CZ291385B6 - Zpěnitelný výrobek obsahující vodnou zpěnitelnou kompozici - Google Patents
Zpěnitelný výrobek obsahující vodnou zpěnitelnou kompozici Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291385B6 CZ291385B6 CZ1997171A CZ17197A CZ291385B6 CZ 291385 B6 CZ291385 B6 CZ 291385B6 CZ 1997171 A CZ1997171 A CZ 1997171A CZ 17197 A CZ17197 A CZ 17197A CZ 291385 B6 CZ291385 B6 CZ 291385B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- foamable
- article according
- water
- foamable article
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/14—Topical contraceptives and spermacides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Zpěnitelný výrobek pro rektální nebo vaginální podání, zahrnující natlakovaný zásobník obsahující vodnou zpěnitelnou kompozici, která má po vytlačení z natlakovaného zásobníku zpožděný pěnicí účinek, a samostatnou hnací látku, pro vypuzení uvedené kompozice ze zásobníku, přičemž uvedená kompozice obsahuje vodu, která tvoří podstatnou hmotnostní část kompozice; pěnicí činidlo ve formě zkapalnělého plynu nemísitelného s vodou; alespoň jedno emulgační povrchově aktivní činidlo; a polymer rozpustný ve vodě. Kompozice podle vynálezu jsou použitelné zejména pro rektální a vaginální podání farmaceutik. Kompozice určené pro lékařské použití budou rovněž obsahovat farmaceuticky účinnou složku. Pokud je to žádoucí, může být rovněž přítomno muko-adhezivní činidlo případně i konvenční aditiva.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká vodné zpěnitelné kompozice vhodné pro známé aerosolové aplikační systémy. Vynález se týká zejména zpěnitelných kompozic se zpožděným pěnicím účinkem, k němuž dojde potom, co je kompozice dopravena na místo určení, které jsou zvláště vhodné pro rektální a vaginální zavádění farmaceuticky účinných složek.
Dosavadní stav techniky
V současné době je známé použití vodných pěn, určených pro rektální podání farmaceutických 15 látek. Příklady takových pěn jsou uvedeny v patentových dokumentech EP-A0468555 (Giuliani
S. p. A.), EP-A-0395329 (Smith Kline & French) a FR-A-2647344 (Physiopharm). Kompozice, uvedené ve zmíněných dokumentech známého stavu techniky, jsou formulovány v tom smyslu, že se stejná látka nebo směs látek (jmenovitě jednoho nebo několika chlorfluormethanů) použije jak jako pěnicí činidlo, tak jako hnací látka pro vytlačení kompozice ven z běžné aerosolové 20 plechovky. Tyto známé kompozice vykazují pěnicí účinek bezprostředně po vytlačení z aerosolového zásobníku.
V daném oboru jsou rovněž známé intravaginální antikoncepční kompozice. Patent US 4 588 581 (Schmolka) popisuje kapalnou antikoncepční kompozici, určenou pro rozstřikování z natlakova- ného aerosolového zásobníku, která po kontaktování živé tkáně vytvoří gel. Zmíněná kompozice obsahuje v určitých poměrech vodu, propelační neboli hnací látku, nepropelační těkavé rozpouštědlo, inhibitor, který inhibuje funkci spermií, a kopolymer polyoxyethylenu a polyoxybutylenu plnící funkci povrchově aktivního činidla.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je poskytnutí vodné zpěnitelné kompozice, která vykazuje zpožděný pěnicí účinek po vytlačení z natlakovaného zásobníku. Farmaceutické kompozice vykazující zpožděný 35 pěnicí účinek jsou vhodné zejména pro rektální a vaginální aplikaci. Zpožděný pěnicí účinek má dvě základní výhody, kterými jsou: (1) pravděpodobnost vyvolání defekace nebo rejekčního reflexu po podání kompozice se zpožděným pěnicím účinkem je mnohem nižší; a (2) se dosahuje lepšího rozšíření kompozice a tedy zvýšení biologické dostupnosti účinné látky.
Výrazem „bezprostřední pěnění“, jak je zde uveden, se rozumí, že pěna dosáhne svého konečného objemu za dobu kratší než za 1 sekundu po jejím vytlačení ze zásobníku. Výrazem „zpožděné pěnění“ se rozumí, že pěna dosáhne svého konečného objemu za dobu delší než 1 sekundu po jejím vytlačení ze zásobníku. Nicméně zpožděné pěnění může trvat i déle než několik minut. Počáteční pěnicí akce je částečná nebo zanedbatelná.
Bezvodé zpěnitelné kompozice se zpožděným pěnicím účinkem jsou známé z patentového dokumentu WO-A-11991 (Kabi Pharmacia). Tento dokument nabádá odborníky v daném oboru k vyloučení vody z kompozic se zpožděným pěnicím účinkem. Tento dokument dokonce tvrdí, že zpožděného pěnícího účinku nelze dosáhnout u vodných kompozic. Zpěnitelnými 50 kompozicemi popsanými v tomto dokumentu známého stavuje kapalný polární polyol nebo směs polyolů jako nosiče, zejména polyethylenglykoly s nízkou molekulovou hmotností (300 až 800). Tyto polyethylenglykoly jsou snadno adsorbovány a rychle vyloučeny. Nicméně i když jsou považovány za nízkotoxické (viz Donovan a kol., Pharmaceutical Research 7 (8), 863-B68 (1990)), mohou obsahovat nežádoucí zbytková množství monoethylenglykolu, diethylenglykolu 55 a ethylenoxidu. Výhodou vody je to, že je bezpečným vehikulem a rovněž to, že je mnohem
- 1 I levnější. Dalšími podstatnými komponent} bezvodých zpěnitelných kompozic, popsaných v dokumentu WO-A-91/11991, jsou alespoň jedno pěnu-stabilizující činidlo a emulgační povrchově aktivní činidlo, farmaceuticky účinná látka a vhodná hnací látka.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že použitím vhodné kombinace materiálů, obsažených v natlakovaném zásobníku spolu se samostatnou hnací látkou, je možné vyrobit vodnou zpěnitelnou kompozici mající zpožděný pěnicí účinek.
Jak již bylo uvedeno, jedním z cílů vynálezu je poskytnout zpěnitelný produkt, určený pro rektální nebo vaginální podání, jehož součástí je natlakovaný zásobník, obsahující vodnou zpěnitelnou kompozici, která má po vypuzení z natlakovaného zásobníku zpožděný pěnicí účinek, a samostatnou hnací látku, pro vypuzení uvedené kompozice ze zásobníku, přičemž uvedená kompozice zahrnuje:
a) vodu, tvořící podstatnou hmotnostní část kompozice;
b) pěnicí činidlo ve formě vodou nemísitelného zkapalnělého plynu;
c) alespoň jedno emulgační povrchové aktivní činidlo; a
d) polymer rozpustný ve vodě.
