JP4284194B2 - Ｅｄｇ５遺伝子多形ｖ２８６ａと二型糖尿病および静脈血栓症／肺塞栓症との関連性、並びに、その利用 - Google Patents
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Description
ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換の有無をプローブの中で測定している、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症に対するリスクの増加を同定し、これらの治療または予防のための医薬をスクリーニングし、そのための医薬の投与量を決定するため、などの方法に関する。
内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体は、リゾホスホリピド・リゾホスファチジン酸およびスフィンゴシン−１−ホスフェートに関する新規な８個のＧタンパク質共役受容体のファミリーである。リゾスフィンゴリピドスフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は細胞増殖、アポトーシス、運動性、および神経突起の退縮を制御している（PyneおよびPyne, (2000年) Biochem J 349巻: 385-402頁； MacLennan et al., (2001年), J. of Neurosci. 14巻: 203-209頁）。その作用は、細胞内では第二メッセンジャーとして、および細胞外では受容体のリガンドとしてその両方に関わることができる。Ｓ１Ｐおよび構造的に関連するリゾリピドメディエーターであるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、ＥＤＧ受容体として知られている一組のＧタンパク質共役受容体を経由してシグナルを伝える。ＥＤＧ５（内皮分化遺伝子５；ＡＲＧ１６／Ｈ２１８ともよばれる）は、Ｓ１Ｐに関する機能的な受容体である。ＥＤＧ５タンパク質の大きさは３５３アミノ酸であり、該ＥＤＧ５遺伝子は染色体の１９Ｐ１３．２に位置している。
哺乳類のＥＤＧ−５受容体の相同体はＷＯ９９／３３９７２に記載されている。
ゼブラフィッシュの発育に関する研究により、ＥＤＧ５様受容体Ｍｉｌｅｓ Ａｐａｒｔを経由するＳ１Ｐのシグナル伝達が、心臓の発育に必須であることが示されている。ゼブラフィッシュの発育におけるＥＤＧ５相同体の推定される機能および心臓での発現は、それが心血管系の発育および／または機能において非常に重要な役割を果たしていることを示唆している（Kupperman等, (2000年), Nature 406巻: 192-195頁）。
ヒトでのＥＤＧ５遺伝子多形の潜在的効果を解析するために、心血管系転帰の多い臨床患者集団のＥＤＧ５遺伝子についてＶ２８６Ａ遺伝子多形（ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のアミノ酸であるバリンがアラニンに変換している）を研究した。現時点まで、ヒトでのＥＤＧ５変異体の臨床的効果について利用できるデータはない。（ＥＤＧ５タンパク質配列のＮＣＢＩ受入番号：ＮＰ００４２２１、および、ＥＤＧ５のヌクレオチド配列のＮＣＢＩ受入番号：ＡＦ０３４７８０）。
本発明は、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症に対するリスクの増加を同定する方法に関連しており、ここではＥＤＧ５タンパク質の２８６位のバリン（Ｖａｌ）からアラニン（Ａｌａ）へのアミノ酸の変換の有無をプローブの中で測定している。
本発明は、さらに、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症に対するリスクの増加を同定する方法に関連しており、ここではＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異の有無をプローブの中で測定している。
本発明は、さらに、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症に対するリスクの増加を同定する方法に関連しており、ここではＥＤＧ−２８６−ＶＡ（ＥＤＧ５遺伝子の一つの対立遺伝子におけるヌクレオチドの多形により、タンパク質の２８６位がＡｌａであるＥＤＧ５タンパク質の変異体）の有無をプローブの中で測定している。
