JP4199306B2 - 水性発泡性組成物 - Google Patents
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Description
医薬物質の直腸投与に水性フォームを使用することは既知である。そのようなフォームの例が、EP−A−0468555(Giuliani S.p.A.)、EP−A−0395329(Smith Kline & French)、およびFR−A−2647344(Physiopharm)に開示されている。これらの先行文献に開示されている組成物は、同じ物質または物質の混合物(即ち、1つまたはそれ以上のクロロフルオロカーボン)が、発泡剤としても、通常のエアゾール缶から組成物を放出するための噴射剤としても使用される。これらの既知の組成物はエアゾール容器からの放出時に即時発泡を示す。
膣内避妊組成物もこの分野において既知である。米国特許第4588581号(Schmolka)は、加圧エアゾール容器から噴射する液体避妊組成物を開示しており、この組成物は生体組織との接触時にゲルを形成することが記載されている。この組成物は、ある割合で、水、噴射剤、非噴射揮発性溶媒、精子機能阻害剤、および界面活性剤としてのポリオキシエチレン−ポリオキシブチレンコポリマーを含んで成る。
本発明の目的は、加圧容器からの放出時に、遅延発泡作用を有する水性発泡性組成物を提供することである。遅延発泡作用を示す医薬組成物は、直腸または膣投与に特に適している。即時でなく遅延の発泡作用に関する2つの主な利点は、(1)組成物投与時の排出または拒絶反射作用の可能性が非常に低いこと、(2)より良好な拡散効果が得られ、それによって活性物質の生体利用能が増加することである。
本明細における「即時発泡」とは、容器からの放出後1秒未満で、その最終容量にフォームが膨張することを意味する。「遅延発泡」は、1秒より長く経過後に、その最終容量にフォームが膨張するときに得られる。しかし、遅延発泡は数分かけて起こってもよい。初期発泡作用は、部分的であるかまたはごく僅かである。
遅延発泡作用を有する非水性発泡性組成物は、WO−A−91/11991(Kabi Pharmacia)から既知である。この文献は、当業者に、遅延発泡作用を有する組成物から水を排除することを示唆している。事実、その文献は、遅延発泡作用が水性フォームでは達成できないと示唆している。この先行文献に開示されている発泡性組成物は、キャリヤーとして液体極性ポリオールまたはポリオール混合物を含有し、特に低分子量(300から800)のポリエチレングリコールを含有する。これらのポリエチレングリコールは、容易に吸着され、素早く排出することができる。しかし、それらは低毒性であると考えられるが(Donovanら、Pharmaceutical Research 7(8),863-868(1990)参照)、モノエチレングリコール、ジエチレングリコール、およびエチレンオキシドの望ましくない残留量を含有する場合がある。水はより安全な賦形剤であり、非常に安価でもあるので、有益である。WO−A−91/11991に開示されている非水性発泡性組成物の他の本質的成分は、少なくとも1つのフォーム安定化および乳化界面活性剤、医薬的活性成分、および適切な噴射剤である。
我々は意外にも、物質の適切な組み合わせを用いることによって、遅延発泡作用を有する水性発泡性組成物を製造し得るということを見い出した。
従って、第1の観点では、本発明は、直腸又は膣へのフォーム投与可能な製品であって、加圧容器を有し、この容器は、放出時に遅延発泡作用を有する水性発泡性組成物と、それとは別の、前記組成物を放出せしめる噴射剤とを含有するものであり、
前記組成物は、
(a)主要重量の水、
(b)水不混和性液化ガスの形態の発泡剤、
(c)少なくとも1つの乳化界面活性剤、及び
(d)水溶性ポリマー、
を含むことを特徴とする。
前記のように、この組成物は、医薬の直腸または膣投与に特に有用である。医療用途に関しては、この組成物がさらに医薬的活性成分を含む。所望であれば、粘液付着性成分をも含むことができる。医薬組成物のための通常の添加剤を随意に含むこともできる。
