＮ」、４８４頁 （ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ） Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ， Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈに記載された方法などによって製造することができる。
First, step (1) will be described.
The β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the general formula (I) is “MARCH'S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY FIFTH EDITION”, page 484 (WILEY-INTERSCIENCE) Michael B. It can be produced by the method described in Smith, Jerry March.
β−アルキル−γ−ブチロラクトンのアルキルオキサリル化は式（III）で表されるアルコラート、式（ＩＩ）で表されるシュウ酸ジアルキルエステルおよび式（Ｉ）で表されるβ−アルキル−γ−ブチロラクトンを投入する順番は任意で構わないが、アルコラートに、シュウ酸エステルを滴下し、β−アルキル−γ−ブチロラクトンを滴下することにより行うことが好ましい。 Alkyl oxalylation of β-alkyl-γ-butyrolactone is performed by using an alcoholate represented by the formula (III), a dialkyl ester of oxalic acid represented by the formula (II), and a β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the formula (I). However, it is preferable to add oxalic acid ester dropwise to alcoholate and β-alkyl-γ-butyrolactone.
式（III）のアルコラートとしては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート、カリウムt−ブチラートなどのアルカリ金属アルコラート（アルカリ金属アルコキシド）を挙げることができ、ナトリウムメチラートのメタノール溶液やナトリウムエチラートのエタノール溶液などを用いた方が簡便であるが、アルコラートは紛体状のものを用いても構わない。ナトリウムメチラートのメタノール溶液やナトリウムエチラートのエタノール溶液などを用いた場合、特に溶媒を追加する必要はないが、さらに溶媒を追加する場合や紛体状のものを用いた場合は、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル、シュウ酸ジエチルエステルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族化合物類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどのアルカン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒を用いることができる。これらの溶媒は単一で用いても混合して用いても良い。 Examples of the alcoholate of the formula (III) include alkali metal alcoholates (alkali metal alkoxides) such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate, potassium t-butylate, and the like. Although it is simpler to use an ethanol solution of sodium ethylate or the like, the alcoholate may be used in the form of powder. When using a methanol solution of sodium methylate or an ethanol solution of sodium ethylate, it is not necessary to add a solvent, but when adding a solvent or using a powdered material, methanol, ethanol, Alcohols such as i-propanol, n-butanol and t-butanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate and diethyl oxalate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane Aromatic compounds such as toluene and xylene, alkanes such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane, and polar solvents such as dimethyl sulfoxide and dimethylformamide can be used. These solvents may be used alone or in combination.
式（III）のアルコラートの使用量は、式（Ｉ）のβ−アルキル−γ−ブチロラクトンに対して０．９〜１０当量が望ましく、反応効率、製造コストなどを考慮すると、１〜５当量がより望ましく、式（Ｉ）のβ−アルキル−γ−ブチロラクトンを消費して、高純度なα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを高収率で製造する観点から、１．２〜２．０当量がさらに望ましい。 The amount of the alcoholate of the formula (III) is preferably 0.9 to 10 equivalents relative to the β-alkyl-γ-butyrolactone of the formula (I), and considering the reaction efficiency, production cost, etc. More desirably, from the viewpoint of consuming β-alkyl-γ-butyrolactone of formula (I) to produce high-purity α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone in a high yield, 1.2 to 2. 0 equivalent is more desirable.
式（II）のシュウ酸エステルの使用量は、式（Ｉ）のβ−アルキル−γ−ブチロラクトンに対して０．９〜１０当量が望ましく、反応効率、製造コストなどを考慮すると、１〜５当量がより望ましく、式（Ｉ）のβ−アルキル−γ−ブチロラクトンを消費して、高純度なα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを高収率で製造する観点から、１．２〜２．０当量がさらに望ましい。なお、小過剰のシュウ酸エステルは次工程で除去できる。 The amount of the oxalate ester of the formula (II) used is desirably 0.9 to 10 equivalents relative to the β-alkyl-γ-butyrolactone of the formula (I), and considering the reaction efficiency, production cost, etc., 1 to 5 From the viewpoint of producing a high-purity α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone in a high yield by consuming β-alkyl-γ-butyrolactone of the formula (I) more preferably, 2.0 equivalents are more desirable. A small excess of oxalate can be removed in the next step.