好ましくは、プローブは細胞または体液であり、それは例えば、ヒトまたは動物の身体から分離された血液または動物もしくはヒトの細胞である。この細胞は、また、植物細胞または動物から分離された細胞であってもいい。
本発明は、さらに、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症を治療および／または予防するために有用な医薬をスクリーニングする方法にも関連しており、ここでは、
ａ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換、
ｂ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異、または
ｃ）ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ
を伴ったＥＤＧ５を含有している細胞または細胞抽出物が用いられる。
ａ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換、
ｂ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異、または
ｃ）ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ
を伴ったＥＤＧ５を含有している細胞または細胞抽出物が用いられる。
本発明は、さらに、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症を治療および／または予防するために有用な医薬の投与量を適合させる方法にも関連しており、ここでは、
ａ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換、
ｂ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異、または
ｃ）ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ
を伴ったＥＤＧ５の有無について、ヒト細胞が調べられる。
ａ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換、
ｂ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異、または
ｃ）ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ
を伴ったＥＤＧ５の有無について、ヒト細胞が調べられる。
本発明は、さらに、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症の医薬に応答する患者の選別方法にも関連しており、ここでは、
ａ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換、
ｂ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異、または
ｃ）ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ
を伴ったＥＤＧ５の有無について、それぞれの患者のプローブが調べられる。
ａ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換、
ｂ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異、または
ｃ）ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ
を伴ったＥＤＧ５の有無について、それぞれの患者のプローブが調べられる。
本発明は、さらに、
ａ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換、
ｂ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異、または
ｃ）ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ
の存在を試験するための、試験用キットにも関連している。
ａ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換、
ｂ）ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異、または