本発明の水性発泡性組成物は、遅延発泡作用を有する既知の非水性組成物に比べて、有意な利点を示す。第一に、医薬の直腸または膣投与に使用される場合に、水性フォームは、通常水溶性または水分散性である粘液付着性ポリマーを、組成物中に使用することができるようにする。これらの粘液付着性ポリマーは、直腸/膣滞留時間を実質的に増加させることができ、それによってフォーム、従って薬剤の局所作用の増加に導き、医薬の生体利用能を高める。そのような粘液付着性ポリマーの例は、カルボキシエチルセルロースおよびカルボメルである。ポリエチレングリコール(WO−A−91/11991に開示されている既知の組成物に使用されている)の粘液付着力がかなり低いことは注目すべきことである。さらに、カルボキシメチルセルロースまたはカルボメルのいずれもがポリエチレングリコールに不溶性であり、事実、カルボメルがポリエチレングリコールと反応して、硬質、強靱な錯体を形成する。
さらに、遅延発泡作用を示す非水性発泡性組成物の製造において必要であるような、賦形剤と界面活性剤の混合物の加熱およびその後の冷却の必要がないので、水性発泡性組成物の製造工程は単純である。
本発明の発泡性組成物においては、水が他の成分のための賦形剤である。本発明の組成物は、水を、好ましくは57−97重量%、より好ましくは65−95重量%含んで成る。組成物の所望の発泡特性が破壊されないことを条件として、水と混合した他の極性液(即ち、極性液の水溶性または水混和性液体混合物)の存在が許容される。水と混合することができる極性液体の例は、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールである。
組成物の発泡剤は、いわゆる液化ガス、即ち、周囲温度において比較的低い圧力下で液化することができるガスが、好ましい。好適な発泡剤は、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、およびこれらのアルカンの混合物である。これらの発泡剤は、水不混和性であり、本発明の組成物中で加圧されたときに液化される。表Iから明らかなように、発泡剤として一般に使用される他のガス、例えば、酸素、窒素、二酸化炭素、亜酸化窒素と比較して、それらは比較的高い沸点、および比較的低い蒸気圧を有する。環境的理由から、発泡剤としてクロロフルオロカーボンを使用するのは好ましくない。しかし、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(134a/P)および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227)のような最近開発された環境に優しい噴射剤が、本発明における発泡剤として使用するのに適している。
本発明の組成物は一般に、発泡剤を最大10重量%、好ましくは0.5〜7.0重量%、より好ましくは1.0〜3.5重量%含有する。
本発明の組成物に組み込まれる界面活性剤または界面活性剤の混合物は、水および発泡剤に関して有効な乳化作用を有するものの中から選択することができる。アニオンおよびノニオン界面活性剤が好ましく、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、アルキルフェノキシエタノール、脂肪酸エステル、アルカノールアミド、およびラウリル硫酸ナトリウムのような硫酸アルキルである。最も好ましいのは、液体ノニオン界面活性剤であるポリオキシエチレンソルビタンエステルであり、例えば、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、CAS 9005−65−6)およびポリソルベート20(ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、CAS−9005−64−5)である。
本発明の組成物は一般に、界面活性剤を、最大3重量%、好ましくは0.1〜2重量%含有する。
本発明の組成物中の水溶性ポリマーの正確な同定は重要ではないが、極性基(例えば、カルボキシレート、スルフェート、およびホスフェート)を有さない、またはほんの僅かしか有さない水溶性多糖類が適していることを我々は見い出した。水溶性ポリマーは、キサンタンガム、寒天、グアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロースから選択されるのが好ましい。キサンタンガムが最も好ましい。
