JP4310498B2 - HIV感染細胞にアポトーシスを誘導するヒトIgM抗体及びHIV感染症治療剤 - Google Patents
HIV感染細胞にアポトーシスを誘導するヒトIgM抗体及びHIV感染症治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4310498B2 JP4310498B2 JP2004517333A JP2004517333A JP4310498B2 JP 4310498 B2 JP4310498 B2 JP 4310498B2 JP 2004517333 A JP2004517333 A JP 2004517333A JP 2004517333 A JP2004517333 A JP 2004517333A JP 4310498 B2 JP4310498 B2 JP 4310498B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hiv
- cells
- antibody
- infected cells
- infected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
多剤併用療法を間欠的に中断再開を繰り返すとHIVに対する免疫応答が効率良く誘導される場合のあることが報告されているが、確実な治療法とはなっていない。これは、HIVに対する免疫反応の重要性を示している知見である。
HIV感染細胞に特異的に反応するヒト(型)モノクローナル抗体は、遺伝子組換によりヒト型化した抗体が作成されているが、それらはIgGタイプの抗体である。それらは、HIVの感染を阻害する中和抗体であるが、感染細胞を傷害することは出来ない。
ヒトの細胞膜の上には、種特異的補体制御膜因子群(DAF,Decay accelerating factor;MCP,Membrane cofactor protein;HRF20,20kDa Homologous restriction factorなど)が存在するが、同種のヒト補体の反応を防ぐために、補体反応を介した細胞溶解反応は起こらない。
一方、HIV感染細胞に反応するヒト血清中のIgM抗体は、HIV感染細胞を補体制御膜因子群に打ち勝ってヒト補体を介した細胞溶解反応を起こせることが発見された。HIV感染によって発現が高まるGM2やGg4などのガングリオシドに対してIgM抗体がそのような作用を発揮することを知った(特開平9−227409(第2頁段落「0009」))。
前記ガングリオシドのGM2に対するヒトIgMモノクローナル抗体としてEBウイルスで不死化したヒトBリンパ芽球株が産生するL55が報告されている。このヒトIgMモノクローナル抗体を作用させたHIV感染細胞はヒト補体の反応を介して細胞溶解を起こすことがわかった。しかし、L55抗体はHIV感染細胞に特異的なわけではないので、HIV感染細胞以外の正常細胞にも反応する可能性がある。
上記の課題を解決するための本発明の第1の解決手段として、HIV感染細胞を特異的に認識しアポトーシスを誘導するヒトIgMに属することを特徴とするモノクローナル抗体を提供する。
また、本発明の第2の解決手段は、HIV感染細胞を特異的に認識し、HIV感染細胞にアポトーシスを誘導ヒトIgM抗体を有効成分として含有することを特徴とするHIV感染症治療剤を提供する。
本発明の第3の解決手段は、AIDSの発症を防止するためのものである請求項2記載の治療剤を提供する。
本発明の第4の解決手段は、HIV感染細胞に反応するヒトIgMモノクローナル抗体がH鎖の可変領域の核酸配列が配列番号1の核酸配列を有する2G9抗体であることを特徴とする請求項1から3のいずれかに記載のヒトIgMモノクローナル抗体を提供する。
さらに、本発明の第5の解決手段は、HIV感染細胞に反応するヒトIgMモノクローナル抗体のL鎖の可変領域の核酸配列が配列番号2の核酸配列を有する2G9抗体であることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載のヒトIgMモノクローナル抗体を提供する。
フローサイトメトリー法で解析した結果、非感染細胞は2G9抗体で染色されずHIV感染細胞が染色されていることを示す(PBMC:末梢血リンパ球;IIIB,primary isolate及びMNはHIV名)。
図2はHIV潜伏感染細胞にも2G9抗体が反応することを示す図面である。
潜伏感染細胞であるOM10.1細胞は、HIV膜蛋白抗原であるgp120に対する抗体(0.5β)は反応しないが2G9抗体は反応することを示す。
図3は2G9抗体によるHIV感染細胞のアポトーシスを示す図面である。
HIVを感染させたMOLT−4/IIIB細胞に2G9抗体を50μg/mlの濃度で添加し2日間培養すると、TUNEL法によるアポトーシス検出試薬で完全に染色されるようになることを示す。非感染MOLT−4細胞には全く影響を与えない。
図4は2G9抗体によるHIV潜伏感染細胞のアポトーシスを示す図面である。
HIVを感染させたOM10.1細胞に2G9抗体を12.5μg/mlの濃度で添加し、2日間培養すると、アポトーシス検出試薬Annexin V反応細胞が非添加時の5.5%から、21.2%に増加することを示す。
図5は2G9μ鎖発現プラスミド構築模式図を示す。
発明を実施するための形態
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はかかる実施例により何ら制限されるものではない。