ｃ）ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ
の存在を試験するための、試験用キットにも関連している。
ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５のヌクレオチド配列の遺伝子多形の同定は、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症の増大したまたは正常域のリスクを予測するために使用することができる。これは、例えば、
１）関心のあるヌクレオチド領域のシークエンシングに基づく方法（例：ピロシークエンシング法、放射性標識ヌクレオチドまたは蛍光色素で標識したヌクレオチドを用いたシークエンシング法、質量分析法による配列断片の解析法）；
２）関心のある領域に対するヌクレオチド配列のハイブリダイゼーションに基づく方法（例：ＤＮＡマイクロアレイ法）；
３）関心のあるヌクレオチド領域の増幅生成物の解析に基づく方法（例：Ｔａｑ Ｍａ
ｎ解析法）；
において、用いることができる。
１）関心のあるヌクレオチド領域のシークエンシングに基づく方法（例：ピロシークエンシング法、放射性標識ヌクレオチドまたは蛍光色素で標識したヌクレオチドを用いたシークエンシング法、質量分析法による配列断片の解析法）；
２）関心のある領域に対するヌクレオチド配列のハイブリダイゼーションに基づく方法（例：ＤＮＡマイクロアレイ法）；
３）関心のあるヌクレオチド領域の増幅生成物の解析に基づく方法（例：Ｔａｑ Ｍａ
ｎ解析法）；
において、用いることができる。
ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換を含むＥＤＧ５のタンパク質配列の多形の同定は、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症の増大したまたは正常域のリスクを予測するために使用することができる。これは、例えば、
１）関心のあるタンパク質領域のシークエンシングに基づく方法（例：標準的なタンパク質分解法、質量分析法によるタンパク質配列断片の解析法）；
２）関心のある領域に対する抗ＥＤＧ５抗体に基づく方法（例：ＥＬＩＳＡ法）；
３）ヒト、動物、細菌または酵母細胞等を用いたインビトロアッセイによるＥＤＧ５の機能的活性の解析に基づく方法；
において、用いることができる。
１）関心のあるタンパク質領域のシークエンシングに基づく方法（例：標準的なタンパク質分解法、質量分析法によるタンパク質配列断片の解析法）；
２）関心のある領域に対する抗ＥＤＧ５抗体に基づく方法（例：ＥＬＩＳＡ法）；
３）ヒト、動物、細菌または酵母細胞等を用いたインビトロアッセイによるＥＤＧ５の機能的活性の解析に基づく方法；
において、用いることができる。
ＥＤＧ５遺伝子、とりわけＥＤＧ５−２８６−ＶＡ（ＥＤＧ５遺伝子の一つの対立遺伝子におけるヌクレオチドの多形により、タンパク質の２８６位がＡｌａであるＥＤＧ５タンパク質の変異体）における遺伝子多形の検出、および、ヒトＤＮＡ解析の結果得られるタンパク質またはＥＤＧ５タンパク質は、(ａ) 二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症の予防措置のための遺伝子マーカーとして、(ｂ) 医薬品投与量を適合させるための遺伝子マーカーとして、(ｃ) 医薬品のスクリーニングの立上げに適合させるための遺伝子マーカーとして、および (ｄ) 相／臨床試験での患者の選別のための遺伝子マーカーとして、用いることができる。
ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の遺伝子多形の同定は、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症の増大したまたは正常域のリスクを予測するために使用することができる。これは、例えば、
１）関心のあるヌクレオチド領域のシークエンシングに基づく方法（例：ピロシークエンシング法、放射性標識ヌクレオチドまたは蛍光色素で標識したヌクレオチドを用いたシークエンシング法、質量分析法による配列断片の解析法）；
２）関心のある領域に対するヌクレオチド配列のハイブリダイゼーションに基づく方法（例：ＤＮＡマイクロアレイ法）；
３）関心のあるヌクレオチド領域の増幅生成物の解析に基づく方法（例：ＴａｑＭａｎ解析法）；
において、用いることができる。