本発明の組成物は一般に、水溶性ポリマーを最大5重量%、好ましくは0.1〜3重量%含有する。
前記のように、本発明の組成物は、医薬的活性成分を送達するのに使用することができる。組成物が水性であるので、そのような活性成分は水に対して非過敏性でなければならない。
別の観点では、本発明は、加圧容器からの放出時に遅延発泡作用を有する水性発泡性医薬組成物を提供する。この組成物は下記の医薬的に許容される成分を含んで成る:
(a)主要重量の水
(b)水不混和性液化ガスの形態の発泡剤、
(c)少なくとも1つのフォーム安定化および乳化界面活性剤、
(d)水溶性ポリマー、
(e)有効量の活性物質、および
(f)所望であれば、粘液付着剤および/または1つまたはそれ以上の通常の医薬添加剤、
を含んで成る。
さらに別の観点では、本発明は、治療に使用するために、前記に定義された本発明の組成物を提供する。
本発明の組成物は、医薬活性物質の直腸または膣投与に特に適している。
医薬物質の直腸投与による治療によって利益を受ける臨床疾病の例は、便秘、排便、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病)、過敏性腸症候群、および肛門直腸障害である。望ましくない胃腸副作用、例えば、子供に鎮痛剤を投与することによって生じることがある副作用を、適切な医薬の直腸投与によって防止することもできる。
さらに別の観点では、本発明は、前記に定義された本発明の医薬組成物の直腸投与を含んで成る、ヒトまたは動物の結腸または下部胃腸管の疾患の治療法を提供する。
医薬物質の膣投与による治療/予防から利益を受ける臨床疾病の例は、性的伝染病(STD)、即ち、菌性、原生動物性、バクテリア性、およびウイルス性疾患の性的伝染である。本発明は、発泡性組成物の成分として殺精子薬を用いることによって避妊薬として使用することもできる。
さらに別の観点では、本発明は、前記に定義された本発明の医薬組成物の膣投与を含んで成る、性的伝染病の伝染と闘う方法を提供する。
本発明の組成物によって示される遅延発泡効果は、既知の水性発泡性組成物で得られるよりも高い拡散効果を生じる。このことは、遠位に位置する結晶疾患の治療において、またはSTDを防止するための膣内使用に関して、特に重要である。
さらに別の観点では、本発明は、結腸または下部胃腸管の疾患と闘う薬剤の製造に関する本発明の組成物の使用法を提供する。
さらに別の観点では、本発明は、菌性、原生動物性、バクテリア性、およびウイルス性疾患と闘う薬剤の製造に関する本発明の組成物の使用法を提供する。
活性物質の中には、それらが結腸に直接作用するので、または、それらが肝臓で代謝されるかまたは胃液の酸度の結果として、あるいは胃腸酵素の作用によって分解するので、直腸投与しなければならないものがある。他の活性物質は直腸投与するのが有益である。胃腸疾患の治療のための活性成分のうち、下記のものを単なる例として記載することができる:ビスマスとポリアクリレートとの水溶性錯体、例えば、ビスマス−カルボメル錯体(WO−A−92/01457に記載);緩下剤、例えば、メチルセルロースおよびシャゼンシのような塊状緩下剤、Na+/K+ATPaseブロッカー、リシン油、アントラキノン、ビサコジル、およびNa+ピコスルフェートのような刺激緩下剤、または硫酸マグネシウム、くえん酸マグネシウム、ラクツロース、ラクトース、およびソルビトールのような浸透性緩下剤;下痢止め剤、例えば、コデイン、ジフェノキシレート、およびロペラミド;抗炎症剤、例えば、4−および5−アミノサリチル酸(4−ASAおよび5−ASAとして既知である)、プレドニソロンナトリウムメタスルホベンゾエート、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、シクロスポリン、ベクロメタゾンジプロピオネート、魚油、アザチオプリン、および6−メルカプトプリン;局所および相乗作用鎮痛剤、例えば、モルヒネ;および全身性効果のための物質、例えば、インシュリン、ペプチド、および酵素であり、これらは肝臓の第一バイパスで初めにかなりの程度に代謝されるかまたは、胃腸酵素によって分解される。