なお、式（ＩＩ）のシュウ酸エステルおよび式（ＩＩＩ）のアルコラートとともにアルコールを用いる場合、シュウ酸エステルとアルコラートと溶媒のアルコールとの組み合わせは任意であるが、反応物を複雑にしないためにはアルコラートと溶媒とシュウ酸エステルの組み合わせは、例えば、ナトリウムメチラート／メタノール／シュウ酸ジメチルエステル、ナトリウムエチラート／エタノール／シュウ酸ジエチルエステルのように同一のアルコールからなる組み合わせが好ましい。 In addition, when alcohol is used together with the oxalate ester of the formula (II) and the alcoholate of the formula (III), the combination of the oxalate ester, the alcoholate and the alcohol of the solvent is arbitrary, but in order not to make the reaction product complicated The combination of the alcoholate, the solvent, and the oxalate ester is preferably a combination of the same alcohol such as sodium methylate / methanol / dimethyl oxalate and sodium ethylate / ethanol / diethyl oxalate.
しかしながら、製造コストを勘案すると必ずしもこの組み合わせにこだわる必要はない。例えば、シュウ酸ジエチルエステルを使用する場合にナトリウムメチラートのメタノール溶液を使用しても、α−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエステルが一部エステル交換されるだけで、その後の反応には何ら差し支えるものではない。 However, considering the manufacturing cost, it is not always necessary to stick to this combination. For example, when sodium oxalate is used, even if a sodium methylate solution in methanol is used, the ester of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone is only partially transesterified. There is nothing to support.
反応温度は不純物の生成を抑制するために６０℃以下にする必要があり、式（Ｉ）のβ−アルキル−γ−ブチロラクトンを消費して、高純度なα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを高収率で製造できることから、−２０℃から６０℃の間が好ましく、さらに副生物を低減できる観点から、０℃〜５０℃の間がより好ましい。 The reaction temperature needs to be 60 ° C. or lower in order to suppress the formation of impurities, and consumes β-alkyl-γ-butyrolactone of formula (I) to produce highly pure α-methylene-β-alkyl-γ- Since butyrolactone can be produced in high yield, it is preferably between -20 ° C and 60 ° C, and more preferably between 0 ° C and 50 ° C from the viewpoint of reducing by-products.
反応時間は任意に設定できるが、反応収率、作業効率を考慮すると０．１〜２４時間が望ましく、０．５〜５時間がより望ましい。 Although reaction time can be set arbitrarily, when the reaction yield and work efficiency are considered, 0.1 to 24 hours are desirable, and 0.5 to 5 hours are more desirable.
使用する溶媒量は少ないと、反応中に式（ＩＶａ）および／または（ＩＶｂ）で表されるα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩（アルカリ金属塩）が析出し、反応系全体が固化するおそれがあるので、これを防止するため、式（Ｉ）のβ−アルキル−γ−ブチロラクトンの重量に対して０．５〜５０倍が望ましく、製造コスト、反応収率、攪拌機の破損の回避などを考えると、１〜５倍がより望ましい。 If the amount of solvent used is small, an enol salt (alkali metal salt) of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the formula (IVa) and / or (IVb) is precipitated during the reaction. Since the entire system may be solidified, in order to prevent this, the amount is preferably 0.5 to 50 times the weight of β-alkyl-γ-butyrolactone of formula (I), and the production cost, reaction yield, stirrer Considering avoidance of damage, etc., 1 to 5 times is more desirable.
反応終了後、生成したα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩は、反応液に含まれるシュウ酸エステル由来（およびアルコラートとしてアルコール溶液を用いた場合は溶媒由来）のアルコールを減圧下、留去する工程（２）を経てから、式（Ｖ）のα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンに誘導化することができる。 After completion of the reaction, the enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone produced is reduced in pressure by reducing the alcohol derived from the oxalate ester contained in the reaction solution (and from the solvent when an alcohol solution is used as the alcoholate). Then, after passing through the step (2) of distilling off, it can be derivatized to α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone of the formula (V).
次にアルコール留去を行う工程（２）について詳細に説明する。
次工程での副生物を低減し、目的物の収率低下を防止する観点から、式（ＩＶａ）および／または（ＩＶｂ）で表されるα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩を含む反応液から系内に存在するアルコールの少なくとも一部を好ましくは、減圧下、６０℃以下で留去する。収率の観点からはオキサリル化工程の反応系内に存在するアルコールの５０％以上を留去することが好ましい。ここでの減圧度としては、特に高真空にする必要はなく、実験室的には、通常のアスピレーターにて達成できる程度の減圧度でよい。具体的には、６６．７ｋＰａ（５００ｔｏｒｒ）以下の減圧度とすればよい。
Next, the step (2) for performing alcohol distillation will be described in detail.