本発明者らは、上記課題を解決するために、ヒトの免疫グロブリンに関する遺伝子を含む染色体を導入したキリンビール社製のマウス(TCマウス:trans−chromosome mouse)にHIV感染細胞を免疫して、HIV感染細胞に特異的に反応するヒト抗体を産生するマウスをえた。この免疫マウスの脾細胞をマウス骨髄腫細胞株と融合させてハイブリドーマを定法に従って作成した。得られたハイブリドーマの中からHIV感染細胞に反応するモノクローナル抗体を産生するクローンを選び出し、そのハイブリドーマクローンを2G9細胞株と命名した。2G9細胞株が産生するモノクローナル抗体である2G9抗体はヒトμ鎖とヒトκ鎖から成るヒトIgMモノクローナル抗体である。2G9抗体はHIV感染細胞に特異的に反応するが、潜伏感染細胞株のOM10.1にも反応でき、これらの細胞にアポトーシスを誘導して破壊することができることを確認し、本発明を完成するに至った。本発明2G9抗体を産生する細胞株2G9は、独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター(茨城県つくば市東1−1−1中央第6)に2003年5月8日に国際寄託し、寄託番号FERM BP−8378が付与された。
2G9抗体と反応する抗原(2G9抗原)は、SDS処理により2G9抗体との反応性を失うと考えられる。
2G9抗体をコードするκ鎖及びμ鎖それぞれにおける可変領域の遺伝子の塩基配列についての解析結果は、表1に示すごとくである。定常領域については、既報の塩基配列とほぼ同様である。
OM10.1細胞を含め、HIV感染細胞に対して請求項1に記載の抗体、たとえば2G9抗体はアポトーシスを惹起させる特徴を有している。すなわち、これはHIV感染細胞を特異的にアポトーシスに陥らせることが出来るヒトIgMモノクローナル抗体であり、OM10.1細胞等のHIV潜伏感染細胞などに対してもアポトーシスを誘導することができるので、化学療法剤が効果を発揮することが出来ないHIV感染患者の体内に潜むHIV潜伏感染を排除するための治療剤としても使用することが出来る。
本発明のHIV感染細胞に特異的に反応し、HIV感染細胞にアポトーシスを誘導して破壊に導く、ヒトIgM抗体を有効成分とするHIV感染患者治療剤等に利用するための治療剤は、生理学的なキャリアと組み合わせることによって得ることができる。生理学的に受容可能なキャリアは当該分野で周知であり、そして生理学的緩衝化食塩水もしくは他の緩衝作用を有する水溶液、又は溶媒、あるいはグリコール、グリセロール、油(例えば、オリーブ油)、又は注射可能な有機エステルのような溶剤を含む。生理学的に受容可能なキャリアはIgM抗体を安定化させるか、吸収を増大させる化合物をも含む。このような生理学的に受容可能な化合物は、例えば、グルコース、スクロース、又はデキストラン等の糖類、アスコルビン酸、又はグルタチオン等の抗酸化剤、キレート剤、あるいはアルブミン等のタンパク質、または他の安定化剤、賦形剤を含む。さらに、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤等の他の生理活性物質を添加することも可能である。生理学的に受容可能なキャリアの選択は、投与経路、対象疾患によりそれぞれに組み合わせることができる。
実施例1.2G9抗体の特異性
2G9抗体による、HIV感染細胞に対する反応性をフローサイトメトリー法で解析した。培養細胞株であるU937細胞、MOLT−4細胞およびCEM細胞を被験細胞として用いた。HIV感染細胞としては、U937細胞にHIV−1のIIIB株を感染させたU937/IIIB、臨床分離株(primary isolate)のmomo株を感染させたU937/primary isolate、MN株を感染させたU937/MNおよび、MOLT−4にIIIB株を感染させたMOLT−4/IIIBなどを用いた。それぞれの細胞に2G9抗体を作用させて洗浄後、蛍光色素で標識した抗ヒトIgM抗体で染色し、細胞の蛍光強度をフローサイトメトリーで解析した。その結果、2G9抗体はHIV感染細胞のU937/IIIB、U937/primary isolate、U937/MNおよびMOLT−4/IIIBを強く染色したが、非感染のU937細胞、MOLT−4細胞およびCEM細胞に対しては全く染色性を示さなかった。さらに、正常人の末梢血リンパ球および末梢血リンパ球をフィトヘモアグルチニン(PHA)で刺激して3日間培養した活性化リンパ球などについても解析を行ったが、これらも2G9抗体とは反応しなかった。したがって、2G9抗体はHIV感染細胞に特異的に反応するが、正常細胞には反応しないことが明らかとなった(図1)。さらに、OM10.1細胞はHIV潜伏感染細胞株とされ、gp120などのHIVの抗原は通常は発現していない。ところが、2G9抗体はOM10.1細胞に対して反応したので、潜伏感染状態の細胞に対しても、2G9抗体が反応しうることが明らかになった(図2)。
実施例2.2G9抗体によるHIV感染細胞のアポトーシス
HIV−1を感染させたMOLT−4/IIIB細胞を20%非働化ヒト血清を添加したRPMI1640培地に5x105/mlに調製し、これに100μg/mlの2G9抗体を等容量加えて2日間5%炭酸ガス培養器(37度C)中で培養した。培養後、アポトーシスの指標であるDNAフラグメンテーションをTUNEL法を用いて染色した後、1%パラフォルムアルデヒドで細胞を固定してフローサイトメトリーで解析した。図3に示すように、2G9抗体を作用させてないときには染色されないが、2G9抗体の存在下で培養した時には完全染色され、2G9抗体には、感染細胞に対してアポトーシスを誘導する作用があることが認められた。非感染細胞のMOLT−4細胞に対してはこのような傷害作用を示さなかった(図3)。