STDの予防処置のための活性物質のうち、下記のものを単なる例として記載する:ヘルペスウイルスおよびHIVの生体外感染を阻止することが明らかにされている、カラゲナンおよび抗凝固活性を有さない改質ヘパリンを含む硫酸多糖類;包被ウイルスおよびクラミジアに対して活性を示す胆汁酸誘導体;ノノキシル−9(中量で使用された場合にHIVの感染減少に関係する)および塩化ベンザルコニウムのような殺精子剤;グラム陰性バクテリアおよび包被ウイルスの膜を破壊する、短鎖脂肪酸のメチルエステル;包被バクテリア、原生動物、およびバクテリアを攻撃することが既知であるディヘンシンおよびプロテグリンのようなペプチド抗生物質;および性的に感染した体液に存在する病原性微生物を選択的に阻止することが既知であるハロペルオキシダーゼ。
使用される活性成分の正確な量は、特に、活性成分の特性、およびそれが用いられる疾病に依存する。しかし、一般に活性成分は、組成物の0.001〜25重量%を構成する。
本発明の組成物中に粘液付着性成分を含むのが望ましい場合、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような既知の粘液付着性ポリマー、カルボメルのようなポリアクリル酸、トラガカント、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、可溶性澱粉、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポリビニルアルコールが適している。好ましい粘液付着成分はカルボメルであり、例えば、Carbopol 934Pの商品名で入手することができる。
本発明の組成物に使用することができる粘液付着剤の量は、一般に最大3重量%、好ましくは0.1〜1.5重量%である。
本発明の組成物に随意に含有することができる他の成分は、医薬組成物または発泡製剤に通常使用される添加剤であり、例えば、沈殿防止剤、分散剤、酸化防止剤、防腐剤、およびフォーム剛化剤である。これらは一般に、組成物の最大5重量%、好ましくは0〜2重量%の量で存在する。
本発明の発泡性組成物の製造は、加圧容器に導入される製剤の製造に使用される通常の方法によって行われる。単なる例として、下記のように製造することができる。
初めに、高速ホモジナイザーを用いて水溶性ポリマーを水中に分散させる。必要であれば、次に粘液付着剤を同様の方法で分散させる。この段階で、随意の添加剤(例えば、フォーム剛化剤、沈殿防止剤、分散剤、酸化防止剤、防腐剤)を加えることができる。次に、分散液のpHを、適切な酸またはアルカリを用いて所望の値に調節してもよい。医薬用途に関しては、約7.0±0.2の中性pHが要求される。従って、例えば、前記工程段階から得られる分散液のpHが低過ぎる場合、10重量%のNaOH水溶液を用いて中和してもよい。活性成分の有効性のために、または全身性吸収を低下させるために、酸またはアルカリpHが必要な場合もある。例えば、5−ASAはpH4〜5を必要とする。
次に、医薬活性成分および界面活性剤を混合物に分散させてもよい。このようにして得られる濃縮物を次に、加圧混合タンクに移し、このタンクの中で濃縮物を発泡剤とブレンドする。得られるブレンドを計量充填タンクに移し、このタンクから、最終包装、例えば加圧エアゾールキャニスターに充填するために、そのブレンドが用いられる。
フォームの直腸投与に関して3種のエアゾール容器が既知であり、本発明に使用するのに適している。この3種の容器は、通常の「モノブロック(monobloc)」系、「缶中バッグ(bag-in-can)」系、および「ピストン付き缶(can with piston)」系である。これらは一般に、噴射ガスの使用を必要とする。本発明に関しては、「缶中バッグ」または「ピストン付き缶」系が、分離した噴射剤を必要とする。モノブロック系に関しては、発泡性組成物と共に、少量の噴射剤を缶に添加することがすすめられる。窒素が適切な噴射剤である。添加される噴射剤の重さは一般に組成物の2〜10重量%であり、例えば、組成物20gに対して、窒素0.4g〜2gがエアゾール缶に添加される。
さらに別の観点では、本発明は、医薬組成物、および随意の噴射剤を含有する加圧エアゾール容器を含んで成る本発明の医薬組成物を計量分配するための物品を提供する。