From the viewpoint of reducing by-products in the next step and preventing a decrease in the yield of the target product, an enol of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the formula (IVa) and / or (IVb) Preferably, at least a part of the alcohol present in the system is distilled off from the reaction solution containing salt at 60 ° C. or lower under reduced pressure. From the viewpoint of yield, it is preferable to distill off 50% or more of the alcohol present in the reaction system of the oxalylation step. The degree of decompression here does not need to be particularly high, and may be a degree of decompression that can be achieved by a normal aspirator in the laboratory. Specifically, the degree of decompression may be 66.7 kPa (500 torr) or less.
また小過剰に使用したシュウ酸エステルは、このアルコールを留去する際、同時に留去して除去することもできるが、次工程で式（Ｖ）のα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンに誘導化する際にも加水分解させて除去することも可能である。 The oxalic acid ester used in a small excess can be removed by distilling off the alcohol at the same time, but in the next step α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone of the formula (V) It can also be removed by hydrolysis when derivatized.
アルコールを留去する温度としては、副生物を低減させる観点から、−２０℃から６０℃の間が好ましく、０℃〜６０℃の間がより好ましい。 The temperature for distilling off the alcohol is preferably between −20 ° C. and 60 ° C., more preferably between 0 ° C. and 60 ° C., from the viewpoint of reducing by-products.
この工程（２）を経てから、式（Ｖ）のα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンに誘導化する。 This step (2) is followed by derivatization to α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone of formula (V).
次に工程（３）について説明する。
α−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩にホルムアルデヒドを添加することにより、アルキルオキサリル基をメチレン基に変換することができる。その際反応時間を短縮し、収率を高くすることができる点ではアミンまたはアルカリ金属炭酸塩を添加することが好ましい。アミンまたはアルカリ金属炭酸塩はホルムアルデヒドと同時に添加してもよいし、ホルムアルデヒドの後に添加しても良いが、副生物を低減させる観点から、α−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩にアミンまたはアルカリ金属炭酸塩を添加してから、ホルムアルデヒドを添加する方法が好ましい。
Next, process (3) is demonstrated.
By adding formaldehyde to the enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone, the alkyloxalyl group can be converted to a methylene group. In that case, it is preferable to add an amine or an alkali metal carbonate in that the reaction time can be shortened and the yield can be increased. The amine or alkali metal carbonate may be added simultaneously with formaldehyde, or may be added after formaldehyde. From the viewpoint of reducing by-products, the enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone is used. A method of adding formaldehyde after adding an amine or an alkali metal carbonate to is preferable.
アミン、アルカリ金属炭酸塩、ホルムアルデヒドを添加する際のα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩の温度は、副生物を低減させる観点から、−１０〜２０℃の間が好ましく、−５〜１５℃の間がさらに好ましい。 The temperature of the enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone when adding amine, alkali metal carbonate, formaldehyde is preferably between −10 to 20 ° C. from the viewpoint of reducing by-products, More preferably, it is between -5 and 15 ° C.
ここで用いるアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどがあげられる。 Examples of the alkali metal carbonate used here include lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and potassium hydrogen carbonate.
反応に用いるアルカリ金属炭酸塩の量は、式（ＩＶａ）および／または（ＩＶｂ）で表されるα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩に対して任意に設定できるが、反応収率とコストを考えると、０．０１〜５当量が望ましく、０．１〜２当量がさらに望ましい。 The amount of alkali metal carbonate used in the reaction can be arbitrarily set with respect to the enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the formula (IVa) and / or (IVb). Considering the yield and cost, 0.01 to 5 equivalents are desirable, and 0.1 to 2 equivalents are more desirable.
反応に用いるアミンとして具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、キヌクリジン、ピロール、ピリジンなどを挙げることができる。コストや反応効率から考えるとメチルアミン、トリエチルアミンが特に好ましい。 Specific examples of amines used in the reaction include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, quinuclidine, pyrrole, and pyridine. In view of cost and reaction efficiency, methylamine and triethylamine are particularly preferable.
反応に用いるアミンの量は、式（ＩＶａ）および／または（ＩＶｂ）で表されるα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩に対して任意に設定できるが、反応収率とコストを考えると、０．０１〜１０当量が望ましく、０．１〜５当量がさらに望ましい。 The amount of amine used in the reaction can be arbitrarily set with respect to the enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the formula (IVa) and / or (IVb). In view of cost, 0.01 to 10 equivalents are desirable, and 0.1 to 5 equivalents are more desirable.
ホルムアルデヒドとしては、ホルムアルデヒドの水溶液（ホルマリン）、パラホルムアルデヒド、ホルマールなど、系内でホルムアルデヒドを発生するものが好ましく、通常は、ホルマリンやパラホルムアルデヒドの水溶液を用いるのが便利である。 As the formaldehyde, those that generate formaldehyde in the system, such as an aqueous solution of formaldehyde (formalin), paraformaldehyde, formal, etc. are preferable, and it is usually convenient to use an aqueous solution of formalin or paraformaldehyde.
