JP4252446B2 - Abinにより媒介される肝炎防護 - Google Patents
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Description
本発明は、ウイルス性肝炎及びアルコール性肝疾患のようなTNFにより誘導される肝不全から防御するための、A20結合性NF−κB活性化阻害剤(A20-binding inhibitor of NF-κB activation)(ABIN)の使用に関するものである。より具体的には、それは、ABINを過剰発現させることによる、致死を含む該疾患の毒性作用の防止に関するものである。
急性肝不全は、肝性脳障害及び肝機能の重度の障害を来す、肝細胞の大量の壊死及びアポトーシスに起因する臨床症候群である。それは、ウイルス性肝炎(A型、B型、C型他)、薬物、中毒、自己免疫性肝炎等のような種々の疾患により引き起こされる。多くの研究が、TNFが肝疾患において中心的な役割を果たすことを示している。TNFは、主として活性化されたマクロファージにより産生されるが、その他のいくつかの細胞型によっても少量ではあるが産生される。TNFは、種々の細胞型に対して多様な効果を及ぼし、様々な生理学的及び病態生理学的な状態に重要なメディエーターとして関係している。さらに、TNFは、アポトーシス(プログラム細胞死)の重要なメディエーターであることが明らかになっている。TNFは、最初は、マウスにおいて腫瘍の出血性壊死を誘導する能力によって同定された。TNFを全身性抗癌療法のために使用する試みは、処置用量に達する前に重度の副作用が出現したことから失敗している。TNF処置の副作用の一つは、血清中のトランスアミナーゼレベル及びビリルビンレベルの上昇であり、これらは、ヒト肝細胞に対するTNFの直接的な細胞毒性作用を示している。その後の研究は、TNFが、ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患及び劇症肝不全に関与している可能性を示した(Mutoら、1988; Birdら、1990; Gonzalez-Amaroら、1994; Diehlら、1994; Larreaら、1996)。血清TNFレベルは、劇症肝炎を有する患者において明らかに上昇している(Mutoら、1988)。さらに、血清TNFレベルは、生存患者よりも死亡患者の方が有意に高いことが見出された(Birdら、1990)。
本発明の第一の面は、TNFにより誘導される肝不全の処置のための医薬品の調製のための、配列番号2に表されるようなABIN又はそれらの機能的断片もしくは変異体の使用である。「ABIN」という用語は、Beyaertら、2000; Heyninckら、1999; Van Huffelら、2001、Van Huffelら(未発表; AJ320534)及びWO99/57133に開示されたような、ABIN、ABIN−2及びABIN−3に関する。より具体的には、ABINという用語は、参照によりここに組み込まれるWO99/57133にも開示されている配列番号4及び/又は配列番号5に示されるような(1個以上の)コンセンサスアミノ酸配列を含む任意のポリペプチドに関する。本発明の第二の面は、TNFにより誘導される肝不全の処置のための医薬品の製造のための、配列番号1に表されるようなABINをコードするヌクレオチド配列、又はそれらの機能的断片もしくは変異体をコードするヌクレオチド配列の使用である。ABINの機能的断片とは、依然としてタンパク質A20と相互作用することができ、かつ/又はNF−κB活性化を調整することができるポリペプチドである。好ましくは、該調整は、NF−κB活性化の阻害である。機能的断片とは、非制限的な例として、少なくとも配列番号2のアミノ酸420〜647、好ましくは少なくともアミノ酸390〜647、より好ましくは少なくとも54〜647(配列番号3)を含む断片である。好ましくは、該断片は、少なくとも配列番号2のアミノ酸420〜647、好ましくは少なくともアミノ酸390〜647、より好ましくは少なくとも54〜647(配列番号3)から主になる。変異体とは、アミノ酸レベルで、BLAST(Altschulら、1997)により測定されるような少なくとも65%の同一性、好ましくは70%の同一性を有するポリペプチドである。変異体は、生物学的活性、免疫学的反応性、コンフォメーション等のような共通の特徴を有する。非制限的な例として、Naf1アルファタンパク質(AJ011895)、Naf1ベータタンパク質(AJ011896)及びビリオン関連核シャトリングタンパク質(AY012155)が、変異体と見なされる。
ヌクレオチド配列とは、ここで使用されるように、ヌクレオチド(リボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドのいずれか)の任意の長さの重合型をさす。この用語は、分子の一次構造のみをさす。従って、この用語は、二本鎖及び一本鎖のDNA及びRNAを含む。それは、既知の型の修飾、例えばメチル化、1個以上の天然に存在するヌクレオチドのアナログへの「caps」置換も含む。
実施例1:ABINアデノウイルスの作成