前記の組成物の成分はすべて医薬的に許容されるものである。前記のように、遅延発泡作用が得られるような割合、即ち、液体流が初めにエアゾール容器から放出され、この液体は初めは容易に流動することができるが、次に制御された速度で膨張してフォームを形成するような割合で、成分が混合され、膨張の速度は前記に定義された基本成分(a)、(b)、(c)、および(d)の割合に依存する。本発明の好ましい組成物において、フォームの最終容量は初期液体の容量の10〜20倍であり、即ち、組成物が発泡率10〜20を有する。
本発明をよりよく理解するために、非制限的実施例を下記に示す。多くの異なる製剤に関して、下記の様々な特性を調べた:発泡速度、(液体)組成物の初期容量、フォームの最終容量、膨張率、最終フォーム容量の50%に組成物が膨張するのに要する時間。これらの全ての特性は37℃において測定された。n−ブタンが発泡剤として使用された。発泡速度は、予熱して37℃に維持したメスシリンダーに、発泡性組成物を放出することによって求められた。発泡速度は、最終フォーム容量の50%(ml)と、容器からの放出後に組成物が前記50%容量に達するのに要する時間(秒)との比として定義される。従って、発泡速度の単位はml/秒である。発泡性組成物の初期容量は、37℃における密度で割ったそれの重さから求めることができる(一般に、製剤の密度は統一体に近い)。膨張率は、フォームの最終容量と、対応する発泡性組成物の初期容量との比として定義される。粘度は、Brookfield粘度計DV-II型によって、スピンドル64を用い1.5rpm、20℃で測定した。
実施例1
キサンタンガム(水溶性ポリマー)2gを水98gに分散させた。ポリソルベート80(界面活性剤)1gを次に粘稠混合物に分散させた。加圧タンクにおいて、n−ブタン2.5gを分散液とブレンドし、得られるブレンドを加圧キャニスター(缶中バッグ)に導入した。
キャニスターから発泡性組成物を放出後、発泡速度5.2ml/秒を有する白色フォームを得た。製剤22.5gが、最終的に、37℃において290mlのフォームを生じた。膨張率は、従って、12.9であった。最終フォーム容量の50%は、28秒後に得られた。
比較のために、前記実施例に従って、5つの他の組成物を製造したが、成分中の1つを除いた。水溶性ポリマーを比較製剤Aから除き;発泡剤(液化ガス)を比較製剤Bから除き;比較製剤Cにおいては、液化ガスをクロロフルオロカーボンガスで置き換え、比較製剤Dでは、窒素(非液化ガス)で置き換え;比較製剤Eでは、界面活性剤を除いた。
比較製剤Aは、強度を持たない即時液化フォームを生じた。比較製剤CおよびDも即時フォームを生じた。比較製剤BおよびEは、フォームを全く生じなかった。これは、本明細書に定義される成分(a)〜(d)が全て、本発明の組成物の遅延発泡作用にとって本質的なものであることを示している。
実施例2
活性医薬成分としてのプレドニソロンナトリウムメタスルホベンゾエートを用いて、下記表IIに示されるデータに従って、医薬組成物を配合した。実施例1による基本的配合も比較のために示されている。
活性製剤は、缶中バッグを充填するために使用された。缶から放出されたときに、37℃において5ml/秒の発泡速度で白色フォームを生じた。製剤22gが、フォーム275mlを生じた。従って、膨張率は12.5であった。最終フォーム容量の50%は、27秒後に得られた。この実施例は、基本成分(a)〜(d)が、本発明の発泡性医薬組成物の発泡作用に支配的な影響を及ぼすことを示している。
実施例3〜8
水溶性ポリマーの種類および割合が、組成物の遅延発泡特性に及ぼす影響を調べるために、6つの組成物を配合した。配合を下記表IIIに示す。実施例3〜5は、水溶性ポリマーとしてキサンタンガムを含有し、一方、実施例6〜8は、カルボメルを含有した。
実施例3〜5から分かるように、キサンタンガム1%および2%において、発泡速度は同じである(粘度23000〜49000センチポアズにおいて)。3重量%(および97000センチポアズ)において、発泡速度は有意に減少する。キサンタンガム濃度約2重量%が、比較的高い膨張率(12.9)と共に遅延発泡作用(発泡速度5.2ml/秒)を生じるので、最適であると考えられる。遅い発泡速度が必要な場合、キサンタンガム濃度は2重量%よりも高くなる。しかし、3重量%よりも高いと、発泡速度が非常に遅くなると予想される。