ホルムアルデヒドの使用量は特に限定されないが、式（ＩＶａ）および／または（ＩＶｂ）で表されるα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩に対して０．９〜１０当量が望ましく、コストと反応収率を考えると、１〜３当量がより望ましい。 The amount of formaldehyde used is not particularly limited, but is preferably 0.9 to 10 equivalents relative to the enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the formula (IVa) and / or (IVb). Considering cost and reaction yield, 1 to 3 equivalents are more desirable.
工程（３）においては、必要に応じて溶媒を用いても良い。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族化合物類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどのアルカン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、水、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの極性溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化物類などが挙げられる。これらの溶媒は単一で用いても混合して用いても良い。 In the step (3), a solvent may be used as necessary. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, i-propanol, n-butanol and t-butanol, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. Ethers such as toluene, aromatic compounds such as toluene and xylene, alkanes such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, water, polar solvents such as acetonitrile and propionitrile, chloroform and dichloromethane And halides. These solvents may be used alone or in combination.
溶媒量は、エノール塩の重量に対して０．０１〜３０倍が望ましく、釜効率を考慮すると０．１〜１０倍がより望ましい。 The amount of the solvent is preferably 0.01 to 30 times the weight of the enol salt, and more preferably 0.1 to 10 times considering the pot efficiency.
反応温度は室温から１００℃の間で任意に設定できるが、合成されるα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンが重合しやすい化合物であることを考えると、０〜５０℃の間で設定するのが望ましい。 The reaction temperature can be arbitrarily set between room temperature and 100 ° C., but considering that the synthesized α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone is a compound that is easily polymerized, it is set between 0 ° C. and 50 ° C. It is desirable to do.
反応時間は、反応温度にも因るが、０．１〜２４時間の間で任意に設定できるが、製品の安定性などを考慮すると、０．５〜５時間の間で設定するのが望ましい。 Although the reaction time depends on the reaction temperature, it can be arbitrarily set between 0.1 and 24 hours, but it is desirable to set between 0.5 and 5 hours in consideration of the stability of the product. .
反応後は、反応液中に塩が析出してくる。この塩を必要に応じてろ過等により除去しても良いし、ろ過せずにそのまま回収工程に移っても構わない。生成したα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを回収する方法としては、溶媒によって抽出し、抽出液を濃縮する方法が好ましい。用いる溶媒は、前記溶媒が好ましい。 After the reaction, salt precipitates in the reaction solution. This salt may be removed by filtration or the like as necessary, or may be directly transferred to the recovery step without being filtered. As a method of recovering the produced α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone, a method of extracting with a solvent and concentrating the extract is preferable. The solvent used is preferably the above solvent.
その後、濃縮残渣に対し、減圧蒸留、薄膜蒸留などの精製操作を行い製品を取得することができる。その際、α−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンの重合防止のために、系内に重合防止剤を添加することが好ましい。重合防止剤の種類は特に限定されないし、単独で用いても２種以上を混合して用いても良い。 Thereafter, purification operations such as vacuum distillation and thin film distillation can be performed on the concentrated residue to obtain a product. At that time, in order to prevent polymerization of α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone, it is preferable to add a polymerization inhibitor into the system. The kind of polymerization inhibitor is not particularly limited, and may be used alone or in combination of two or more.
重合防止剤の添加時期に制限はなく、反応前の原料仕込み時に添加しても良いしの反応液に添加しても良いし、抽出液に添加しても良いし、前記精製操作時に入れても良い。 There is no restriction on the timing of addition of the polymerization inhibitor, it may be added to the raw material before the reaction, it may be added to the reaction liquid, it may be added to the extract, or it may be added during the purification operation. Also good.
重合防止剤としては、ハイドロキノン、ｐ−メトキシフェノール、２，４−ジメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ｔｅｒｔ−ブチル−カテコール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ペンタエリスリトール、テトラキス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメイト）、２−ｓｅｃ−ブチル−４，６−ジニトロフェノールなどのフェノール系化合物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルパラフェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−２−ナフチルパラフェニレンジアミン、Ｎ−フェニレン−Ｎ−（１，３−ジメチルブチル）パラフェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（１，４−ジメチルフェニル）−パラフェニレンジアミン、Ｎ−（１，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−フェニル−パラフェニレンジアミンなどのアミン系化合物、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、ビス（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）セバケイトなどのＮ−オキシル系化合物、銅、塩化銅（II）、塩化鉄（III）などの金属化合物などが挙げられる。 Examples of the polymerization inhibitor include hydroquinone, p-methoxyphenol, 2,4-dimethyl-6-tert-butylphenol, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, tert-butyl-catechol, 2,6- Phenols such as di-tert-butyl-4-methylphenol, pentaerythritol, tetrakis (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyhydrocinnamate), 2-sec-butyl-4,6-dinitrophenol Compound, N, N-diisopropylparaphenylenediamine, N, N-di-2-naphthylparaphenylenediamine, N-phenylene-N- (1,3-dimethylbutyl) paraphenylenediamine, N, N′-bis (1 , 4-Dimethylphenyl) -paraphenylenediamine, N- (1,4-dimethyl) Ruphenyl) -N′-phenyl-paraphenylenediamine and other amine compounds, 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl, 4-benzoyloxy-2,2,6,6- N-oxyl compounds such as tetramethylpiperidine-N-oxyl and bis (1-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) sebacate, copper, copper (II) chloride, iron chloride ( And metal compounds such as III).