１）関心のあるヌクレオチド領域のシークエンシングに基づく方法（例：ピロシークエンシング法、放射性標識ヌクレオチドまたは蛍光色素で標識したヌクレオチドを用いたシークエンシング法、質量分析法による配列断片の解析法）；
２）関心のある領域に対するヌクレオチド配列のハイブリダイゼーションに基づく方法（例：ＤＮＡマイクロアレイ法）；
３）関心のあるヌクレオチド領域の増幅生成物の解析に基づく方法（例：ＴａｑＭａｎ解析法）；
において、用いることができる。
２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換を含むＥＤＧ５のタンパク質配列の多形の同定は、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症の増大したまたは正常域のリスクを予測するために使用することができる。これは、例えば、
１）関心のあるタンパク質領域のシークエンシングに基づく方法（例：標準的なタンパク質分解法、質量分析法によるタンパク質配列断片の解析法）；
２）関心のある領域に対する抗ＥＤＧ５抗体に基づく方法（例：ＥＬＩＳＡ法）；
３）ヒト、動物、細菌または酵母細胞等を用いたインビトロアッセイによるＥＤＧ５の機能的活性の解析に基づく方法；
において、用いることができる。
１）関心のあるタンパク質領域のシークエンシングに基づく方法（例：標準的なタンパク質分解法、質量分析法によるタンパク質配列断片の解析法）；
２）関心のある領域に対する抗ＥＤＧ５抗体に基づく方法（例：ＥＬＩＳＡ法）；
３）ヒト、動物、細菌または酵母細胞等を用いたインビトロアッセイによるＥＤＧ５の機能的活性の解析に基づく方法；
において、用いることができる。
ＥＤＧ５遺伝子、とりわけＥＤＧ５−２８６−ＶＡ（ＥＤＧ５遺伝子の一つの対立遺伝子におけるヌクレオチドの多形により、タンパク質の２８６位がＡｌａであるＥＤＧ５タンパク質の変異体）における遺伝子多形の検出、および、ヒトＤＮＡ解析の結果得られるタンパク質またはＥＤＧ５タンパク質は、(ａ) 二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症を予防する予防措置のための遺伝子マーカーとして、(ｂ) 医薬品投与量を適合
させるための遺伝子マーカーとして、(ｃ) 医薬品のスクリーニングの立上げに適合させるための遺伝子マーカーとして、および (ｄ) 相／臨床試験での患者の選別のための遺伝子マーカーとして、用いることができる。
させるための遺伝子マーカーとして、(ｃ) 医薬品のスクリーニングの立上げに適合させるための遺伝子マーカーとして、および (ｄ) 相／臨床試験での患者の選別のための遺伝子マーカーとして、用いることができる。
公知のＥＤＧタンパク質の２８６位における多形（タンパク質配列に関するＮＣＢＩ受入番号；ＮＰ００４２２１（表１Ａ）；ヌクレオチド配列に関するＮＣＢＩ受入番号：ＡＦ０３４７８０（表１Ｂ））を、心血管系の発症（events）または帰結（endpoints）を
伴うまたは伴わない患者集団について解析した。
伴うまたは伴わない患者集団について解析した。
実施例１：試験の被験者（試験集団）
ＥＤＧ５−Ｖ２８６Ａタンパク質変異体をもたらすＥＤＧ５遺伝子におけるＳＮＰｓについて１１４０人の患者の遺伝子ＤＮＡをスクリーニングした。この患者集団の表現型は以前に記載されている（Winkelmann等 (2001年) Pharmacogenomics, 2巻、1-73頁）。
包括的（inclusion）クライテリアは：ドイツ人の祖先を持つコーカシアンで安定した臨床的症状（急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）は除く）および冠動脈血管造影、である。
排他的（exclusion）クライテリアは：ＡＣＳ以外の急性疾患、慢性非心臓系疾患（すなわち、慢性関節リューマチ）および過去５年以内に悪性疾患の病歴、である。この患者集団の基本的な特性は表２に要点を記載している
ＥＤＧ５−Ｖ２８６Ａタンパク質変異体をもたらすＥＤＧ５遺伝子におけるＳＮＰｓについて１１４０人の患者の遺伝子ＤＮＡをスクリーニングした。この患者集団の表現型は以前に記載されている（Winkelmann等 (2001年) Pharmacogenomics, 2巻、1-73頁）。
包括的（inclusion）クライテリアは：ドイツ人の祖先を持つコーカシアンで安定した臨床的症状（急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）は除く）および冠動脈血管造影、である。