実施例6〜8から、カルボメル0.4および0.6重量%において発泡率が同じであることが分かる(その濃度において、粘度はそれぞれ130000および180000センチポアズである)。0.2重量%濃度において、発泡速度は、18.7ml/秒から25ml/秒に僅かに増加する。0.2重量%濃度が、これら3つの実施例のうちでもっとも高い膨張率を生じるので、好ましい。
キサンタンガムは「中性」水溶性ポリマーとして分類することができ、一方、カルボメルは「高分子電解質」水溶性ポリマーである。実施例5および8の組成物の類似粘度において、前者(1重量%キサンタンガム含有)が後者(0.2重量%カルボメル含有)よりも遅い発泡速度を示す。従って、キサンタンガムが、発泡作用をより有効に遅延させることを示す。
実施例9〜14
これらの実施例は、本発明の組成物の界面活性剤濃度を変化させることによる影響を示すことを意図するものである。ポリソルベート80はこれらの実施例に使用される界面活性剤である。実施例9〜11は、水溶性ポリマーとしてキサンタンガムを使用し、一方、実施例12〜14は、カルボメル(ナトリウム塩)を使用している。実施例の組成および特性を下記表IVに示す。
界面活性剤含有量を減少させることによって、基本製剤の発泡速度を減少させることができることが、実施例9〜11より明らかである。膨張率も幾分減少するが、キサンタンガム1〜2重量%の範囲における約10の発泡率は、許容される発泡率である。
カルボメルが水溶性ポリマーとして使用される場合、界面活性剤含有量の減少が、発泡速度に比較的少ない影響を及ぼすことが実施例12〜14より明らかである。また、膨張率は、0.5〜3重量%界面活性剤範囲において、僅かの変化を示すに過ぎない。従って、コストの点から、一般に約0.5重量%界面活性剤レベルが、そのような製剤に好ましい。
実施例15〜20
組成物の発泡特性に対する発泡剤量の影響を調べるために、水溶性ポリマーとしてキサンタンガムまたはカルボメル(ナトリウム塩)のいずれかを使用して、6つの組成物を配合した。これらの実施例の組成および特性を下記表Vに示す。
発泡剤の量が3.5から1.5重量%に減少することによって、発泡速度および膨張率が減少することが、実施例15〜17より明らかである。実施例18〜20は一致する傾向を示す。水溶性ポリマーとして、キサンタンガム3重量%またはカルボメル(ナトリウム塩)0.6重量%を用いると、2.5〜3.5重量%の発泡剤含有量が、組成物にとって満足できる膨張率を生じることが明らかである。
実施例21
この例において、水溶性ポリマーとして、キサンタンガムおよびカルボメル(ナトリウム塩)を組み合わせて使用した。配合の詳細を、実施例5および8の詳細と比較して、下記表VIに示す。
実施例3〜8に関して記載したように、キサンタンガムはカルボメルよりも顕著な遅延発泡効果を生じる。2つのポリマーがブレンドされると、粘度は本質的に変化しないが、キサンタンガムのより顕著な遅延発泡効果がブレンド中に維持される。表VIから分かるように、3つの実施例の膨張率は非常に類似しているが、ポリマーブレンドを含有する実施例21の発泡速度は、実施例5の発泡速度と類似している。対照的に、他の2つのブレンドに類似した粘度および膨張率を有する実施例8の組成物は、約5倍高い発泡速度を示す。
前記のように、カルボメルも粘液付着剤として作用する。従って、本発明の発泡性組成物が、粘液付着剤としてカルボメルを含有する場合、適切量のキサンタンガムの存在によって、所望の発泡速度に調節することができる。このことは前記実施例2からも明らかである。
実施例22〜25
界面活性剤の性質および量を変化させることによる影響を調べるために、4つの組成物を配合した。組成物およびそれらの特性についての詳細を下記表VIIに示す。ラウリル硫酸ナトリウムはアニオン界面活性剤であり、ポリソルベート80はノニオン界面活性剤である。
2重量%含有量において、2種の界面活性剤は同等の効果を示し、アニオン界面活性剤が僅かに遅い発泡速度に導く(実施例22)。イオンラウリル硫酸ナトリウムのレベルが2から0.5重量%に減少すると、発泡速度が減少するが、膨張率は類似している(実施例24)。一致する傾向が実施例23および25に示されている。