重合防止剤の使用量は、適時決めれば良いが、式（Ｖ）で表される α−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンに対して５０ｐｐｍ以上が好ましく、効果を十分発揮させるには１００ｐｐｍ以上がより好ましい。一方、コスト面から考えると重合防止剤の使用量は、１００００ｐｐｍ以下であることが好ましく、５０００ｐｐｍ以下であることがより好ましい。 The amount of the polymerization inhibitor may be determined in a timely manner, but is preferably 50 ppm or more with respect to the α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the formula (V), and 100 ppm or more for fully exhibiting the effect. Is more preferable. On the other hand, from the viewpoint of cost, the amount of the polymerization inhibitor used is preferably 10,000 ppm or less, and more preferably 5000 ppm or less.
また、反応液中に空気などの酸素含有ガスをバブリングすることによって重合防止をすることもできる。導入する空気などの酸素含有ガスの量は、所望の重合防止効果が得られるように適時設定できる。式（V）で表されるα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトン反応液に重合防止剤を添加し、併せて反応液中に空気などの酸素含有ガスを導入しながら反応を行うことは重合防止効果の増幅という観点から特に好ましい。 Further, polymerization can be prevented by bubbling an oxygen-containing gas such as air in the reaction solution. The amount of oxygen-containing gas such as air to be introduced can be set in a timely manner so as to obtain a desired polymerization preventing effect. It is possible to carry out the reaction while adding a polymerization inhibitor to the α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone reaction liquid represented by the formula (V) and introducing an oxygen-containing gas such as air into the reaction liquid. This is particularly preferable from the viewpoint of amplification of the polymerization preventing effect.
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in more detail, this invention is not limited to an Example.
生成物の同定は核磁気共鳴装置（１Ｈ−ＮＭＲ）で行い、純度分析はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により実施した。 The product was identified with a nuclear magnetic resonance apparatus ( 1 H-NMR), and the purity analysis was performed with gas chromatography (GC).
＜比較例１＞
〔α−エチルオキサリル−β−メチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩の合成〕
２１％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液４２．１ｇ（０．１３モル）をスリーワンモーターに連動した攪拌羽を付けて、窒素置換した三口フラスコに仕込み、氷水で冷却した。シュウ酸ジエチルエステル２６．３ｇ（０．１８モル）を滴下ロートより滴下し、次いでβ−メチル−γ−ブチロラクトン１０．０ｇ（０．１０モル）を約３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で３時間攪拌を続け、スラリー状のα−エチルオキサリル−β−メチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩を得た。
<Comparative Example 1>
[Synthesis of enol salt of α-ethyloxalyl-β-methyl-γ-butyrolactone]
A 21% sodium ethoxide / ethanol solution (42.1 g, 0.13 mol) was charged in a three-necked flask purged with nitrogen with a stirring blade linked to a three-one motor, and cooled with ice water. 26.3 g (0.18 mol) of oxalic acid diethyl ester was added dropwise from a dropping funnel, and then 10.0 g (0.10 mol) of β-methyl-γ-butyrolactone was added dropwise over about 30 minutes. After completion of the dropwise addition, stirring was continued at room temperature for 3 hours to obtain a slurry-like enol salt of α-ethyloxalyl-β-methyl-γ-butyrolactone.