実施例3.2G9抗体によるHIV潜伏感染細胞のアポトーシス
HIV−1潜伏感染細胞株であるOM10.1細胞を20%非働化ヒト血清を含む細胞培養液(RPMI1640培地)中に1x105/mlに調製し、これに12.5μg/mlの2G9抗体を等容量加えて2日間37度で培養した。培養後、アポトーシス検出試薬であるAnnexin Vで染色したあと、1%パラフォルムアルデヒドで細胞を固定してフローサイトメトリーで解析した。その結果、図4に示すように、2G9抗体を作用させてないときには5.5%の染色度であったものが、2G9抗体の存在下で培養した時には21.2%の染色度を示し、2G9抗体には、HIV−1潜伏感染細胞のOM10.1細胞に対してもアポトーシスを誘導する作用があることが認められた(図4)。
実施例4.抗体の遺伝子工学的手法を用いた再構築
表1に示した2G9抗体可変領域の塩基配列を基にして2G9抗体を再構築する方法は、以下に示すshot−gun ligation method(Grundstrom,T.et al.NucleicAcid Res.13,3305−3316(1985))等の遺伝子工学的手法を用いて2G9抗体を産生する細胞株を樹立する方法を例示する。
表記の塩基配列を翻訳し、2G9抗体の可変領域のアミノ酸配列を得る。2G9抗体の可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列はオリジナルの2G9抗体可変領域の塩基配列に加えて、さらにその使用コドンを変化させることにより表2に示すように多種存在する。それらの中からオリゴヌクレオチドとして化学合成可能な適当な長さ毎に、ある種の制限酵素認識断片を持つものを選び出した(表2)。
制限酵素認識断片ごとに区切られた塩基配列を基にオリゴヌクレオチドを化学合成した。合成したオリゴヌクレオチドを順次それぞれの制限酵素で消化後、ライゲーションしていくことにより2G9抗体可変領域のアミノ酸配列をコードする塩基配列の全長を得た。H鎖、L鎖とも同様に得られた2G9抗体可変領域のcDNA断片(それぞれrVμ2G9,rVκ2G9)をキメラ抗体作成法と同様にヒトIgM抗体H鎖、L鎖の定常領域遺伝子配列(Cμ,Cκ)を有するベクターに組み込み、リコンビナント2G9μ鎖,κ鎖発現プラスミド(それぞれrVμ2G9−Cμ,rVκ2G9−Cκ)を得た(図5)。
実施例5. リコンビナント抗体の発現
この再構成2G9抗体遺伝子発現プラスミドによって得られる抗体活性をCOS7細胞(ATCC CRL 1651)における一時発現系で検討した。これら2種のプラスミド(rVμ2G9−Cμ,rVκ2G9−Cκ)とヒトIgM抗体J鎖発現プラスミド(Cj)の混合物をGIBCO社製のプロトコールどおりに、リポフェクトアミン試薬を用いて遺伝子を導入した。その後、通常培養条件下で2日間培養を続け、遺伝子導入細胞の培養上清を回収した。得られた培養上清を抗ヒトμ抗体、抗ヒトκ抗体を用いたサンドイッチELISA法によるアッセイ系により、培養上清中に存在するリコンビナント2G9抗体を確認した。また、この培養上清を用いてU937細胞、MOLT−4細胞およびU937細胞にHIV−1のIIIB株を感染させたU937/IIIB、MOLT−4/IIIBなどを用いてFACS解析を行って、前記した特異性を有する抗体であることを確認した。更に、蛍光標識したもとの2G9抗体とこの培養上清を同時にU937/IIIB、MOLT−4/IIIBに作用させる競合阻害試験によりリコンビナント2G9抗体の活性を確認した。
したがって、表1に示された2G9抗体のμ鎖、κ鎖可変領域の塩基配列が抗HIV活性を担う極めて重要な領域であることが確認された。
この結果から、これらのμ鎖可変領域の塩基配列、及びκ鎖可変領域の塩基配列をコードする遺伝子はリコンビナント抗HIV抗体を作成するにあたり極めて有用な遺伝子であることが確認された。
Claims (4)
- 腫瘍細胞や正常細胞に発現が認められず、HIV感染細胞に特異的に発現する抗原を認識し、アポトーシスを誘導するヒトIgMに属するモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体をコードする遺伝子のH鎖の可変領域に配列番号1の核酸配列を含み、L鎖の可変領域に配列番号2の核酸配列を有することを特徴とするモノクローナル抗体。
- 腫瘍細胞や正常細胞に発現が認められず、HIV感染細胞に発現する抗原を認識し、HIV感染細胞にアポトーシスを誘導するヒトIgMに属する請求項1に記載のモノクローナル抗体を有効成分として含有することを特徴とするHIV感染症治療剤。
- 腫瘍細胞や正常細胞に発現が認められず、HIV感染細胞に発現する抗原を認識し、HIV感染細胞にアポトーシスを誘導するヒトIgMに属する請求項1に記載のモノクローナル抗体を有効成分として含有することを特徴とするAIDS発症を防止するためのものである請求項2記載の治療剤。
- 腫瘍細胞や正常細胞に発現が認められず、HIV感染細胞に特異的に発現する抗原を認識し、HIV感染細胞にアポトーシスを誘導するヒトIgMに属する請求項1に記載のモノクローナル抗体を産生することを特徴とする 寄託番号FERM BP−8378である細胞株。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002227953 | 2002-07-01 | ||
JP2002227953 | 2002-07-01 | ||