排他的（exclusion）クライテリアは：ＡＣＳ以外の急性疾患、慢性非心臓系疾患（すなわち、慢性関節リューマチ）および過去５年以内に悪性疾患の病歴、である。この患者集団の基本的な特性は表２に要点を記載している
実施例２：シークエンシングおよび解析によるＳＮＰの検出
実施例２．１：関心のある多形を有する遺伝子領域の増幅
増幅用プライマー：
１．ＥＤＧ５遺伝子配列の２８６位のバリンをアラニンに変換するヌクレオチドの検出用
順向プライマー：5'−TCCACTGTCCTGCCTCTCTAC-3' （配列番号１）
逆向プライマー：5'−TCTCCATGAACCCCTCTGCC-3' （配列番号２）
増幅用ＰＣＲプロトコール
全ての試薬は、Applied Biosystems社（Foster City, USA）より入手した：遺伝子ＤＮＡ２０ｎｇ；ＴａｑＧｏｌｄポリメラーゼ１単位；１×Ｔａｑポリメラーゼ緩衝液；ｄＮＴＰ５００μＭ；ＭｇＣｌ2 ２.５ｍＭ；それぞれの増幅用プライマー対（配列は、上記の増幅用プライマー対１を参照）２００ｎＭ；Ｈ2Ｏを加えて５μLにする。
実施例２．１：関心のある多形を有する遺伝子領域の増幅
増幅用プライマー：
１．ＥＤＧ５遺伝子配列の２８６位のバリンをアラニンに変換するヌクレオチドの検出用
順向プライマー：5'−TCCACTGTCCTGCCTCTCTAC-3' （配列番号１）
逆向プライマー：5'−TCTCCATGAACCCCTCTGCC-3' （配列番号２）
増幅用ＰＣＲプロトコール
全ての試薬は、Applied Biosystems社（Foster City, USA）より入手した：遺伝子ＤＮＡ２０ｎｇ；ＴａｑＧｏｌｄポリメラーゼ１単位；１×Ｔａｑポリメラーゼ緩衝液；ｄＮＴＰ５００μＭ；ＭｇＣｌ2 ２.５ｍＭ；それぞれの増幅用プライマー対（配列は、上記の増幅用プライマー対１を参照）２００ｎＭ；Ｈ2Ｏを加えて５μLにする。
ＰＣＲ／遺伝型識別のための増幅プログラム：
９５℃×１０分 ×１サイクル
９５℃×３０秒
７０℃×３０秒 ×２サイクル；
９５℃×３０秒
６５℃×３０秒 ×２サイクル；
９５℃×３０秒
６０℃×３０秒 ×２サイクル；
９５℃×３０秒
５６℃×３０秒
７２℃×３０秒 ×４０サイクル；
７２℃×１０分
４℃×３０秒 ×１サイクル；
９５℃×１０分 ×１サイクル
９５℃×３０秒
７０℃×３０秒 ×２サイクル；
９５℃×３０秒
６５℃×３０秒 ×２サイクル；
９５℃×３０秒
６０℃×３０秒 ×２サイクル；
９５℃×３０秒
５６℃×３０秒
７２℃×３０秒 ×４０サイクル；
７２℃×１０分
４℃×３０秒 ×１サイクル；
実施例２．２：関心のある多形の同定
小規模シークエンシングと多形の検出のためのプロトコール：
全ての試薬は、Applied Biosystems社（Foster City, USA）より入手した：精製したＰＣＲ生成物２μL；ＢｉｇＤｙｅターミネーターキット１.５μL；一つのシークエンシング用プライマー（配列は、上記の順向または逆向増幅用プライマー１を参照）２００ｎＭ；Ｈ2Ｏを加えて５μLとする。
小規模シークエンシングと多形の検出のためのプロトコール：
全ての試薬は、Applied Biosystems社（Foster City, USA）より入手した：精製したＰＣＲ生成物２μL；ＢｉｇＤｙｅターミネーターキット１.５μL；一つのシークエンシング用プライマー（配列は、上記の順向または逆向増幅用プライマー１を参照）２００ｎＭ；Ｈ2Ｏを加えて５μLとする。
シークエンシングのための増幅プログラム
９６℃×２分 ×１サイクル；
９６℃×１０秒
５５℃×１０秒
６５℃×４分 ×３０サイクル；
７２℃×７分
４℃×３０秒 ×１サイクル；
９６℃×２分 ×１サイクル；
９６℃×１０秒
５５℃×１０秒
６５℃×４分 ×３０サイクル；
７２℃×７分
４℃×３０秒 ×１サイクル；
シークエンシング生成物の解析：
配列は最初に生データ抽出のためのシークエンシング解析（Applied Biosystems社, Foster City, USA）により、次いで、Ｐｈｒｅｄ（塩基コーラ（base caller））、Ｐｈｒａｐ（アセンブラ）、Ｐｏｌｙｐｈｒｅｄ（ＳＮＰコーラ（SNP Caller））、およびＣｏｎｓｅｄ（結果ビューア（results viewer））により処理した。Ｐｈｒｅｄ、Ｐｈｒａｐ、ＰｏｌｙｐｈｒｅｄおよびＣｏｎｓｅｄは、Washington大学でPhil Greenによって設計されたソフトウエアである（http://www.genome.washington.edu）。