EタグにN末端融合したマウスABIN cDNAを、それぞれBamHI及びHindIIIの制限部位を含有している順方向プライマー(5’cgggatccgccatgggtgcgccggtgcc3’)及び逆方向プライマー(5’ccccaagcttaaatgacccactgcagcc3’)を用いたPCRを介して増幅した。得られた断片を、BamHI及びHindIIIで開裂させたpLpA.CMVシャトルベクター(Gomez-Foixら、1992)へクローニングし、DNA/リン酸カルシウム共沈により911網膜細胞へpJM17(McGroryら、1988)と共トランスフェクトした。ABIN導入遺伝子を発現するシャトルベクターのpJM17骨格とのin vivo組換えによって、複製欠損E1欠失アデノウイルス5型(AdABIN)を得た。導入遺伝子を発現しないコントロールウイルス(AdRR5)を、同様にして作成した。組換えの後、組換えプラークを単離し、抽出されたDNAをPCRを介して確認し、正確な導入遺伝子の発現を、ウエスタンブロッティングにより確認した。高力価ウイルスストックをHEK293細胞において調製し、単一CsClバンド形成を介して精製した。感染単位力価を、種々のウイルス希釈物を用いてコンフルエントHEK293細胞で実施されたプラークアッセイにおいて決定した。溶解細胞のプラークを計数し、ウイルスストック1ml当たりのプラーク形成単位(pfu)として計算した。
AdABINを、BWTG3肝癌細胞系(Szpirer及びSzpirer、1975)における導入遺伝子の発現に関して試験した。AdABIN感染を、感染多重度(moi)100:1で実施した。細胞を、最小容量の無血清培地中でウイルスと共に2時間インキュベートし、その後、血清含有培地を一夜のインキュベーションのために添加した。ABINの発現を調節するため、細胞を感染後24時間目に溶解させ、SDS−PAGE及びHRP結合抗Eタグ抗体(Amersham)を用いたイムノブロッティングにより分析した。AdABIN感染は、明らかなABINの発現をもたらした(示されないデータ)。
NF−κB依存性遺伝子発現に対するABINの効果を分析するため、感染後24時間目に細胞をpNFconlucによりトランスフェクトした。pNFconlucは、最小プロモーター及び3個のNF−κB結合部位の後にルシフェラーゼレポーター遺伝子を保持している(Kimuraら、1986)。トランスフェクションは、製造業者(Roche biochemicals)の指示に従い、FuGeneトランスフェクション試薬を使用して実施した。6:1というFuGene:DNA比率を使用し、FuGene:DNA混合物を45分間プレインキュベートした後、新鮮な完全培地に24時間細胞を添加した。細胞を24穴プレートに播き、24時間インキュベートした。次いで、細胞を未処理のままにするか、又は1000IU/ml TNFにより刺激した。6時間後、全ての細胞を、溶解バッファー(25mMリン酸トリスpH7.8、2mM DTT、2mM CDTA、10%グリセロール及び1%トリトンX−100)100μlで溶解させた。Luc活性及びGal活性を、以前に記載されたようにして(De Valckら、1996)、分析した。トランスフェクション効率の差を補正するため、Luc値をGal値に対して規準化した(luc/galとしてプロットした)。AdABIN感染は、TNFに応答して起こるNF−κB依存性ルシフェラーゼ発現を防止したが、AdRR5感染には効果がなかった。
ABINが、TNFにより媒介される細胞死に対する効果を有するか否かを検討するため、AdABIN、AdRR5又は模擬感染させたBWTG3細胞を、TNF、又はTNFとシクロヘキシミド(CHX)との組み合わせと共にインキュベートした。より具体的には、感染後24時間目に、1ウェル当たり4×104個の密度で細胞を96穴プレートに播いた。さらに24時間後、mTNF単独の希釈物、又はTNFの希釈物と一定濃度(10μg/ml)のCHXとの組み合わせにより、細胞を刺激した。細胞死を顕微鏡により観察し、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)(Tadaら、1986)と共に細胞をインキュベートすることにより定量した。形成された結晶の溶解の後、参照波長として655nmを用いて、波長595nmのイムノリーダー(Biorad)で吸光度を決定した。TNFは、単独では、BWTG3細胞に対する細胞毒性作用を有しなかったが、TNF+CHX処理は、アポトーシスによる細胞死を引き起こした。AdABIN感染は、低用量のTNFに対する限定された防護のみを提供し、より高用量のTNFにおいては防護は全く存在しなかった(図2)。
2.5×109 pfu AdABINをC57BL/6マウスの尾静脈に注射することにより、in vivoの導入遺伝子の発現及びその生物学的活性に関して、AdABINを試験した。感染後1〜6日目に、マウスを屠殺し、肝臓を単離した。肝臓の3分の1を小片へと切断し、0.1mMアプロチニン、1mM PMSF及び1mMグルタチオンが補足された溶解バッファー(1%NP−40、200mM NaCl、10mMトリス−Cl pH7.5、5mM EDTA、10%グリセロール)における破砕(douncing)によりホモジナイズした。氷上での20分間のインキュベーションの後、ホモジネートを、4℃の卓上型遠心分離機において最大速度で30分間遠心分離した。タンパク質濃度を、ブラッドフォード(Bradford)分析(Biorad)により決定した。タンパク質50μgをSDS−PAGEに供し、HRP結合抗Eタグ抗体(Amersham)を用いてイムノブロットした。シグナルを、ECL(Amersham)により明らかにした。ABIN発現は感染後3日目に最大となり、少なくとも6日間高いままであった(示されないデータ)。