Jak již bylo uvedeno kompozice nachází použití zejména při rektálním nebo vaginálním podávání farmaceutických látek, v případě, že bude kompozice použita pro lékařská použití, bude rovněž obsahovat farmaceuticky účinnou složku. Pokud je to žádoucí, může rovněž obsahovat mukoadhezivní složku. Případně mohou být přítomna i konvenční adheziva pro farmaceutické kompozice.
Vodné zpěnitelné kompozice podle vy nálezu vykazují podstatné výhody v porovnání se známými bezvodými kompozicemi majícími zpožděný pěnicí účinek. Za prvé, pokud je použita pro rektální nebo vaginální podání farmaceutik, umožňuje tato vodná pěna zabudovat do kompozice mukoadhezivní polymeiy, které jsou zpravidla rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě. Tyto muko-adhezivní polymery mohou podstatně zvýšit rektální/vaginální retenční čas a tím zvýšit místní účinek pěny a léčiva a rovněž biologickou dostupnost farmaceutické látky. Jako příklady těchto muko-adhezivních polymerů lze uvést karboxymethylcelulózu a karbomery. Je pozoruhodné, že muko-adhezivní síla polyethylenglykolu (použitého ve známých kompozicích popsaných v dokumentu WO-A-11991) je mnohem nižší. Kromě toho ani karboxymethylcelulóza, ani karbomer nejsou rozpustné v polyethylenglvkolech; ve skutečnosti karbomer reaguje s polyethylenglykoly za vzniku pevných, tuhých komplexů.
Kromě toho, výrobní způsob vodných zpěnitelných kompozic je jednoduší vzhledem k tomu, že směs vehikula a povrchově aktivního činidla nemusí být ohřívána a následně chlazena, jak je tomu při výrobě bezvodých zpěnitelných kompozic vykazujících zpožděný účinek.
V zpěnitelných kompozicích podle vynálezu je vehikulem pro ostatní složky voda. Kompozice podle vynálezu zahrnují výhodně 57 až 97 hmotnostních procent vody, výhodněji 65 až 95 hmotnostních procent. Přítomnost další polární tekutiny (tj. vodou rozpustné nebo vodou mísitelné kapalné směsi polárních kapalin) ve směsi s vodou je přípustná, za předpokladu, že nejsou znehodnoceny požadované pěnicí vlastnosti kompozice. Mezi polární kapaliny, které lze smísit s vodu patří například glycerol, propylenglykol a polyethylenglykoly.
Pěnicím činidlem kompozice je tak zvaný zkapalnělý plyn, tj. plyn, který lze při relativně nízkém tlaku a při pokojové teplotě zkapalnit. Vhodnými pěnícími činidly jsou propan, butan, izobutan, pentan a směsi těchto alkánů. Tato pěnicí činidla jsou nemísitelná s vodou ajsou v případě natlakování v kompozicích podle vynálezu zkapalnělá. Jak je patrné z tabulky I, mají rovněž
-2CZ 291385 B6 relativně vysokou teplotu varu a relativně nízký tlak par v porovnání s dalšími běžně používanými pěnícími činidly, například kyslíkem, dusíkem, oxidem uhličitým a oxidem dusným. Pro životní prostředí je výhodné, pokud se jako pěnicí činidla nepoužívají chlorované a fluorované uhlovodíky. Nicméně v nedávné době vyvinuté hnací látky, které neškodí životnímu prostředí, jakými jsou 1,1.1,2-tetrafluorethan (134a/P) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227), mohou být vhodně použity jako pěnicí činidla v rámci vynálezu.
Tabulka I
Pěnicí činidlo | Tlak par při 21°C (kPa) | Teplota varu (°C) |
propan | 855 | -43,0 |
izobutan | 317 | -12,7 |
butan | 221 | -0,5 |
pentan | 56 | +36,1 |
134a/P | 590 | -26,0 |
HFA 227 | 403 | -16,0 |
Kompozice podle vynálezu obsahují 0,5 až 7,0 hmotnostních procent pěnícího činidla, výhodně 1,0 až 3,5 hmotnostních procent.
Povrchově aktivní činidlo nebo směs povrchově aktivních činidel, zabudovaných do kompozic podle vynálezu, může být zvolena z povrchové aktivních činidel, která mají účinný emulgační účinek na vodu a pěnicí činidlo. Výhodně se volí aniontová nebo neiontová povrchově aktivní činidla, například polyoxyethy lenové estery sorbitanu, polyoxyethylenové estery mastných kyselin, alkylfenoxyethanoly, estery mastných kyselin, aikanolamidy a alkylsulfáty, například natrium laurylsulfát. Nej výhodnějšími jsou polyoxyethylenové estery sorbitanu, což jsou kapalná neiontová povrchově aktivní činidla, například Polysorbát 80 (polyoxyethylen 20 sorbitanmonooleát, CAS 9005-65-6) a Polysorbát 20 (polyoxyethylen 20 sorbitanmonolaurát, CAS-9005-64-5).
Kompozice podle vynálezu zpravidla obsahují až 3 hmotnostní procenta povrchově aktivního činidla, výhodně 0,1 až 2 hmotnostní procenta.
Přesná identita vodou rozpustného polymeru v kompozicích podle vynálezu není podstatná, ale bylo zjištěno, že vhodné jsou vodou rozpustné polysacharidy, které nemají žádné, nebo mají pouze malé množství polárních skupin (například karboxyláty, sulfáty a fosfáty).
Vodou rozpustné polymery se výhodně zvolí ze skupiny zahrnující xantanovou pryž, agar, guarovou pryž, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a methylcelulózu. Nejvýhodnějším vodou rozpustným polymerem je xantanová pryž.
Kompozice podle vynálezu zpravidla obsahují až 5 hmotnostních procent vodou rozpustného polymeru, výhodně 0,1 až 3 hmotnostní procenta.
Jak již bylo uvedeno výše, kompozice podle vynálezu může být použita pro dopravu farmaceuticky účinných složek. Vzhledem k tomu, že jsou tyto kompozice vodné, neměly by být účinné složky citlivé na vodu.
Vynález rovněž poskytuje zpěnitelný produkt, určený pro rektální nebo vaginální podání, jehož součástí je natlakovaný zásobník, obsahující vodnou zpěnitelnou kompozici, která má po vypuzení z natlakovaného zásobníku zpožděný pěnicí účinek, a samostatnou hnací látku, pro vypuzení uvedené kompozice ze zásobníku, přičemž uvedená kompozice zahrnuje:
-3CZ 291385 B6 (a) vodu, která tvoří podstatnou hmotnostní část;
(b) pěnicí činidlo ve formě zkapalnělého plynu mísitelného s vodou;
(c) alespoň jedno emulgační povrchově aktivní činidlo;
(d) vodou rozpustný polymer;
(e) účinné množství účinné látky; a (f) pokud je to žádoucí, muko-adhezivní činidlo a/nebo jedno nebo několik konvenčních farmaceutických aditiv.