配列は最初に生データ抽出のためのシークエンシング解析（Applied Biosystems社, Foster City, USA）により、次いで、Ｐｈｒｅｄ（塩基コーラ（base caller））、Ｐｈｒａｐ（アセンブラ）、Ｐｏｌｙｐｈｒｅｄ（ＳＮＰコーラ（SNP Caller））、およびＣｏｎｓｅｄ（結果ビューア（results viewer））により処理した。Ｐｈｒｅｄ、Ｐｈｒａｐ、ＰｏｌｙｐｈｒｅｄおよびＣｏｎｓｅｄは、Washington大学でPhil Greenによって設計されたソフトウエアである（http://www.genome.washington.edu）。
実施例２．３：遺伝型／表現型の相関性のための統計学的アプローチ
全ての解析はＳＡＳ統計的パッケージ（6.12版、SAS Institute GmbH, Heidelberg/Germany）を用いて実施した。遺伝的多形と膨大な数の臨床的関連パラメーターの間の関連性を検出するために、記述統計的に計算し（中央値、四分位数）、そしてＷｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定を実施した。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定は、二つの独立したサンプルを比較するために用いた。検定用統計の算出はプールされたサンプル中の順位を基にしている。
全ての解析はＳＡＳ統計的パッケージ（6.12版、SAS Institute GmbH, Heidelberg/Germany）を用いて実施した。遺伝的多形と膨大な数の臨床的関連パラメーターの間の関連性を検出するために、記述統計的に計算し（中央値、四分位数）、そしてＷｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定を実施した。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定は、二つの独立したサンプルを比較するために用いた。検定用統計の算出はプールされたサンプル中の順位を基にしている。
ＳＮＰｓと危険因子と疾患の間の関連性の探求は、同様な方法で実施した。カイ自乗検定が行われ、データを記載するために数と百分率が計算された。このカイ自乗検定は二つの変数の相関関係を計算するための統計的検定である。これらの変数の相関性を解析するために、分割表（contingency table）を用いた。この表は、最初の変数の具現化数と同数の行と、第二の変数の具現化数と同数の列を含んでいる。全てのセルは、特定の患者の特性を含んでいる。検定用統計を構築するために、計算値と観察値の差異を算出した。
結果を検討してから、関連する変数を選択した。交絡共変数（confounding co-variables）を確認するために、ロジスティック回帰を用いて結果を確認した。このロジスティック回帰法は、特定の反応変数（response variable）に対するいくつかの説明変数（explanatory variables）の影響を解析するために用いられる。この相関性統計検定（associated statistical test）はｐ値を与える。このｐ値の解釈は、相関性説明変数の有意な影響の存在を示している。
二元変数（binary variable）に関して、オッズ比が算出された。このオッズ比は、一つのグループで発生するであろう事象の確率の、他のグループで発生するであろう事象の確率の比をいう。
実施例２．４：解析法
以下の略語が用いられている：
ＥＤＧ５−２８６−ＶＶは、両方のＥＤＧ５対立遺伝子がＥＤＧ５遺伝子の２８６位がバリン（Ｖａｌ）であるようなＥＤＧ５遺伝子変異体をコードしている個人のグループを定義しており、このグループはＥＤＧ５遺伝子の２８６位におけるこのＥＤＧ５遺伝子多形に関して同系接合的（homozygous）である。
以下の略語が用いられている：
ＥＤＧ５−２８６−ＶＶは、両方のＥＤＧ５対立遺伝子がＥＤＧ５遺伝子の２８６位がバリン（Ｖａｌ）であるようなＥＤＧ５遺伝子変異体をコードしている個人のグループを定義しており、このグループはＥＤＧ５遺伝子の２８６位におけるこのＥＤＧ５遺伝子多形に関して同系接合的（homozygous）である。
ＥＤＧ５−２８６−ＶＡは、一つのＥＤＧ５対立遺伝子がＥＤＧ５遺伝子の２８６位がバリン（Ｖａｌ）であるようなＥＤＧ５遺伝子変異体をコードしており、もう一方のＥＤＧ５対立遺伝子がＥＤＧ５遺伝子の２８６位がアラニン（Ａｌａ）であるようなＥＤＧ５遺伝子変異体をコードしている個人のグループを定義しており、このグループはＥＤＧ５遺伝子の２８６位におけるこのＥＤＧ５遺伝子多形に関して異系接合的（heterozygous）である。
ＥＤＧ５−２８６−ＡＡは、両方のＥＤＧ５対立遺伝子がＥＤＧ５遺伝子の２８６位がアラニン（Ａｌａ）であるようなＥＤＧ５遺伝子変異体をコードしている個人のグループを定義しており、このグループはＥＤＧ５遺伝子の２８６位におけるこのＥＤＧ５遺伝子多形に関して同系接合的（homozygous）である。
１１４０人の個人におけるＥＤＧ５−２８６変異体の分布を表３に示した。ＥＤＧ５−２８６−ＡＡ変異体はこの患者集団では全く見られなかった。全患者のうち２.１％がＥＤＧ５−２８６−ＶＡのキャリアであり、９７.８％の患者がＥＤＧ５−２８６−ＶＶのキャリアであった。
ＥＤＧ５−２８６−ＶＡのキャリアである患者では、ＥＤＧ５−２８６−ＶＶの患者と比較して、二型糖尿病（ＤＭ ＴｙｐｅＩＩ）および静脈血栓症／肺塞栓症（ＶＴ／ＰＥ）に関して増大する相関性が見られた。統計的有意性は、観察された相関性のカイ自乗検定により算出され、ＤＭ ＴｙｐｅＩＩとの相関性はｐ値＝０.００１であり、ＶＴ／ＰＥとの相関性はｐ値＝０.０２６であった（表４Ａおよび５Ａ）。心筋梗塞および高血圧のような交絡因子（confounding factors）の影響を解析するロジシティック回帰モデルによれば、ＥＤＧ５−２８６−ＶＡとＤＭ ＴｙｐｅＩＩの相関性に関してはｐ値＝０.００２２、および、ＥＤＧ５−２８６−ＶＡとＶＴ／ＰＥの相関性に関してはｐ値＝０.０３１５であった（表４Ｂおよび５Ｂ）。
ＥＤＧ５−２８６−ＶＡ変異体のキャリアである個人では、ＥＤＧ５−２８６−ＶＶ変異体の個人と比較して、ＤＭ ＴｙｐｅＩＩでは３.８０１、および、ＶＴ／ＰＥでは３.０９５のオッズ比であった（表４Ｃおよび５Ｃ）。
それゆえに、ＥＤＧ５−２８６−ＶＡ対立遺伝子は、ＤＭ ＴｙｐｅＩＩおよび静脈血栓症／肺塞栓症の減少したリスクを見積もるための強力な遺伝子マーカーである。
表１：
ＥＤＧ５（内皮分化遺伝子５）のタンパク質配列。ＥＤＧ５のタンパク質配列受入番号（ＮＣＢＩタンパク質データベース）はＮＰ００４２２１（Ａ）、ヌクレオチド配列受入番号（ＮＣＢＩヌクレオチドデータベース）はＡＦ０３４７８０（Ｂ）、および、ＯＭＩＭ（Online Mendelian Inheritance in ManTM）におけるＥＤＧ５情報の受入番号は６０５１１１であった。
ＥＤＧ５（内皮分化遺伝子５）のタンパク質配列。ＥＤＧ５のタンパク質配列受入番号（ＮＣＢＩタンパク質データベース）はＮＰ００４２２１（Ａ）、ヌクレオチド配列受入番号（ＮＣＢＩヌクレオチドデータベース）はＡＦ０３４７８０（Ｂ）、および、ＯＭＩＭ（Online Mendelian Inheritance in ManTM）におけるＥＤＧ５情報の受入番号は６０５１１１であった。
Claims (5)
- ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換の有無をプローブの中で測定する、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症に対するリスクの増加を同定する方法。
- ＥＤＧ５タンパク質の２８６位のＶａｌからＡｌａへのアミノ酸の変換をもたらすＥＤＧ５遺伝子のヌクレオチド配列の変異の有無をプローブの中で測定する、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症に対するリスクの増加を同定する方法。
- ＥＤＧ５−２８６−ＶＡ（ＥＤＧ５遺伝子の一つの対立遺伝子におけるヌクレオチドの多形により、タンパク質の２８６位がＡｌａであるＥＤＧ５タンパク質の変異体）の有無をプローブの中で測定する、二型糖尿病および／または静脈血栓症／肺塞栓症に対するリスクの増加を同定する方法。
- プローブが細胞である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- 細胞がヒトの身体から単離したヒト細胞である、請求項４に記載の方法。
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