〔α−メチレン−β−メチル−γ−ブチロラクトンの合成〕
得られたエノール塩に炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２モル）、ｔ−ブチルメチルエーテル４０ｇ、３７％ホルマリン８．１ｇ（ホルムアルデヒドとして０．１０モル）を加え、室温で２時間攪拌し、反応液の有機相と水相をデカントにて分離した。水相にｔ−ブチルメチルエーテルを１００ｍｌを加えて目的物を抽出した。デカントした有機相および抽出液に４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（１０ｍｇ）を添加して、エバポレーターにより濃縮後、得られた濃縮残渣を減圧蒸留してα−メチレン−β−メチル−γ−ブチロラクトン６．７ｇを得た（収率：６０％ＧＣ純度：９７％）。
[Synthesis of α-methylene-β-methyl-γ-butyrolactone]
To the enol salt obtained, 16.6 g (0.12 mol) of potassium carbonate, 40 g of t-butyl methyl ether and 8.1 g of 37% formalin (0.10 mol as formaldehyde) were added and stirred at room temperature for 2 hours to react. The organic phase and aqueous phase of the liquid were separated by decantation. The target product was extracted by adding 100 ml of t-butyl methyl ether to the aqueous phase. 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl (10 mg) was added to the decanted organic phase and the extract, and after concentration by an evaporator, the resulting concentrated residue was distilled under reduced pressure. 6.7 g of α-methylene-β-methyl-γ-butyrolactone was obtained (yield: 60% GC purity: 97%).
＜実施例１＞
〔α−エチルオキサリル−β−メチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩の合成〕
２１％ナトリウムエトキシド／エタノール溶液４２．１ｇ（０．１３モル）をスリーワンモーターに連動した攪拌羽を付けて、窒素置換した三口フラスコに仕込み、氷水で冷却した。シュウ酸ジエチルエステル２６．３ｇ（０．１８モル）を滴下ロートより滴下し、次いでβ−メチル−γ−ブチロラクトン１０．０ｇ（０．１０モル）を約３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で３時間攪拌を続け、スラリー状のα−エチルオキサリル−β−メチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩を得た。その後、反応液中のエタノールを水浴５０℃に設定したエバポレーターにて減圧下、留去した。
<Example 1>
[Synthesis of enol salt of α-ethyloxalyl-β-methyl-γ-butyrolactone]
A 21% sodium ethoxide / ethanol solution (42.1 g, 0.13 mol) was charged in a three-necked flask purged with nitrogen with a stirring blade linked to a three-one motor, and cooled with ice water. 26.3 g (0.18 mol) of oxalic acid diethyl ester was added dropwise from a dropping funnel, and then 10.0 g (0.10 mol) of β-methyl-γ-butyrolactone was added dropwise over about 30 minutes. After completion of the dropwise addition, stirring was continued at room temperature for 3 hours to obtain a slurry-like enol salt of α-ethyloxalyl-β-methyl-γ-butyrolactone. Thereafter, ethanol in the reaction solution was distilled off under reduced pressure using an evaporator set at 50 ° C. in a water bath.
〔α−メチレン−β−メチル−γ−ブチロラクトンの合成〕
得られたエノール塩に炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２モル）、ｔ−ブチルメチルエーテル４０ｇ、３７％ホルマリン８．１ｇ（ホルムアルデヒドとして０．１０モル）を加え、室温で２時間攪拌し、反応液の有機相と水相をデカントにて分離した。水相にｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを加えて目的物を抽出した。デカントした有機相および抽出液に４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（１０ｍｇ）を添加して、水浴４０℃に設定したエバポレーターにて濃縮後、得られた濃縮残渣を減圧蒸留してα−メチレン−β−メチル−γ−ブチロラクトン９．０ｇを得た（収率：８０％、ＧＣ純度：９９％）。
[Synthesis of α-methylene-β-methyl-γ-butyrolactone]
To the enol salt obtained, 16.6 g (0.12 mol) of potassium carbonate, 40 g of t-butyl methyl ether and 8.1 g of 37% formalin (0.10 mol as formaldehyde) were added and stirred at room temperature for 2 hours to react. The organic phase and aqueous phase of the liquid were separated by decantation. The target product was extracted by adding 100 ml of t-butyl methyl ether to the aqueous phase. It was obtained after adding 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl (10 mg) to the decanted organic phase and the extract, and concentrating with an evaporator set at 40 ° C. in a water bath. The concentrated residue was distilled under reduced pressure to obtain 9.0 g of α-methylene-β-methyl-γ-butyrolactone (yield: 80%, GC purity: 99%).