アニオンおよびノニオン界面活性剤の50:50ブレンドが使用される場合(実施例25)、発泡速度はノニオン界面活性剤のみを1重量%含有する組成物の発泡速度よりも僅かに高いことが見い出された。しかし、前記ブレンドを用いると、膨張率が、実施例5の組成物の膨張率よりも有意に高い。従って、アニオン界面活性剤は、本発明の組成物中、ノニオン界面活性剤の代わりに使用することができる。アニオン界面活性剤は既知の発泡製剤に広く使用されるが、ノニオン界面活性剤は荷電していないときに他の成分と不相溶性になりにくいので、好ましい場合が多い。
実施例26
比較的低い粘度を有する組成物を配合した。組成物およびその特性についての詳細を下記に示す。
この例は、遅延発泡作用が、比較的低い粘度を有する組成物によっても得られることを示す。
実施例27
実施例1〜26の全ての組成物が、満足できる度合いの剛さを有するフォームを生じ、即ち、37℃において数時間後にのみフォームが凝集する。しかし、ある環境下では、より剛いフォームを生じるのが望ましい場合がある。従って、剛化剤を含有する組成物を配合した。
この組成物によって生じるフォームは、37℃において、10時間またはそれ以上経過後でも凝集しない。
実施例28
実施例1〜27の全ての組成物は、親水性フォームのための製剤である。医薬活性成分の中には、疎水性製剤に、より容易に分散するものがある。遅延発泡作用を有する製剤の例を下記に示す。
実施例29(比較例)および30
これらの実施例は、遅延発泡作用を有する製剤と、即時発泡作用を有する製剤との生体外機能の比較を示す。このために、模型結腸を使用した。
模型結腸は、直径80mm、長さ1mの透明プラスチック外装の内側に配置された直径29mm、長さ1mの延長軟質透析管を用いて製造した。
システム全体を37℃において水浴に浸漬した。透析管を円形プラスチックアダプターを介してプラスチック外装に一端で付着させ、両者を水浴壁中の開口部にぴったり接続した。その開口部は、発泡性組成物の適用後にシステムを環境に対して封止するためのプラスチックタップを有していた。透析管の他端も、円形プラスチックアダプターを介してプラスチック外装に付着させ、次に柔軟パイプによってその雰囲気に接続した。軟質柔軟透析管(結腸を表す)とプラスチック外装との間に水を穏やかに循環させ(小型循環ポンプを用いる)、それによって結腸の蠕動運動を刺激した。発泡性製剤を、水浴壁中の開口部に接続された入り口を通って透析管に適用した。
透析管内のフォームの拡散の程度を、異なる期間で測定した。この模型結腸中の種々のフォームの拡散が、ガンマシンチグラム造影によって求められる有志者の同じ発泡性製剤の生体内拡散とよく相関することが見い出された。
実施例29および30の配合は以下の通りであった。
前記の各発泡性製剤23gが模型結腸に適用され、両方の場合において、前記10頁に記載のように、37℃においてメスシンリンダー法で測定したフォーム容量230mlに対応した。
実施例29の製剤に関しては、即時フォームが得られ、透析管が35cmの長さに即時に満たされた。90分後、そのフォームは最終的に48cmの長さに拡散し、それ以上は拡散しなかった。
実施例30の製剤に関しては、透析管の10cmの長さのみが初めにその製剤(ゲルのように見える)で満たされた。ゲルが発泡を開始し、そのフォームが透析管の35cmの長さに、ゆっくり膨張した(適用から8分経過)。フォームがさらに継続して拡散し、90分後、透析管の長さの55cmに達した。
遅延発泡作用は、初めはゲルとして、より少ない容量を占め、ゆっくり膨張してフォームとなり、次にこのフォームが対応する即時フォームと同じ容量を占めるが、次に、即時発泡作用よりもさらに拡散するという点で、遅延発泡作用が即時発泡作用よりも有益であることを、これら2つの実施例が示している。
Claims (29)
- 直腸又は膣へのフォーム投与可能な製品であって、加圧容器を有し、この容器は、放出時に遅延発泡作用を有する水性発泡性組成物と、それとは別の、前記組成物を放出せしめる噴射剤とを含有するものであり、
前記組成物は、
(a)主要重量の水、
(b)水不混和性液化ガスの形態の発泡剤、
(c)少なくとも1つの乳化界面活性剤、及び
(d)水溶性ポリマー、
を含むことを特徴とする製品。 - 前記別の噴射剤が噴射ガスである請求項1に記載の製品。