JP2003074316 | 2003-03-18 | ||
JP2003074316 | 2003-03-18 | ||
PCT/JP2003/008305 WO2004003021A1 (ja) | 2002-07-01 | 2003-06-30 | HIV感染細胞にアポトーシスを誘導するヒトIgM抗体及びHIV感染症治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2004003021A1 JPWO2004003021A1 (ja) | 2005-10-27 |
JP4310498B2 true JP4310498B2 (ja) | 2009-08-12 |
Family
ID=30002402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004517333A Expired - Fee Related JP4310498B2 (ja) | 2002-07-01 | 2003-06-30 | HIV感染細胞にアポトーシスを誘導するヒトIgM抗体及びHIV感染症治療剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7595050B2 (ja) |
EP (1) | EP1533320B1 (ja) |
JP (1) | JP4310498B2 (ja) |
CN (1) | CN1665842B (ja) |
AT (1) | ATE423141T1 (ja) |
AU (1) | AU2003244158A1 (ja) |
CA (1) | CA2491859A1 (ja) |
DE (1) | DE60326243D1 (ja) |
WO (1) | WO2004003021A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107847591B (zh) | 2015-04-17 | 2023-07-28 | Igm生物科学股份有限公司 | 多价人免疫缺陷病毒抗原结合分子及其应用 |
CN112094352B (zh) * | 2020-09-27 | 2021-03-16 | 南京妙迪生物科技有限公司 | 一种抗IgM单克隆抗体 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2067031C (en) * | 1991-04-26 | 2003-02-18 | Shigekazu Nagata | Dna coding for human cell surface antigen |
TW505656B (en) * | 1995-12-18 | 2002-10-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sugar-chain-recognizing antibodies and pharmaceutical composition for HIV infectious diseases |
US7125957B1 (en) * | 1998-09-30 | 2006-10-24 | Riken | VPR mutant protein and its encoding gene having apoptosis-inducing action |
-
2003
- 2003-06-30 CN CN038155982A patent/CN1665842B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-30 CA CA002491859A patent/CA2491859A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-30 AU AU2003244158A patent/AU2003244158A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-30 WO PCT/JP2003/008305 patent/WO2004003021A1/ja active Application Filing
- 2003-06-30 EP EP03761838A patent/EP1533320B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-30 DE DE60326243T patent/DE60326243D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-30 JP JP2004517333A patent/JP4310498B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-30 AT AT03761838T patent/ATE423141T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-30 US US10/519,855 patent/US7595050B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE423141T1 (de) | 2009-03-15 |
CN1665842B (zh) | 2011-09-28 |
US20060292160A1 (en) | 2006-12-28 |
JPWO2004003021A1 (ja) | 2005-10-27 |