＜実施例２＞
〔α−メチルオキサリル−β−メチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩の合成〕
２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２５．１ｇ（０．１３モル）をスリーワンモーターに連動した攪拌羽を付けて、窒素置換した三口フラスコに仕込み、氷水で冷却した。シュウ酸ジメチルエステル１８．９ｇ（０．１６モル）を投入し、次いでβ−メチル−γ−ブチロラクトン１０．０ｇ（０．１０モル）を約３０分かけて滴下した。滴下終了後、４０℃で３時間攪拌を続け、スラリー状のα−メチルオキサリル−β−メチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩を得た。その後、反応液中のメタノールを水浴５０℃に設定したエバポレーターにて減圧下、留去した。
<Example 2>
[Synthesis of enol salt of α-methyloxalyl-β-methyl-γ-butyrolactone]
A 28% sodium methoxide / methanol solution (25.1 g, 0.13 mol) was placed in a three-necked flask purged with nitrogen with a stirring blade linked to a three-one motor, and cooled with ice water. 18.9 g (0.16 mol) of dimethyl oxalate was added, and then 10.0 g (0.10 mol) of β-methyl-γ-butyrolactone was added dropwise over about 30 minutes. After completion of the dropwise addition, stirring was continued at 40 ° C. for 3 hours to obtain a slurry-like enol salt of α-methyloxalyl-β-methyl-γ-butyrolactone. Thereafter, methanol in the reaction solution was distilled off under reduced pressure using an evaporator set at 50 ° C. in a water bath.
〔α−メチレン−β−メチル−γ−ブチロラクトンの合成〕
得られたエノール塩に炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２モル）、ｔ−ブチルメチルエーテル４０ｇ、３７％ホルマリン８．１ｇ（ホルムアルデヒドとして０．１０モル）を加え、４０℃で２時間攪拌し、反応液の有機相と水相をデカントにて分離した。水相にｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを加えて目的物を抽出した。以降は実施例１と同様に操作してα−メチレン−β−メチル−γ−ブチロラクトン９．１ｇを得た（収率：８１％、ＧＣ純度：９９％）。
[Synthesis of α-methylene-β-methyl-γ-butyrolactone]
To the obtained enol salt, 16.6 g (0.12 mol) of potassium carbonate, 40 g of t-butyl methyl ether and 8.1 g of 37% formalin (0.10 mol as formaldehyde) were added and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The organic phase and aqueous phase of the reaction solution were separated by decantation. The target product was extracted by adding 100 ml of t-butyl methyl ether to the aqueous phase. Thereafter, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain 9.1 g of α-methylene-β-methyl-γ-butyrolactone (yield: 81%, GC purity: 99%).
＜実施例３＞
〔α−アルキルオキサリル−β−エチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩の合成〕
２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２５．１ｇ（０．１３モル）をスリーワンモーターに連動した攪拌羽を付けて、窒素置換した三口フラスコに仕込み、氷水で冷却した。シュウ酸ジエチルエステル２３．４ｇ（０．１６モル）を滴下ロートより滴下し、次いでβ−エチル−γ−ブチロラクトン１１．４ｇ（０．１０モル）を約３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌を続け、スラリー状のα−エチルオキサリル−β−エチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩およびα−メチルオキサリル−β−エチル−γ−ブチロラクトンのエノール塩の混合物を得た。その後、反応液中のメタノールおよびエタノールを水浴５０℃に設定したエバポレーターにて減圧下、留去した。
<Example 3>
[Synthesis of enol salt of α-alkyloxalyl-β-ethyl-γ-butyrolactone]
A 28% sodium methoxide / methanol solution (25.1 g, 0.13 mol) was placed in a three-necked flask purged with nitrogen with a stirring blade linked to a three-one motor, and cooled with ice water. 23.4 g (0.16 mol) of oxalic acid diethyl ester was added dropwise from a dropping funnel, and then 11.4 g (0.10 mol) of β-ethyl-γ-butyrolactone was added dropwise over about 30 minutes. After completion of the dropwise addition, stirring was continued at room temperature for 2 hours to obtain a slurry-like mixture of α-ethyloxalyl-β-ethyl-γ-butyrolactone enol salt and α-methyloxalyl-β-ethyl-γ-butyrolactone enol salt. It was. Thereafter, methanol and ethanol in the reaction solution were distilled off under reduced pressure using an evaporator set at 50 ° C. in a water bath.
〔α−メチレン−β−エチル−γ−ブチロラクトンの合成〕
得られたエノール塩に炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２モル）、ｔ−ブチルメチルエーテル４０ｇ、３７％ホルマリン８．１ｇ（ホルムアルデヒドとして０．１０モル）を加え、４０℃で２時間攪拌し、反応液の有機相と水相をデカントにて分離した。水相にｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを加えて目的物を抽出した。デカントした有機相および抽出液を水浴４０℃に設定したエバポレーターにて濃縮後、得られた濃縮残渣にｐ−メトキシフェノール（１０ｍｇ）を添加後、減圧蒸留してα−メチレン−β−エチル−γ−ブチロラクトン１０．３ｇを得た（収率：８２％、ＧＣ純度：９９％）。
[Synthesis of α-methylene-β-ethyl-γ-butyrolactone]
To the obtained enol salt, 16.6 g (0.12 mol) of potassium carbonate, 40 g of t-butyl methyl ether and 8.1 g of 37% formalin (0.10 mol as formaldehyde) were added and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The organic phase and aqueous phase of the reaction solution were separated by decantation. The target product was extracted by adding 100 ml of t-butyl methyl ether to the aqueous phase. The decanted organic phase and the extract were concentrated with an evaporator set to a water bath of 40 ° C., p-methoxyphenol (10 mg) was added to the resulting concentrated residue, and distilled under reduced pressure to α-methylene-β-ethyl-γ. -10.3 g of butyrolactone was obtained (yield: 82%, GC purity: 99%).