Dalším cílem vynálezu je poskytnutí kompozice podle vynálezu, definované v předcházející části, určené pro terapeutické indikace.
Kompozice podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro rektální nebo vaginální podání farmaceuticky účinných látek.
Mezi chorobné stavy, pro jejichž léčbu je vhodné rektální podání účinných farmaceutických látek, patří například zácpa, evakuace střev, zánětlivé nemoci střev (vředovitá kolitida, Crohnova nemoc), dráždivý střevní syndrom a anorektální nemoci. Nežádoucím gastrointestinálním vedlejším účinkům, které mohou být například způsobeny podáváním analgetik dětem, lze například předejít rektálním podáním vhodných farmaceutik.
Mezi choroby, k jejich léčbě a/nebo profylaxi lze použít vaginální podání farmaceutických látek, lze zařadit například pohlavně přenosné choroby, tj. pohlavní přenos fugálních, protozoálních, bakteriálních a virových nemocí. Vynález lze rovněž využít jako antikoncepci, pokud se jako součást zpěnitelné kompozice použijí spermicidy.
Zpožděný pěnicí účinek, který vykazují kompozice podle vynálezu, umožňuje lepší rozšíření kompozic a účinných složek, než jakého lze dosáhnout pomocí známých vodných zpěnitelných kompozic, což je zvláště důležité při léčení distálně lokalizovaných chorob tlustého střeva nebo při intravaginálním použití při prevenci pohlavně přenosných chorob.
Ještě dalším cílem vynálezu je použití kompozice podle vynálezu pro výrobu léčiva určeného pro boj s chorobami tlustého střeva a spodního gastro-intestinálního traktu.
Cílem vynálezu je rovněž použití kompozice podle vynálezu pro výrobu léčiva určeného pro boj s pohlavním přenosem fungálních, protozoálních, bakteriálních nebo virových chorob.
Některé účinné látky musí být dopravovány rektálně, buďproto, že působí přímo na tlusté střevo, nebo proto, že jsou metabolizovány v játrech nebo se rozkládají v důsledku kyselosti trávicích šťáv nebo působení enzymů přítomných v gastrointestinálním traktu. Pro další účinné látky je rektální aplikace výhodná. Jako účinné složky, používané při léčení gastro-intestinálních chorob, lze uvést například: vodou rozpustný komplex bismutu a polyakrylátu, například vizmut-karbomerový komplex (popsaný v WO-A92/01457); projímadla, například methylcelulóza a psyllium, stimulační projímadla, například Na+ /K+ ATPase blokační činidlo, ricinový olej, anthrachinon, bisacody aNa+ pikosulfát, nebo osmotická projímadla, například síran hořečnatý, citrát hořečnatý, laktulóza, laktóza a sorbitol; protiprůjmová činidla, například kodein, difenoxylát a loperamid; protizánětlivá činidla, například kyselina 4- a 5-aminosalicylová (známá jako 4-ASA a5-ASA), natrium prednisolon, metasulfobenzoát, hydrokortison, budesonid, cyklosporin, beclomethasondipropionát, rybí oleje, azathioprin a 6-merkaptopurin; lokální a synergická analgetika, například morfin; a látky pro systémový účinek, například inzulín,
-4CZ 29138S B6 peptidy a enzymy, které jsou metabolizovány velkou měrou v játrech nebo, které jsou rozkládány gastrointestinálními enzymy.
Jako účinné složky používané při preventivním ošetření pohlavně přenosných chorob, lze uvést například: polysulfátované polysacharidy zahrnující karagény, a modifikovaný heparin bez antikoagulační účinnosti, který vykázal in vitro blokační účinek viru herpes a infekcí HIV; deriváty žlučových kyselin, které vykazují aktivitu proti obaleným virům a chlamydie; spermieidy, například nonoxyl-9 (který byl spojován se snížením přenosu HIV, pokud se použil v menších množstvích) a benzalkoniumchlorid; methylestery mastných kyselin s krátkým řetězcem, které narušují membrány gramnegativních bakterií a obalených virů; peptidová antibiotika, například defensiny aprotegriny, které jsou známé jako látky určené pro boj s protozoou a bakterií; a haloperoxidáza, která je známá jako selektivní inhibitor patogenních mikrobů přítomných v pohlavně přenosných tekutinách.
Přesné množství použité účinné složky bude záviset mimo jiné na identitě účinné složky a chorobě, proti které je směrována. Nicméně zpravidla bude účinná složka tvořit 0,001 až 25 hmotnostních procent kompozice.
Pokud je žádoucí, aby kompozice podle vynálezu zahrnovaly muko-adhezivní složku, lze vhodně použít známé muko-adhezivní polymery, jako například natrium karboxymethylcelulózu, poly(akrylovou kyselinu), například karbomer, tragant, poly(ethylenoxid), alginát sodný, rozpustný škrob, želatiny, pektin, poly(vinylpyrrolidon). pciy(ethylenglykol) apolj(vinylalkohol). Výhodným mukoadhezivem je karbomer, který je například dostupný pod obchodním označením Carbopol 934P.
Množství muko-adhezivního činidla, které lze použít v kompozicích podle vynálezu, činí zpravidla až 3 hmotnostní procenta, výhodně 0,1 až 1,5 hmotnostních procent.
Další aditiva, která mohou být případně přítomna v kompozicích podle vynálezu, mohou zahrnovat například aditiva běžně používaná ve farmaceutických sloučeninách nebo pěnových formulacích, například suspenzní činidla, disperzní činidla, antioxidanty, konzervační činidla a pěnu ztužující činidla. Tato činidla jsou zpravidla přítomna v množství až 5 hmotnostních procent kompozice, výhodně až 2 hmotnostních procent.
Výroba zpěnitelných kompozic podle vynálezu se provádí obvyklými technikami používanými při výrobě formulací, které mají být zavedeny do tlakových zásobníků. Výroba zpěnitelných kompozic podle vynálezu se může provádět například následujícím způsobem.
Vodou rozpustný polymer se nejprve disperguje pomocí vysokorychlostního homogenizéru ve vodě. Muko-adhezivní činidlo, pokud je žádoucí, se následně disperguje shodným způsobem. Případná aditiva (například pěnu-ztužující činidla, suspenzní činidla, dispergační činidla, antioxidanty, konzervační látky) mohou být přidány do stejného stupně pH. Hodnota disperze by se měla následně nastavit na požadovanou hodnotu pomocí vhodné kyseliny nebo alkálie. Pro farmaceutické použití je žádoucí neutrální pH hodnota okolo 7,0 ± 0.2. Takže například, pokud je výsledná pH hodnota z předcházejících kroků příliš nízká, potom se může pomocí 10% (hmotnostních) vodného NaOH roztoku provést neutralizace. V některých případech je pro účinnost účinné složky nebo pro její nižší systémovou absorpci potřebná kyselá nebo alkalická pH hodnota. Například 5-ASA vyžaduje pH hodnotu 4 až 5.