- 加圧容器が、直腸投与用の缶中バッグエアゾール容器である請求項1又は2に記載の製品。
- 加圧容器が、直腸投与用のピストンエアゾール容器を備えた缶である請求項1〜3のいずれかに記載の製品。
- 水57〜97重量%を含んで成る請求項1〜4のいずれか1つに記載の製品。
- 水65〜95重量%を含んで成る請求項5に記載の製品。
- 発泡剤0.5〜7.0重量%を含んで成る請求項1〜6のいずれか1つに記載の製品。
- 発泡剤1.0〜3.5重量%を含んで成る請求項7に記載の製品。
- 発泡剤が、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(134a/P)、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227)又はこれらのいずれかの混合物である請求項1〜8のいずれか1つに記載の製品。
- 乳化界面活性剤0.1〜2重量%を含有する請求項1〜9のいずれか1つに記載の製品。
- フォーム安定化及び乳化界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンエステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、アルキルフェノキシエタノール類、脂肪酸エステル類、アルカノールアミド類、及びアルキル硫酸塩類から選択される請求項1〜10のいずれか1つに記載の製品。
- フォーム安定化及び乳化界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンエステルである請求項11に記載の製品。
- 水溶性ポリマー0.1〜3重量%を含有する請求項1〜12のいずれか1つに記載の製品。
- 水溶性ポリマーが水溶性多糖類である請求項13に記載の製品。
- 多糖類が、キサンタンガム、寒天、グアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選択される請求項14に記載の製品。
- 水溶性ポリマーがキサンタンガムである請求項15に記載の製品。
- 組成物がさらに、
(a)有効量の医薬活性物質と、
(b)所望であれは、粘液付着剤及び/又は1以上の通常の医薬添加剤と、を含んで成る請求項1ないし16のいずれか1つに記載の製品。 - 活性物質が、組成物の0.001〜25重量%の量で存在する請求項17に記載の製品。
- 活性物質が、ビスマスとポリアクリレートとの水溶性錯体である請求項17又は18に記載の製品。
- 活性物質が、水溶性ビスマス−カルボメル錯体である請求項19に記載の製品。
- 活性物質が抗炎症剤である請求項17又は18に記載の製品。
- 抗炎症剤が4−又は5−アミノサリチル酸である請求項21に記載の製品。
- 粘液付着剤が0.1〜1.5重量%の量で存在する請求項17に記載の製品。
- 粘液付着剤が、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボメルのようなポリアクリル酸、トラガカント、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、可溶性澱粉、ゼラチン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及びポリビニルアルコールから選択される請求項23に記載の製品。
- 粘液付着剤が、カルボメルである請求項24に記載の製品。
- 膨張率10〜20を有する請求項1〜25のいずれか1つに記載の製品組成物。
- 請求項1及び5〜26のいずれか1つに定義された加圧容器と共に、組成物を、直腸及び下部胃腸管の疾患の治療に有効な直腸投与可能な薬剤の製造に使用する方法。
- 薬剤が潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療のためのものである請求項27記載の組成物の使用法。
- 請求項1及び5〜25のいずれか1つに定義された加圧容器と共に、組成物を、菌性、原生動物性、バクテリア性、及びウイルス性疾患の性的伝染の治療に有効な膣投与可能な薬剤の製造に使用する方法。
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