＜実施例４＞
〔α−メチレン−β−エチル−γ−ブチロラクトンの合成〕
実施例３で得られたエノール塩に炭酸カリウム１６．６ｇ（０．１２モル）、トルエン４０ｇ、３７％ホルマリン８．１ｇ（ホルムアルデヒドとして０．１０モル）を加え、４０℃で２時間攪拌し、反応液の有機相と水相をデカントにて分離した。水相にｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを加えて目的物を抽出した。デカントした有機相および抽出液を水浴４０℃に設定したエバポレーターにて濃縮後、得られた濃縮残渣にｐ−メトキシフェノール（１０ｍｇ）を添加後、減圧蒸留してα−メチレン−β−エチル−γ−ブチロラクトン９．９ｇを得た（収率：７９％、ＧＣ純度：９９％）。
<Example 4>
[Synthesis of α-methylene-β-ethyl-γ-butyrolactone]
To the enol salt obtained in Example 3, 16.6 g (0.12 mol) of potassium carbonate, 40 g of toluene, 8.1 g of 37% formalin (0.10 mol as formaldehyde) were added and stirred at 40 ° C. for 2 hours. The organic phase and aqueous phase of the reaction solution were separated by decantation. The target product was extracted by adding 100 ml of t-butyl methyl ether to the aqueous phase. The decanted organic phase and the extract were concentrated with an evaporator set to a water bath of 40 ° C., p-methoxyphenol (10 mg) was added to the resulting concentrated residue, and distilled under reduced pressure to α-methylene-β-ethyl-γ. -9.9 g of butyrolactone was obtained (yield: 79%, GC purity: 99%).
以上の通り、エノール塩合成後にアルコールの回収工程を経ていない比較例１では、目的物であるα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンの生成量が少なく、また純度が９７％に留まったのに対し、実施例ではいずれも収率が高く、純度も９９％と極めて高純度であった。 As described above, in Comparative Example 1 in which the alcohol recovery step was not performed after the synthesis of the enol salt, the amount of α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone that was the target product was small, and the purity remained at 97%. On the other hand, in all the examples, the yield was high and the purity was extremely high at 99%.
Claims (2)
で表されるβ−アルキル−γ−ブチロラクトンに、一般式（II）
で表されるシュウ酸エステルと一般式（III）
Ｒ3−ＯＭ （III）
〔式（III）中、Ｒ3は直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す。〕
で表されるアルコラートとを６０℃以下で作用させ、一般式（ＩＶａ）および／または (ＩＶｂ)
で表されるα−アルキルオキサリル−β−アルキル−γ−ブチロラクトンのエノール塩を生成させる工程、
（２）系内に存在するアルコールの少なくとも一部を６０℃以下で留去する工程、
（３）系内にホルムアルデヒドを添加して下記一般式（Ｖ）
で表されるα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンを生成させる工程、
を順次行うα−メチレン−β−アルキル−γ−ブチロラクトンの製造方法。 (1) The following general formula (I)
Β-alkyl-γ-butyrolactone represented by the general formula (II)
Oxalates represented by general formula (III)
R 3 -OM (III)
[In the formula (III), R 3 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and M represents an alkali metal. ]
And an alcoholate represented by the general formula (IVa) and / or (IVb)
A step of producing an enol salt of α-alkyloxalyl-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by:
(2) a step of distilling off at least a part of the alcohol present in the system at 60 ° C. or lower;
(3) Formaldehyde is added to the system and the following general formula (V)
A step of producing α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone represented by:
To produce α-methylene-β-alkyl-γ-butyrolactone.
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|---|---|---|---|---|
| JP2009179610A (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Nippon Shokubai Co Ltd | Composition containing methylene lactone compound and its stabilization method |
| CN108239051A (en) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 四川文龙药业有限公司 | Dehydroandrograpolide succinate and purifying technique and potassium dehydroandrographolide succinate |
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2006
- 2006-03-20 JP JP2006076601A patent/JP2007254293A/en active Pending
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