Do uvedené směsi lze rovněž dispergovat farmakologicky účinnou složku a povrchově aktivní činidlo. Takto získaný koncentrát se následně převede do natlakovaného směšovacího tanku, ve kterém se smísí s pěnicím činidlem. Výsledná směs se převede do dávkovacího a plnicího tanku, odkud se plní do konečných obalů, například tlakových aerosolových zásobníků.
-5CZ 291385 B6
Vhodným pro použití v rámci vynálezu se jeví typ aerosolového zásobníku, který je používán pro rektální aplikaci pěny. Typ zásobníku, který je vhodný pro použití v rámci vynálezu jsou systém „vak v plechovce“ a systém „plechovka s pístem“. Tyto typy zpravidla vyžadují použití hnacího plynu. Pokud se ve spojení s vynálezem použije systém „vak v plechovce“, nebo „plechovka s pístem“, bude třeba použít samostatnou hnací látku. Vhodnou hnací látkou je dusík, hmotnost přidané hnací látky se zpravidla pohybuje mezi 2 až 10 % hmotnosti kompozice, například pro 20 g kompozice se může do aerosolové plechovky přidat 0,4 až 2 g dusíku.
Dalším cílem vynálezu je poskytnutí výrobku pro dispergování farmaceutické kompozice podle vynálezu, zahrnující natlakovaný aerosolový zásobník obsahující farmaceutickou kompozici a samostatně existující hnací látku.
Složky výše diskutovaných kompozic jsou farmakologicky přijatelné. Jak již bylo uvedeno, tyto složky se smísí v určitém poměru tak, aby se získal zpožděného účinku, tj. z aerosolového zásobníku se nejprve uvolní proud kapaliny, která je schopna nejprve snadno proudit, ale následně expanduje kontrolovanou rychlostí za vzniku pěny, přičemž rychlost expanze závisí na poměru výše definovaných základních složek (a), (b), (c) a (d). u výhodných kompozic podle vynálezu, tvoří konečný objem pěny deseti až dvacetinásobek objemu výchozí tekutiny, tj. kompozice má expanzní poměr 10 až 20.
Pro lepší pochopení bude vynález podrobněji popsán pomocí následujících příkladů, které však mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně určen přiloženými patentovými nároky. Pro celou řadu různých formulací byla zjištěna řada rozdílných vlastností: rychlost pěnění; výchozí objem (kapaliny) kompozice; konečný objem pěny; expanzní poměr; a expanzní doba potřebná k tomu, aby kompozice dosáhla 50 % konečného objemu pěny. Všechny tyto vlastnosti se měřily při 37 °C. Jako pěnicí činidlo se použil n-butan. Rychlost pěnění se určila dopravením zpěnitelné kompozice do předehřátého odměmého válce udržovaného na teplotě 37 °C. Rychlost pěnění byla definována jako poměr mezi 50% konečným objemem pěny (v ml) a dobou (v sekundách) potřebnou k tomu, aby kompozice dosáhla 50% objemu pěny, která se měří od okamžiku vytlačení kompozice ze zásobníku. Jednotkami rychlosti pěnění jsou proto ml/s. Výchozí objem zpěnitelných kompozic lze odvodit z její hmotnosti vydělením její hustotou při 37 °C. (Zpravidla se hustota formulací blíží jedné). Expanzní poměr je definován jako poměr mezi konečným objemem pěny a výchozím objemem odpovídající zpěnitelné kompozice. Viskozity se měří pomocí Brookfíeldova viskozimetru Model DV-II, opatřeného vřetenem 64 při 1,5 ot/min a 20 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g xantanové pryže (vodou rozpustný polymer) se dispergovalo v 98 g vody. 1 g Polysorbatu 80 (povrchově aktivního činidla) se následně dispergoval ve viskózní směsi, v natlakovaném tanku se s uvedenou disperzí smísilo 2,5 g n-butanu a výsledná směs se zavedla do natlakovaného zásobníku (vak v plechovce).
Po uvolnění zpěnitelné kompozice ze zásobníku, se získala bílá pěna, která měla rychlost pěnění 5,2 ml/s. 22,5 g Formulace dalo bezprostředně při teplotě 37 °C 290 ml pěny. Expanzní poměr byl 12,9 a po 28 sekundách se získalo 50 % konečného objemu pěny.
Pro účely srovnání se podle výše uvedeného příkladu připravilo pět dalších kompozic, ale při jejich přípravě se vynechala vždy jedna ze složek. Vodou rozpustný polymer byl vynechán ve formulaci A; pěnicí činidlo (zkapalnělý plyn) byl vypuštěn z formulace B; ve srovnávací formulaci C se nahradil zkapalnělý plyn chlorfluormethanovým plynem, ave srovnávací
-6CZ 291385 B6 kompozici D dusíkem (nezkapalnělým plynem); a ve srovnávací formulaci E bylo vynecháno povrchově aktivní činidlo.
Srovnávací formulace A poskytla bezprostředně zkapalněnou pěnu, která neměla pevnost. Srovnávací kompozice C a D rovněž poskytly bezprostředně po vytlačení pěnu. Srovnávací formulace B a E nevytvořily pěnu vůbec. Tyto výsledky ukazují, že přítomnost všech složek (a) až (d), jak jsou zde definovány, je pro získání kompozic podle vynálezu se zpožděným účinkem podstatná.
Příklad 2
V tomto příkladu se formulovala farmaceutická kompozice, jejíž složení tvořily složky shrnuté v níže uvedené tabulce II a v niž se jako účinná farmaceutická složka použil prednisolon natrium metasulfobenzoát. Pro účely srovnání byla rovněž použita základní formulace připravená podle příkladu 1.
Tabulka II
Základní formulace z př. 1 | Aktivní formulace | |||
hmotnost (g) | % hm./hm | hmotnost (g) | % hm./hm | |
h2o | 98,0 | 94,70 | 93,85 | 90,70 |
Xantanová pryž | 2,0 | 1,90 | 2,0 | 1,90 |
Polysorbát 80 | 1,0 | 0,95 | 1,0 | 0,95 |
Konzervační činidla | - | 0,17 | 0,16 | |
Sójový lecitin | - | 0,20 | 0,19 | |
Karbopol 974P | - | 0,60 | 0,58 | |
NaOH(10%) | - | 2,55 | 2,40 | |
Prednisolon natrium | - | 0,625 | 0,60 | |
metasulfobenzoát | ||||
n-butan | 2,5 | 2,40 | 2,5 | 2,40 |
Celkem | 103,5 | 100,00 | 103,5 | 100,00 |
Účinná formulace se použila k naplnění zásobníku typu „vak v plechovce“. Jakmile se uvolnila ze zásobníku poskytla bílou pěnu s rychlostí pěnění 5 ml/s při 37 °C. 22g n formulace poskytlo 275 ml pěny. Expanzní poměr byl proto 12,5. 50% konečného objemu pěny bylo dosaženo po 27 sekundách. Tento příklad ukazuje, že základní složky (a) až (d) mají dominantní vliv na pěnicí chování farmaceutických kompozic podle vynálezu.