EP1533320B1 (en) | 2009-02-18 |
CA2491859A1 (en) | 2004-01-08 |
EP1533320A4 (en) | 2006-05-03 |
WO2004003021A1 (ja) | 2004-01-08 |
EP1533320A1 (en) | 2005-05-25 |
CN1665842A (zh) | 2005-09-07 |
AU2003244158A1 (en) | 2004-01-19 |
US7595050B2 (en) | 2009-09-29 |
DE60326243D1 (de) | 2009-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6406701B1 (en) | Method and compositions for preventing or reducing HIV infection | |
JP3855071B2 (ja) | 抗hivモノクローナル抗体 | |
CN111944050B (zh) | 一种抗b7-h3抗体及其应用 | |
CN115710311A (zh) | 冠状病毒的抗体或其抗原结合片段 | |
WO2016015675A1 (zh) | 抗ctla4的单克隆抗体或其抗原结合片段、药物组合物及用途 | |
JP2018512863A (ja) | 多価ヒト免疫不全ウイルス抗原結合分子およびその使用方法 | |
US5854400A (en) | Monoclonal antibodies which neutralize HIV-1 infection | |
CN116023478A (zh) | 冠状病毒的中和抗体或其抗原结合片段 | |
WO1988009181A2 (en) | Monoclonal antibodies neutralizing hiv-1 | |
JPH10511085A (ja) | 二重特異性抗体を用いる免疫応答を促進する方法 | |
US5834599A (en) | Immunoconjugates which neutralize HIV-1 infection | |
CN114075289A (zh) | 抗cd73的抗体及其用途 | |
CN115461364A (zh) | 一种抗新型冠状病毒的单克隆抗体及其应用 | |
EP4357365A1 (en) | Antibody targeting axl protein and antigen binding fragment thereof, and preparation method therefor and application thereof | |
US5981278A (en) | Chimeric monoclonal antibodies which neutralize HIV-1 infection and their applications in therapy and prevention for AIDS | |
KR20040099264A (ko) | 근육내 투여를 위한 이중특이성 항체 dna 작제물 | |
JP4310498B2 (ja) | HIV感染細胞にアポトーシスを誘導するヒトIgM抗体及びHIV感染症治療剤 | |
US20040096457A1 (en) | Treatment and prevention of ebv infection and ebv-associated disorders | |
CN115925945A (zh) | 抗tigit人源化抗体或其抗原结合片段及其应用 | |
JPH05506142A (ja) | Hiv蛋白質の非免疫支配エピトープに特異的なモノクローナル抗体 | |
CN114174516A (zh) | 制备抗原结合单元的方法 | |
WO2002047720A2 (en) | Treatment and prevention of ebv infection and ebv-associated disorders | |
JP4310499B2 (ja) | 活性化リンパ球を同種補体を介して溶解させるヒトIgM抗体 | |
EP2552958B1 (en) | Monoclonal antibody directed against the p17 protein of hiv, capable of neutralising the binding of p17 to the p17 receptor (p17r) | |
JPH06506947A (ja) | 抗ウィルスハイブリッド抗体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090114 |
|
RD12 | Notification of acceptance of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432 Effective date: 20090114 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090324 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090422 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120522 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |