JP4266815B2 - ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、新規抗細菌化合物、およびペプチドデホルミラーゼ阻害剤としてのこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
細菌のイニシエーターであるメチオニルtRNAは、ホルミル−メチオニルtRNAを生じるメチオニルtRNAホルミルトランスフェラーゼ(FMT)により修飾される。次いで、ホルミルメチオニン(f−met)は、新たに合成されたポリペプチドのN−末端に取り込まれる。次いで、ポリペプチドデホルミラーゼ(PDFまたはDef)は一次翻訳産物を脱ホルミル化してN−メチオニルポリペプチドを生じさせる。大部分の細胞内蛋白はメチオニンアミノペプチダーゼ(MAP)によりさらにプロセッシングされて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、遊離メチオニンは再利用される。PDFおよびMAPはいずれも細菌増殖に必須であり、PDFはMAP活性に必要である。この一連の反応はメチオニンサイクルと呼ばれる(図1)。
本発明は、下式(I)で示される細菌ポリペプチドデホルミラーゼ阻害活性を有する新規N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-アリールアミド類ならびにPDF阻害剤としてのそれらの使用を包含する。
本発明の方法において有用な化合物は下式(I):
[式中、Arは、フェニル、アザインドリル、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピラジニル、ベンゼンチオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ナフチル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアフェニル、フリル、ピリダジニル、チエニル、ベンゾフリル、トリアゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルからなる群より選択されるアリール基であり;Arは、1個ないし9個の炭素の置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル、ハロ、1個ないし9個の炭素のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、1個ないし9個の炭素のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ここにアルキルおよびアルキレン基は独立して1個ないし9個の炭素のものであり、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよい]から選択される。
3,4-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-3-イル-カルボキシアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
5-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
3,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
6-メトキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
5-フェノキシ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-フェノキシ安息香酸;
2-クロロ-5-ベンジルオキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド; および
5-クロロ-4-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]アミド-ベンズイミダゾール
2,3-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド; および
5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
2,3-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドの調製
a). 2,3-ジクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド
ジクロロメタン(400ml)中の2,3−ジクロロ安息香酸(27.5g,0.14mol)の溶液に、塩化オキサリル(0.14mol,12.6mL)およびDMF(0.2mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、得られた塩化2,3−ジクロロベンゾイルを0℃に冷却した。
ジクロロメタン(150mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.14mol,15.7mL)およびトリエチルアミン(0.32mol,44.2mL)の混合物を上記酸塩化物に0.25時間かけて添加した。混合物をさらに0.3時間撹拌し、水(300mL)、冷1N HCl(600mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して標記化合物(40g,100%)を透明薄褐色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, j = 1.6 Hz, 1H); 7.38 (m, 2H); 4.50 (t, j = 5.1 Hz, 1H); 3.63 (t, j = 5.4 Hz, 2H); 3.45 (s, 6H).
THF(500mL)および6N HCl(500mL)中の2,3-ジクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド(40g,0.14mol)の溶液を1.5時間撹拌した。THFを減圧除去し、ブライン(200mL)を添加し、反応物をジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(4x100mL)した。一緒にした有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濃縮して標記化合物(33g,100%)を透明薄褐色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1 H); 7.58-7.25 (m, 3H); 4.42 (d, j = 4.8 Hz, 2H).
MeOH(500mL)中の2,3-ジクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド(33g,0.14mol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(20g,0.28mol)および酢酸ナトリウム(23.6g,0.28mol)を添加した。混合物を1.5時間撹拌し、MeOHを減圧除去した。残渣を飽和NaHCO3(200mL)およびジクロロメタン/MeOH(9:1;100mL)間に分配させた。水層をジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(4x100mL)した。一緒にした有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して標記化合物(34.3g,96%)をシスおよびトランス異性体1:1混合物として、透明薄褐色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.66 (m, 1H); 7.45 (m, 3H); 6.78 (t, j = 4.1 Hz, 0.5H); 4.30 (d, j = 4.1 Hz, 1H); 4.12 (d, j = 5.3 Hz, 1H).
アルゴン雰囲気下、0℃において、MeOH(700mL)中の2,3-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド(34.3g,0.14mol)の溶液に、メチルオレンジ(0.01g)、ついで、赤色の持続が観察されるまでMeOH/HClの飽和溶液を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.5g,0.17mol)、ついで、飽和MeOH/HClを0.5時間かけて添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、MeOHを減圧除去した。残渣を3N HCl(300mL)およびジクロロメタン(300mL)間に分配させた。有機相を3N HCl(2x200mL)で抽出した。一緒にした水性抽出物をジクロロメタンで洗浄し、冷希NaOHで塩基性にし、ジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(7x100mL)した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残渣をエーテル(200mL)で希釈し、濾過により沈殿を集めて標記化合物(11g,32%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.60 (dd, j = 1.7 および 7.8 Hz, 1H); 7.41 (dd, j = 1.7 および 7.6 Hz, 1H); 7.35 (t, j = 7.7 Hz, 1H); 3.57 (t, j = 6.2 Hz, 2H); 3.06 (t, j = 6.2 Hz, 1H).
無水酢酸(5mL)およびギ酸(2.5mL)の混合物を55℃で2.5時間放置した。0℃まで冷却後、アルゴン雰囲気下、0℃において、得られた混合無水物をピリジン(50mL)中の2,3-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド(10.5g,42mmol)の溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を水で3回洗浄し、MeOHで3回洗浄した。残渣を冷ブライン/1N HClおよびジクロロメタン/MeOH(9:1)間に分配させた。水層をジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(10x100mL)した。一緒にした有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。調製用逆相HPLCにより精製して標記化合物(1.8g,15%)を白色固体として得た。1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.60 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 3.79 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 277.
2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドの調製
a). 2,3,5-トリクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド
ジクロロメタン(20ml)中の2,3,5-トリクロロ安息香酸(0.68g,3mmol)の溶液に、塩化オキサリル(3mmol,0.26mL)およびDMF(0.01mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、得られた塩化2,3,5-トリクロロベンゾイルを0℃まで冷却した。
ジクロロメタン(10mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(3mmol,0.33mL)およびトリエチルアミン(6mmol,0.84mL)の混合物を上記酸塩化物に0.25時間かけて添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、水および冷1N HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して標記化合物(0.94g,100%)を白色固体として得た。ESMS:M+H=312.
THF(40ml)および6N HCl(40mL)中の2,3,5-トリクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド(0.94g,3.0mmol)の溶液を18時間撹拌した。THFを減圧除去し、ブライン(50mL)を添加し、反応物をジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(4x25mL)した。一緒にした有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濃縮して標記化合物(0.80g,100%)を白色ロウ状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1 H); 7.75 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 4.42 (d, j = 4.7 Hz, 2H).
MeOH(100mL)中の2,3,5-トリクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド(0.80g,3.0mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(0.41g,6mmol)および酢酸ナトリウム(0.49g,6mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌し、MeOHを減圧除去した。残渣を18時間減圧乾燥させ、さらに精製せずに使用して標記化合物(1.4g)を白色固体として得た。ESMS:M+H=281.
アルゴン雰囲気下、0℃において、MeOH(50mL)中の2,3,5-トリクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド(0.85g,3.0mmol)の溶液に、メチルオレンジ(痕跡量)、ついで、赤色の持続が観察されるまでMeOH/HClの飽和溶液を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.23g,3.65mmol)をMeOH(5mL)に溶解したものを添加し、ついで、飽和MeOH/HClを0.5時間かけて添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、MeOHを減圧除去した。残渣を10% NaOHで塩基性にし、ジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(4x25mL)した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(NaHCO3)させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/MeOH(9:1)で希釈し、沈殿を集めて標記化合物(0.27g,32%)を白色固体として得た。ESMS:M+H=283.
無水酢酸(2mL)およびギ酸(1mL)の混合物を55℃で2.5時間放置した。0℃まで冷却後、アルゴン雰囲気下、0℃において、得られた混合無水物をピリジン(10mL)中の2,3,5-トリクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド(0.27g,1.0mmol)の溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を調製用逆相HPLCにより精製して標記化合物(0.09g,28%)を白色固体として得た。1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.70 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.60 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 311.
2,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドの調製
a). 2,5-ジクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド
ジクロロメタン(20ml)中の2,5-ジクロロ安息香酸(0.57g,3mmol)の溶液に、塩化オキサリル(3mmol,0.26mL)およびDMF(0.01mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、得られた塩化2,5-ジクロロベンゾイルを0℃まで冷却した。
ジクロロメタン(10mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(3mmol,0.33mL)およびトリエチルアミン(6mmol,0.84mL)の混合物を上記酸塩化物に0.25時間かけて添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、水および冷1N HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して標記化合物(0.81g,98%)をうす黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, j = 1.3 Hz, 1H); 7.34 (s, 2H); 6.41 (brs, 1H); 4.51 (t, j = 5.3 Hz, 1H); 3.61 (t, j = 5.6 Hz, 2H); 3.43 (s, 6H).
THF(40ml)および6N HCl(40mL)中の2,5-ジクロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド(0.81g,2.9mmol)の溶液を18時間撹拌した。THFを減圧除去し、ブライン(50mL)を添加し、反応物をジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(4x25mL)した。一緒にした有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濃縮して標記化合物(0.67g,100%)を透明うす黄色油状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.75 (s, 1 H), 7.45-7.38 (m, 3H), 4.42 (d, j = 4.7 Hz, 2H).
MeOH(100mL)中の2,5-ジクロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド(0.67g,2.9mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(0.41g,5.8mmol)および酢酸ナトリウム(0.48g,5.8mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌し、MeOHを減圧除去した。残渣を18時間減圧乾燥させ、さらに精製せずに使用して標記化合物(1.34g)を白色固体として得た。ESMS:M+H=247.
アルゴン雰囲気下、0℃において、MeOH(20mL)中の2,5-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド(0.72g,2.9mmol)の溶液に、メチルオレンジ(痕跡量)、ついで、赤色の持続が観察されるまでMeOH/HClの飽和溶液を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.22g,3.5mmol)をMeOH(5mL)に溶解したものを添加し、ついで、飽和MeOH/HClを0.5時間かけて添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、MeOHを減圧除去した。残渣を飽和Na2CO3で塩基性にし、ジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(7x25mL)した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(2%−5% MeOH/ジクロロメタン)により精製して標記化合物(0.29g,40%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.53 (s, 1H); 7.44 (s, 2H); 3.56 (t, j = 6.2 Hz, 2H); 3.06 (t, j = 6.2 Hz, 2H). ESMS: M+H = 249.
無水酢酸(2mL)およびギ酸(1mL)の混合物を55℃で2.5時間放置した。0℃まで冷却後、アルゴン雰囲気下、0℃において、得られた混合無水物(0.4mL)をピリジン(10mL)中の2,5-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド(0.28g,1.1mmol)の溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を調製用逆相HPLCにより精製して標記化合物(0.1g,33%)を白色固体として得た。1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.45 (m, 3H); 3.78 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 277.
5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドの調製
a). 5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド
ジクロロメタン(400ml)中の5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(10g,42.5mmol)の溶液に、塩化オキサリル(42.5mmol,3.7mL)およびDMF(0.05mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、得られた塩化5-ブロモ-2-クロロベンゾイルを0℃まで冷却した。
ジクロロメタン(50mL)中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(42.5mmol,4.63mL)およびトリエチルアミン(93.5mmol,13mL)の混合物を上記酸塩化物に0.25時間かけて添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、水および冷1N HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して標記化合物(13.7g,100%)をうす黄色固体として得た。ESMS:M+H=322.
THF(250ml)および6N HCl(150mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ベンズアミド(13.7g,42.5mmol)の溶液を18時間撹拌した。THFを減圧除去し、ブライン(200mL)を添加し、反応物をジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(4x100mL)した。一緒にした有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濃縮して標記化合物(11.8g,100%)をうす黄色泡状物質として得た。ESMS:M+H=276.
MeOH(400mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-オキソ-エチル)-ベンズアミド(11.8g,42.5mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(5.9g,85mmol)および酢酸ナトリウム(6.97g,85mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌し、MeOHを減圧除去した。残渣を18時間減圧乾燥させ、さらに精製せずに使用して標記化合物(11.7g,94%)を白色固体として得た。ESMS:M+H=291.
アルゴン雰囲気下、0℃において、MeOH(75mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシイミノ-エチル)-ベンズアミド(2g,6.9mmol)の溶液に、メチルオレンジ(痕跡量)、ついで、赤色の持続が観察されるまでMeOH/HClの飽和溶液を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.52g,8.2mmol)をMeOH(10mL)に溶解したものを添加し、ついで、飽和MeOH/HClを0.5時間かけて添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、MeOHを減圧除去した。残渣を飽和Na2CO3で塩基性にし、ジクロロメタン/MeOH(9:1)で抽出(7x25mL)した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して標記化合物(0.7g,35%)を白色固体として得た。ESMS: M+H = 293.
無水酢酸(2mL)およびギ酸(1mL)の混合物を55℃で2.5時間放置した。0℃まで冷却後、アルゴン雰囲気下、0℃において、得られた混合無水物(0.5mL)をピリジン(6mL)中の5-ブロモ-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシアミノ-エチル)-ベンズアミド(0.7g,2.4mmol)の溶液に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を水で2回、ついで、MeOHで2回洗浄した。得られた固体をエーテル/アセトニトリル(9:1)で洗浄して標記化合物(0.42g,55%)を白色固体として得た。1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.58 (m, 2H); 7.38 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 321.
3,4-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (s, 0.5H); 7.99 (dd, j = 1.9 および 5.9 Hz, 1H); 7.91 (s, 0.5H); 7.75 (m, 1H); 7.65 (dd, j = 3.7 および 8.3 Hz, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.69 (m, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 277.
3-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.32 (s, 0.5H); 8.13 (d, j = 5.4 Hz, 1H); 8.06 (t, j = 7.0 Hz, 1H); 7.89 (s, 0.5H); 7.58 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.66 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 277.
2-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.36 (s, 0.5H); 7.93 (m, 1.5H); 7.51 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.06 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.69 3.77 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 239.
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 7.88 (d, j = 5.3 Hz, 0.5H); 7.64 (m, 2H); 7.15 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.61 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 215.
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-3-イル-カルボキシアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 8.03 (m, 1H); 7.87 (d, j = 5.7 Hz, 0.5H); 7.46 (m, 2H); 3.76 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.61 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 215.
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.34 (s, 0.5H); 7.90 (s, 0.5H); 7.82 (m, 2H); 7.52 (m, 1H); 7.47 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.66 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 209.
3-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.70 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.61 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 249.
5-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 7.87 (s, 0.5H); 7.47 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.58 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 249.
3,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.32 (s, 0.5H); 7.89 (s, 0.5H); 7.76 (dd, j = 1.9 and 7.3 Hz, 2H); 7.62 (d, j = 5.9 Hz, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.63 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 277.
3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.34 (s, 0.5H); 7.93-8.01 (m, 2.5H); 7.58 (m, 2H); 7.38 (m, 1H); 3.81 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.67 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 329.
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.96 (s, 0.5H); 7.65-7.87 (m, 3H); 7.38 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.65 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 311.
3-フェノキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 7.87 (s, 0.5H); 7.53 (m, 1H); 7.35-7.44 (m, 4H); 7.08 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 3.76 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 301.
2,6-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.92 (br s, 1H); 8.32 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.35-7.44 (m, 4H); 3.80 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.66 (t, j = 3.2 Hz, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 277.
6-メトキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.37 (s, 0.5H); 7.97 (s, 0.5H); 7.75 (s, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.75-3.90 (m, 2H); 3.67 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 341.
5-フェノキシ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
上記実施例と同様の方法で、2-クロロ-5-フェノキシ安息香酸から5-フェノキシ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミドを得た。
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.30 (s, 0.5H); 7.93 (s, 0.5H); 7.38-7.42 (m, 3H); 7.17 (t, j = 7.3 Hz, 1H); 7.00-7.07 (m, 4H); 3.76 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.59 (t, j = 5.9 Hz, 2H). *回転異性体の 1:1 混合物. ESMS: M+H = 335.