Příklady 3 až 8
V těchto příkladech se zjišťoval vliv množství a typu vodou rozpustného polymeru na zpožděné pěnění testovaných kompozic. Formulace jsou shrnuty v níže uvedené tabulce II. Zatímco příklady 3 až 5 obsahují jako vodou rozpustný polymer xantanovou pryž, příklady 6 až 8 obsahují karbomer.
Jak je zřejmé z příkladů 3 až 5, rychlost pěnění je u formulací obsahujících 1 % a 2 % xantanové pryže v podstatě shodná (při viskozitě 23 000 až 49 000 centipoisů). Při 3 % (hmotnostní procenta) obsahu xantanové pryže (a 97 000 cps) se rychlost pěnění podstatně sníží. Optimální se jeví přibližně 2 hm, % koncentrace xantanové pryže, protože poskytuje zpožděný pěnicí účinek (5,2 ml/s rychlost pěnění) v kombinaci s relativně vysokým expanzním poměrem (12,9). Pokud je žádoucí nižší rychlost pěnění, může se koncentrace xantanové pryže zvýšit nad 2 hm. %.
I
Nicméně při zvýšení koncentrace nad 3 hm. % se dá očekávat, že rychlost pěnění bude velmi pomalá.
Z příkladů 6 až 8 je zřejmé, že pěnicí rychlost je při použití 0,4 hm. % a 0,6 hm. % karbomeru stejná (při těchto koncentracích je viskozita 130 000 resp. 180 000cps). Při koncentraci 0,2 hm. % se rychlost pěnění lehce zvýší z 18,7 ml/s do 25 ml/s. Výhodná může být koncentrace 0,2 hm. procent, protože poskytuje z těchto tří příkladů nejvyšší expanzní poměr.
Zatímco xantanovou pryž lze klasifikovat jako „neutrální“ vodou rozpustný polymer, karbomer je „polyelektrolytickým“ vodou rozpustným polymerem. Při podobných viskozitách je u kompozic příkladů 5 až 8 patrné, že první uvedená kompozice (s jedním hmotnostní procentem xantanové pryže) vykazuje nižší rychlost pěnění než poslední jmenovaná kompozice (obsahující 0,2 hmotnostní procenta karbomeru). Xantanová pryž se proto jeví jako účinnější ve smyslu zpožděného pěnícího účinku.
Tabulka III
Příklad 3 | Příklad 4 | Příklad 5 | Příklad 6 | Příklad 7 | Příklad 8 | |
Složení (obsah v hm. %) | ||||||
Xantanová pryž | 3 | 2 | 1 | - | - | - |
Karbomer (sodná sůl) | - | — | - | 0,6 | 0,4 | 0,2 |
Povrchově aktivní činidlo (Poiysorbat 80) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Pěnicí činidlo | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
H2O | 93,5 | 94,5 | 95,5 | 95,9 | 96,1 | 96,3 |
Viskozita (cps) | 97x103- | 49x103 | 23x103 | 180xl03 | 130xl03 | 28x1O3 |
Rychlost pěnění (ml/s) | 1,4 | 5,2 | 5,2 | 18,7 | 18,7 | 25,0 |
Expanzní poměr | 9,4 | 12,9 | 9,6 | 10,0 | 10,0 | 10,7 |
Čas dosažení 50 % konečného objemu pěny (s) | 72 | 28 | 22 | 6 | 5,3 | 4,7 |
Příklady 9 až 14
Tyto příklady mají ilustrovat vliv měnící se koncentrace povrchově aktivního činidla na kompozice podle vynálezu, v těchto příkladech se jako povrchově aktivní činidlo použil produkt Poiysorbat 80. v příkladech 9 až 11 se jako vodou rozpustný polymer použila xantanová pryž, zatímco v příkladech 12 až 14 se použil karbomer (sodná sůl). Testované kompozice a jejich vlastnosti jsou shrnuty v níže uvedené tabulce IV.
Z příkladů 9 až 11 je patrné, že lychlost pěnění základní formulace lze snížit redukováním obsahu povrchově aktivního činidla. Expanzní poměr se rovněž poněkud sníží, i když expanzní poměr okolo 10 při koncentrací xantanové pryže 1 až 2 hm. % je přijatelný.
Pokud se jako vodou rozpustný polymer použije karbomer, má snížení obsahu povrchově aktivního činidla relativně menší vliv na rychlost pěnění, jak je zřejmé z příkladů 12 až 14. Rovněž expanzní poměr vykazuje pouze malé rozdíly v rozmezí 0,5 až 3 hmotnostní procenta povrchově aktivního činidla. Ze zjištěných výsledků vyplývá, že pro formulace podle vynálezu bude vzhledem k finančním nákladům výhodná koncentrace povrchově aktivního činidla přibližně 0,5 hmotnostních procent.
-8CZ 291385 B6
Tabulka IV
Příklad 9 | Příklad 10 | Příklad 11 | Příklad 12 | Příklad 13 | Příklad 14 | |
Složení (obsah v hm. %) | ||||||
Xantanová pryž | 3 | 3 | Λ | - | - | - |
Karbomer (sodná sůl) | - | - | - | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
Povrchově aktivní činidlo (Polysorbat 80) | 2 | 1 | 0,5 | 2 | 1 | 0,5 |
Pěnicí činidlo | 2,5 | 2,5 | 2.5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
H,0 | 92,5 | 93,5 | 94 | 94,9 | 95,9 | 96,4 |
Viskozita (cps) | 97x103 | 97x103 | 97x103 | 180x103 | 180x103 | 180x1O3 |
Rychlost pěnění (ml/s) | 3,8 | 1,4 | 1.1 | 18,7 | 18,7 | 12,5 |
Expanzní poměr | 11 | 9,4 | 8.5 | 9,7 | 10 | 10 |
Čas dosažení 50 % konečného objemu pěny (s) | 35 | 72 | 75 | 6 | 6 | 5 |
Příklady 15 až 20
U kompozic těchto šesti příkladů se zjišťoval vliv použitého množství pěnícího činidla na pěnicí vlastnosti kompozice, ve které se použila jako vodu rozpustný polymer xantanová pryž nebo karbomer (sodná sůl). Kompozice a vlastnosti těchto kompozic jsou shrnuty v níže uvedené tabulce V.
Z příkladů 15 až 17 je zřejmé, že snížení množství pěnícího činidla z 3,5 na 1,5 hmotnostních procent vede ke snížení rychlosti pěnění a expanzního poměru. Příklady 18 a 20 ukazují odpovídající vývoj. Ukazuje se, že použití 3 hm. procent xantanové pryže nebo 0,6 hmotnostních procent karborneru (sodné soli) jako vodou rozpustného polymeru a 2,5 až 3,5 hmotnostních procent pěnícího činidla poskytuje dostatečný expanzní poměr pro kompozice podle vynálezu.
Tabulka V
Příklad 15 | Příklad 16 | Příklad 17 | Příklad 18 | Příklad 19 | Příklad 20 | |
Složení (obsah v hm. %) | ||||||
Xantanová pryž | 3 | 3 | 3 | - | - | - |
Karbomer (sodná sůl) | - | - | - | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
Povrchově aktivní činidlo (Polysorbat 80) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Pěnicí činidlo | 3,5 | 2,5 | 1,5 | 3,5 | .2,5 | 1,5 |
H2O | 92,5 | 93,5 | 94,5 | 94,9 | 95,9 | 96,9 |
Viskozita (cps) | 97x10’ | 97x103 | 97x103 | 180x103 | 180x103 | 180x103 |
Rychlost pěnění (ml/s) | 4,3 | 1,4 | 0,6 | 30 | 18,7 | 2 |
Expanzní poměr | 14 | 9,4 | 6,7 | 14,3 | 10,0 | 5,5 |
Čas dosažení 50 % konečného objemu pěny (s) | 41 | 72 | 125 | 5 | 6,4 | 26,5 |
Příklad 21
V tomto příkladu se jako vodou rozpustný polymer použila kombinace xantanové pryže a karborneru (sodné soli). Podrobnosti týkající se formulace jsou shrnuty v níže uvedené tabulce
VI spolu s podrobnostmi týkajícími se příkladů 5 a 8, které byl použity pro srovnání.
-9I
Tabulka VI
Příklad 5 | Příklad 8 | Příklad 21 (směs) | |
Složení (hm. % obsah) | |||
Xantanová pryž | 1 | - | 1 |
Karbomer (sodná sůl) | — | 0,2 | 0,2 |
Povrchově aktivní činidlo 1 (Polysorbat 80) | 1 | 1 | |
Pěnicí činidlo | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
H2O | 95,5 | 96,3 | 95,3 |
Viskozita (cps) | 23x103 | 28x103 | 28x1ο3 |
Rychlost pěnění (ml/s) | 5,2 | 25 | 5,8 |
Expanzní poměr | 9,6 | 10,7 | 9,9 |
Čas dosažení 50% konečného objemu pěny (s) | 22 | 4,7 | 17,4 |
Jak je uvedeno výše ve vztahu k příkladům 3 až 8, xantanová piyž produkuje výraznější zpožděný pěnicí účinek než karbomer. Pokud se tyto dva polymery smísí, zůstane viskozita v podstatě nezměněna, ale současně se ve zmíněné směsi zachová výraznější pěnicí účinek xantanové pryže. Jak je zřejmé z tabulky VI, expanzní poměr porovnávaných tří kompozic je velmi podobný, ale rychlost pěnění v příkladu 21, který obsahuje polymemí směs, je podobná rychlosti pěnění kompozice z příkladu 5. Na rozdíl od toho kompozice z příkladu 8, která má podobnou viskozitu a podobný expanzní poměr v porovnání se zbývajícími dvěmi kompozicemi, vykazuje téměř pětkrát vyšší rychlost pěnění.
Jak již bylo uvedeno, karbomer může rovněž působit jako muko-adhezivo. Pokud tedy zpěnitelná kompozice podle vynálezu obsahuje karbomer jako muko-adhezivo, je možné přidáním vhodného množství xantanové pryže nastavit požadovanou pěnicí rychlost.
Příklady 22 až 25
V těchto příkladech se na čtyřech různých kompozicích posuzoval vliv různých typů a různých množství povrchově aktivních činidel. Složení kompozic a jejich vlastnosti jsou shrnuty v níže uvedené tabulce VII. Natrium laurylsulfát je aniontovým povrchově aktivním činidlem a Polysorbat 80 je neiontovým povrchově aktivním činidlem.
Při obsahu 2 hmotností procenta mají oba dva typy povrchově aktivních činidel ekvivalentní účinek, přičemž aniontové povrchově aktivní činidlo způsobuje mírně nižší pěnicí rychlost (příklad 22). Pokud se obsah iontového natrium laurylsulfátu snížil ze 2 na 0,5 hmotnostního procenta, potom se pěnicí rychlost snížila, ale expanzní poměr zůstal podobný (příklad 24). Odpovídajíc trend vykazují lze sledovat mezi příklady 23 a 25.
Zjistilo se, že pokud se použije směs aniontového a neaniontového povrchově aktivního činidla, kde jsou obě složky zastoupeny stejným množstvím (Příklad 25), je rychlost pěnění poněkud vyšší než rychlost pěnění kompozice obsahující pouze 1 hmotnostní procento neiontového povrchově aktivního činidla (Příklad 5). Nicméně při použití zmíněné směsi povrchově aktivních činidel, je expanzní poměr podstatně vyšší než expanzní poměr kompozice z příkladu 5. z toho vyplývá, že namísto neiontového povrchově aktivního činidla lze v kompozicích podle vynálezu použít aniontové povrchově aktivní činidlo. Aniontová povrchově aktivní činidla se širokou měrou používají ve známých formulacích, i když neiontová povrchově aktivní činidla jsou často
-10CZ 291385 B6 výhodnější, protože, díky tomu, že jsou bez náboje, je u nich menší pravděpodobnost, že by byly neslučitelné s ostatními složkami.
Tabulka VII
Přiklad 22 | Příklad 23 | Příklad 24 | Příklad 25 | Příklad 5 | |
Složení (hm. % obsah) | |||||
Xantanová pryž | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Natrium laury lsulfát | 2 | - | 0,5 | 0,5 | - |
(Polysorbát 80) | - | 2 | - | 0,5 | 1 |
Pěnicí činidlo | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
H2O | 94,5 | 94,5 | 96,0 | 95,5 | 95,5 |
Viskozita (cps) | 23xl03 | 23x103 | 23xl03 | 23x1ο3 | 23xl03 |
Rychlost pěnění (ml s) | 9,5 | 10,0 | 5,0 | 7,0 | 5,27 |
Expanzní poměr | 11,6 | 11,5 | 11,6 | 11,3 | 9,6 |
Čas dosažení 50 % konečného objemu pěny (s) | 13 | H,5 | 25,0 | 17,0 | 22,0 |
Příklad 26
Pro tento příklad se formulovala kompozice s relativně nízkou viskozitou. Složení kompozice a její vlastnosti jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.
Příklad 26 | |
Složení (obsah v hm.g) | |
Xantanová pryž | 0,5 |
Polysorbát 80 | 1,0 |
n-butan | 2,5 |
H2O | 96,0 |
Viskozita (cps) | 10x103 |
Rychlost pěnění (ml/s) | 13,6 |
Expanzní poměr | 10,9 |
Čas dosažení 50% konečného objemu pěny (s) | 10 |
Tento příklad ukazuje, že zpožděného pěnícího účinku lze dosáhnout i pomocí kompozic majících relativně nízkou viskozitu.
Příklad 27
Kompozice z příkladů 1 až 26 dávají vzniknout pěnám majícím dostatečný stupeň tuhosti, tj. pěny splynoucí pouze po dvou hodinách při teplotě 37 °C. Nicméně, za určitých okolností může být žádoucí produkovat tužší pěnu. Proto byla rovněž formulována kompozice, která zahrnovala ztužovací činidlo.
-11 CZ 291385 B6
Příklad 27 | |
Složení (obsah v hm. %) | |
Xantanová pryž | 0,5 |
Polysorbat 80 | 1,0 |
n-butan | 3,0 |
emulgační vosk (ztužovací činidlo) | 0,5 |
H2O | 96,0 |
Viskozita (cps) | 10xl03 |
Rychlost pěnění (ml/s) | 25 |
Expanzní poměr | 13 |
Čas dosažení 50 % konečného objemu pěny (s) | 6 |
Pěna produkovaná touto kompozicí se při teplotě 37 °C nesplynula ani po deseti nebo více hodinách.
Příklad 28
Kompozice z příkladů 1 až 27 jsou formulacemi pro hydrofilní pěny. Může se stát, že některé farmaceuticky účinné složky jsou snadněji dispergovatelné v hydrofobní formulaci. Příklad takové hydrofobní formulace mající zpožděný pěnicí účinek je uveden dále.
Příklad 28 | |
Složení (obsah v hm. %) | |
Xantanová pryž | 0,2 |
Karbomer (sodná sůl) | 0,5 |
Tuhý tukNF (hydrofobizační činidlo) | 4,5 |
Emulgační vosk | 2,0 |
Polysorbat 80 | 1,0 |
n-butan | 2,0 |
H2O | 89,8 |
Viskozita (cps) | 41xl03 |
Rychlost pěnění (ml/s) | 5,0 |
Expanzní poměr | 8,0 |
Čas dosažení 50% konečného objemu pěny (s) | 20,0 |
Příklady 29 (srovnávací) a 30
Tyto příklady ilustrují srovnání in vitro chování formulace mající zpožděný pěnicí účinek s formulací mající okamžitý pěnicí účinek, pro tyto účely se použilo modelové tlusté střevo.
Toto modelové tlusté střevo se konstruovalo pomocí podlouhlé měkké dialyzační trubice mající průměr 29 mm a délku 1 m umístěné uvnitř transparentního umělohmotného pláště, jehož průměr byl 80 mm a délka 1 metr.
Celý systém se ponořil do vodní lázně mající teplotu 37 °C. Dialyzační trubice se jedním svým koncem připevnila pomocí kruhového umělohmotného adaptéru k umělohmotnému plášti a oba se těsně přichytily k otvoru ve stěně vodní lázně. Umělohmotná klapka umožnila po-aplikaci
- 12CZ 291385 B6 zpěnitelné kompozice izolaci systému od okolím. Druhý konec dialyzační trubice se rovněž přichytil k umělohmotnému plášti pomocí kruhového umělohmotného adaptéru a následně se spojil s atmosférou pomocí pružné trubice. Mezi měkkou flexibilní dialyzační trubicí (představující tlusté střevo) a umělohmotným pláštěm mírně cirkulovala voda (pomocí malého cirkulačního čerpadla) simulující tak peristaltické pohyby tlustého střeva. Zpěnitelné formulace se aplikovaly do dialyzační trubice jejím vstupním koncem spojeným s otvorem ve stěně vodní lázně.
V různých časových periodách se měřil rozsah rozšíření pěny v dialyzační trubici. Zjistilo se, že rozšíření testovaných pěn v tomto modelu tlustého střeva dobře koreluje s in vivo rozšířením odpovídajících pěnových formulací v tlustém střevu dobrovolníků, které se určovalo pomocí gama-scintigrafíe.
Složení a vlastnosti formulací z příkladů 29 30 jsou shrnuty v následující tabulce.
Příklad 29 | Příklad 30 | |
Složení (obsah v hm. %) | ||
Xantanová pryž | — | 3 |
Karbomer (sodná sůl) | 0,2 | — |
Emulgační vosk | 0,5 | 0,5 |
Povrchově aktivní činidlo | 2,0 | 2,0 |
(Polysorbát 20) | ||
Pěnicí činidlo | 2,5 (CFC's) | 2,5 (n-butan) |
h2o | 94,8 | 92,0 |
Viskozita (cps) | 30x103 | 100x103 |
Rychlost pěnění (ml/s) | okamžitá | 1,4 ml/s |
Expanzní poměr | 10,0 | 10,0 |
g výše zmíněných pěnových formulací se aplikovalo do modelu tlustého střeva, v obou případech bylo již popsanou metodou měrného válce při teplotě 37 °C naměřeno 230 ml pěny.
Co se týče formulace z příkladu 29, byla získána okamžitá pěna, která vyplnila okamžitě 35 cm délky dialyzační trubice. Nakonec se tato pěna rozšířila po 90 minutách až do 48 cm délky trubice a již se nešířila dále.
Co se týče formulace z příkladu 30, pěna nejprve vyplnila pouze 10 cm délky dialyzační trubice (jevila se jako gel). Tento gel začal následně pěnit a pěna expandovala pozvolna do 35 cm délky trubice (tohoto objemu dosáhla 8 minut po aplikaci). Pěna pokračovala v rozpínání až po 90 minutách dosáhla 55 cm délky dialyzační trubice.
Tyto dva příklady ukazují výhodu zpožděného pěnícího účinku oproti okamžitému pěnícímu účinku, která spočívá v tom, že kompozice se zpožděným účinkem nejprve obsadí menší objem ve formě gelu, načež začne pozvolna expandovat a ve formě pěny následně dosáhne stejného objemu jako odpovídající okamžitá pěna, a potom se rozšiřuje dále než pěna s okamžitým pěnicím účinkem.
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zpěnitelný výrobek pro rektální nebo vaginální podání, zahrnující natlakovaný zásobník obsahující vodnou zpěnitelnou kompozici, která má po vytlačení z natlakovaného zásobníku zpožděný pěnicí účinek, a samostatnou hnací látku, pro vypuzení uvedené kompozice ze zásobníku, vyznačený tím, že uvedená kompozice obsahuje:a) vodu, která tvoří podstatnou hmotnostní část kompozice;b) pěnicí činidlo ve formě zkapalnělého plynu nemísitelného s vodou;c) alespoň jedno emulgační povrchově aktivní činidlo; ad) polymer rozpustný ve vodě.
- 2. Zpěnitelný výrobek podle nároku 1,vyznačený tím, že natlakovaným zásobníkem je zásobník typu vak v plechovém zásobníku.