肝臓におけるTNF/GalNにより誘導されるNF−κB活性化に対するAdABINの効果を分析するため、本発明者らは、TNF/GalNにより誘導されるIκBα分解に対するAdABIN感染の効果をウエスタンブロッティングにより試験した。平行して、ゲルシフトアッセイにおいて、肝臓の核細胞抽出物中の活性NF−κBの存在に関しても同一試料を分析した。マウスに、2.5×109 pfuのAd−ABIN、Ad−IκBS(=IκBスーパーリプレッサー)又はAdRR5(=空のウイルスコントロール)を注射(i.v.)し、3日後、PBSで希釈された致死用量のTNF(0.3μg)/GalN(20mg)の注射によりチャレンジした。PBSそのものを、コントロールとした。TNF/GalN処理後の種々の時点において、マウスを死亡させ、肝ホモジネートを調製した。IκBα発現を、SDS−PAGE及びポリクローナル抗IκBα抗体(Santa Cruz)を用いたイムノブロッティングにより分析した(図1、上パネル)。IκBαは、0.5時間のTNF/GalN処理後、ほぼ完全に分解され、1.5時間後に再出現した。この再出現は、TNFに応答して起こったIκBαの新規合成のためである可能性が最も高い。導入遺伝子の発現が内因性遺伝子の発現をマスクしたAdIκBα感染マウスにおいては、強力なIκBαシグナルが認められた。最も重要なこととして、AdABIN感染動物の場合には、IκBα分解が、AdRR5コントロールマウスと比較して強く遅延した。これらの結果は、AdABIN感染マウスの肝臓において、ABINがNF−κB活性化を阻害することを証明している。さらに、マウス肝臓の核細胞抽出物のゲルシフトアッセイにおいてNF−κB活性化を分析した。マウス肝臓の小片を、膨張バッファー(10mMヘペスpH7.5、10mM KCl、1mM MgCl2、5%グリセロール、0.5mM EDTA pH7.5、0.1mM EGTA pH7.5、2mMペファブロック(Pefablock)、0.5mM DTT、0.15IU/MLアプロチニン)1ml中での破砕(Douncing)によりホモジナイズした。氷上での15分間のインキュベーションの後、10%NP−40溶液65μlを添加し、その後、エッペンドルフ遠心分離機において最大スピードで15分間の遠心分離を行った。ペレットを核抽出バッファー(20mMヘペスpH7.5、1%NP−40、1mM MgCl2、400mM NaCl、10mM KCL、20%グリセロール、0.5mM EDTA pH7.5、0.1mM EGTA pH7.5、2mMペファブロック(Pefabloc)、0.5mM DTT、0.15IU/mlアプロチニン)100μlに再懸濁させた。エッペンドルフ遠心分離機における最大スピードでの15分間の遠心分離の後、上清を使用時まで−70で保管した。核溶解物10μlを、以下のバッファー:4%フィコール(Ficoll)400、20mMヘペスpH7.5、60mM KCl、2mM DTT、100μg/mlポリd(I−C)、1mg/mlアセチル化BSAの中で、32P標識NF−κB特異的DNAプローブ(agctagaggggasctttccgagagg)と共に室温で30分間インキュベートした。次いで、抽出物を4%非変性ポリアクリルアミドゲルで泳動させた。放射能を、x線フィルムの露光により可視化した。これは、AdABINが、Ad−IκBSと同様に、TNF/GalNにより誘導されるNF−κBの核移行及びDNA結合を強く防止することを示した(図1、下パネル)。これより、アデノウイルスによるAdABIN又はAdIκBαの感染は、マウス肝臓におけるNF−κB TNF/GalNにより誘導されるNF−κB活性化を阻害すると結論付けることができる。
TNF/GalNにより誘導される致死に対するABINの効果を分析するため、C57BL/6マウスに、2.5×109 pfuのAdABIN(n=8)又はAdRR5(n=9)を静脈(i.v.)注射した。3日後、全てのマウスに、致死用量のTNF/GalNを与えた。1時間毎に体温を測定し、致死を査定した。コントロールマウスは、早くも注射後6時間目に体温の劇的な降下を示したが(図3)、ABIN発現マウスは、実験の間中、正常な体温を示した(注射後18日目まで分析された)。最も重要なこととして、コントロールマウスは全て36時間以内に死亡したが、ABIN発現マウスは全て生存し続け、その時点で疾病の徴候を何ら示さなかった(図4)。
Claims (5)
- ABINを含むTNFにより誘導される肝不全の処置のための医薬組成物。
- TNFにより誘導される肝不全の処置のためのABINをコードするヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
- TNFにより誘導される肝不全の処置のための医薬組成物であって、ABINの発現を誘導する化合物であるフィトヘマグルチニン(PHA)を有効成分とする医薬組成物。
- TNFにより誘導される肝不全が、ウイルス性肝炎、劇症肝炎及び/又はアルコール性肝疾患である、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- ポリヌクレオチドが遺伝子処置ベクター中に含まれる、請求項2記載の医薬組成物。
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