2-クロロ-5-フェノキシ安息香酸
2-クロロ-5-ヒドロキシ安息香酸(0.52 g, 3.0 mmol)、フェニルボロニックアシッド三量体無水物(1.6 g, 5 mmol)、酢酸銅(II)(0.55 g, 3.0 mmol)、トリエチルアミン(1.5 g, 15 mmol)、ピリジン(1.2 g; 15 mmol)および4オングストロームの分子ふるい(2.6 g)の混合物を、ジクロロメタン(15mL)中で18時間撹拌した。混合物を3N HClで酸性にし、ジエチルエーテルで3回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,1%ギ酸を含有する10%メタノール/クロロホルム)により精製して標記化合物を褐色油状物質として得た(0.3g,40%)。ESMS:M+H=249.
2-クロロ-5-ベンジルオキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.34 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.30-7.44 (m, 6H); 7.05-7.09 (m, 2H); 5.09 (s, 2H); 3.76 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 349.
2-クロロ-5-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.95 (s, 0.5H); 7.31-7.35 (m, 1H); 6.98-7.01 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.78 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.62 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 273.
2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.34 (s, 0.5H); 7.94 (s, 0.5H); 7.19-7.24 (m, 1H); 6.81-6.85 (m, 2H); 3.78 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.60 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 259.
6-ヒドロキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.35 (s, 0.5H); 7.97 (s, 0.5H); 7.61 (s 1H); 3.74-3.79 (m 2H); 3.60 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 327.
5-クロロ-4-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]アミド-ベンズイミダゾール
1H NMR* (400 MHz, CD3OD): δ8.40 (s, 0.5H); 8.30 (d, j = 5.5 Hz, 1H); 8.04 (s, 0.5H); 7.66 (d, j = 8.0 Hz, 1H); 7.37 (d, j = 8.6 Hz, 1H); 3.89-3.92 (m, 1H); 3.82-3.85 (m, 1H); 3.73-3.78 (m, 2H). * 回転異性体の1:1混合物. ESMS: M+H = 283.
Lazennec および Meinnel, (1997) "Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, pp.180-182により開発された連続酵素結合アッセイを少々改変して用いてS. aureusまたはE. coliのPDF活性を25℃で測定する。反応混合物は50μl中に50mMのリン酸カリウムバッファー(pH7.6)、15mMのNAD、0.25Uのギ酸デヒドロゲナーゼを含む。KM濃度の基質ペプチド、f−Met−Ala−Serが含まれる。10nMのDef1酵素を添加して反応の引き金を引き、340nmの吸光度を20分間モニターする。
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)が推奨する方法、Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (参照により本明細書に記載されているものとする)を用いるブロスのマイクロダイリューション(microdilution)により全−細胞抗微生物活性を調べた。化合物を0.06から64mcg/mlの範囲で2倍系列希釈して試験した。アッセイにおいて12株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた:Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae N1387, E. coli 7623 (AcrABEFD+) および E. coli 120 (AcrAB-)。肉眼で見た場合に増殖を抑制した化合物の最小濃度として最小阻害濃度(MIC)を決定した。ミラーリーダー(mirror reader)を用いてMIC終点の決定をアシストした。
Claims (4)
- 3,4-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-3-イル-カルボキシアミド;
N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
5-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-チオフェン-2-イル-カルボキシアミド;
3,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
6-メトキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
5-フェノキシ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-フェノキシ安息香酸;
2-クロロ-5-ベンジルオキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-メトキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド; および
5-クロロ-4-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]アミド-ベンズイミダゾール
からなる群より選択される化合物あるいはその医薬上許容される塩。 - 2,3-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,3,5-トリクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド;
2,5-ジクロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド; および
5-ブロモ-2-クロロ-N-[2-(N-ホルミル-N-ヒドロキシ-アミノ)-エチル]-ベンズアミド
からなる群より選択される化合物あるいはその医薬上許容される塩。
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