- 3. Zpěnitelný výrobek podle nároku 1, vyznačený tím, že natlakovaným zásobníkem je plechový zásobník s pístem.
- 4. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že uvedená kompozice obsahuje 57 až 97 hmotnostních procent vody.
- 5. Zpěnitelný výrobek podle nároku 4, vyznačený tím, že uvedená kompozice obsahuje 65 až 95 hmotnostních procent vody.
- 6. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že uvedená kompozice obsahuje 0,5 až 7,0 hmotnostních procent pěnícího činidla.
- 7. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že uvedená kompozice obsahuje 1,0 až 3,5 hmotnostních procent pěnícího činidla.
- 8. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároku, vyznačený tím, že uvedeným pěnicím činidlem je propan, butan, izo-butan, pentan, 1,1,1,2-tetrafluoroethan (134a/P), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227) nebo směs některých z nich.
- 9. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že uvedená kompozice obsahuje 0,1 až 2 hmotnostní procenta emulgačního povrchově aktivního činidla.
- 10. Zpěnitelný produkt podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že emulgační povrchově aktivní činidlo se zvolí z polyoxyethylenesterů sorbitanu, polyoxyethylenesterů mastných kyselin, alkylfenoxyethanolů, esterů mastných kyselin, alkanolamidů a alkylsulfátů.
- 11. Zpěnitelný výrobek podle nároku 10, vyznačený tím, že emulgačním povrchově aktivním činidlem je polyoxyethylenester sorbitanu.
- 12. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že kompozice obsahuje 0,1 až 3 hmotnostní procenta vodou rozpustného polymeru.-14CZ 291385 B6
- 13. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že vodou rozpustným polymerem je vodou rozpustný polysacharid.
- 14. Zpěnitelný výrobek podle nároku 13, vyznačený tím, že se uvedený polysacharid 5 zvolí zxantanové pryže, agaru, guarové pryže, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a methylcelulózy.
- 15. Zpěnitelný výrobek podle nároku 14, vyznačený tím, že uvedeným vodou rozpustným polymerem je xantanová pryž, která je přítomna v koncentraci 1 až 3 % hmotnostně.
- 16. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že kompozice dále obsahuje:i) účinné množství farmaceuticky účinné látky; a ii) pokud je to žádoucí, muko-adhezivní činidlo a/nebo jedno nebo několik konvenčních farmaceutických aditiv.
- 17. Zpěnitelný výrobek podle nároku 16, vyznačený tím, že uvedená účinná látka je 20 přítomná v množství 0,001 až 25 hmotnostních procent kompozice.
- 18. Zpěnitelný výrobek podle nároku 16 nebo 17, vyznačený tím, že uvedenou účinnou látkou je vodou rozpustný komplex bismutu a polyakrylátu.25
- 19. Zpěnitelný výrobek podle nároku 18, vyznačený tím, že uvedenou účinnou látkou je vodou rozpustný bismut-karbomerový komplex.
- 20. Zpěnitelný výrobek podle nároku 16 nebo 17, vyznačený tím, že účinnou látkou je protizánětlivé činidlo.
- 21. Zpěnitelný výrobek podle nároku 20, vyznačený tím, že uvedeným protizánětlivým činidlem je kyselina 4- nebo 5-aminosalicylová.
- 22. Zpěnitelný výrobek podle některého z nároků 16 až 21,vyznačený tím, že uvedené 35 muko-adhezivní činidlo je přítomno v množství 0,1 až 1,5 hmotnostních procent.
- 23. Zpěnitelný výrobek podle nároku 22, v y z n a č e n ý t í m , že se uvedené muko-adhezivní činidlo zvolí ze skupiny zahrnující natrium karboxymethylcelulózu, kyselinu polyakrylovou, tragant, polyethylenoxid, alginát sodný, rozpustný škrob, želatinu, pektin, polyvinylpyrrolidon,40 polyethylenglykol a polyvinylalkohol.
- 24. Zpěnitelný výrobek podle nároku 23, vyznačený tím, že uvedeným mukoadhezivním činidlem je karbomer.45 25. Zpěnitelný výrobek podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že uvedená kompozice má expanzní poměr 10 až 20.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9414699A GB9414699D0 (en) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | Aqueous foamable composition |
PCT/GB1995/001725 WO1996003115A1 (en) | 1994-07-21 | 1995-07-21 | Aqueous foamable composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ17197A3 CZ17197A3 (en) | 1997-07-16 |
CZ291385B6 true CZ291385B6 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=10758660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1997171A CZ291385B6 (cs) | 1994-07-21 | 1995-07-21 | Zpěnitelný výrobek obsahující vodnou zpěnitelnou kompozici |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5759520A (cs) |
EP (1) | EP0774957B1 (cs) |
JP (1) | JP4199306B2 (cs) |
KR (1) | KR970704423A (cs) |
CN (1) | CN1158565A (cs) |
AT (1) | ATE207737T1 (cs) |
AU (1) | AU701373B2 (cs) |
BR (1) | BR9508788A (cs) |
CZ (1) | CZ291385B6 (cs) |
DE (1) | DE69523602T2 (cs) |
ES (1) | ES2166829T3 (cs) |
FI (1) | FI970240A (cs) |
GB (1) | GB9414699D0 (cs) |
HU (1) | HUT77528A (cs) |
NO (1) | NO315839B1 (cs) |
NZ (1) | NZ289903A (cs) |
PL (1) | PL318315A1 (cs) |
WO (1) | WO1996003115A1 (cs) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9414699D0 (en) * | 1994-07-21 | 1994-09-07 | Slagel David | Aqueous foamable composition |
US7341741B1 (en) | 1997-09-26 | 2008-03-11 | Jean-Pierre Sachetto | Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
US6214318B1 (en) | 1997-10-02 | 2001-04-10 | Oms Holdings Llc | Aerosol ointment compositions for topical use |
IT1301947B1 (it) * | 1998-07-28 | 2000-07-20 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche di beclometasone dipropionato per iltrattamento di malattie infiammatorie croniche della mucosa |
US6159491A (en) * | 1999-02-12 | 2000-12-12 | Biovector Technologies, Inc. | Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form |
US7919119B2 (en) * | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US6286530B1 (en) * | 1999-06-20 | 2001-09-11 | Richard Hussey | Reconfigurable sun shade and shelter apparatus |
US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
JP4522652B2 (ja) | 2001-05-11 | 2010-08-11 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態 |
US20030235618A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-12-25 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Taste masking spill-resistant formulation |
US20050143471A1 (en) * | 2001-10-22 | 2005-06-30 | Shen Gao | Taste masking spill-resistant formulation |
US20030099626A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-29 | Health Education Corporation | Nutrient absorption enhancing compositions and methods |
LT2425825T (lt) | 2002-04-05 | 2017-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
KR101108439B1 (ko) | 2002-10-25 | 2012-01-31 | 포믹스 리미티드 | 화장료 및 약제용 거품제 |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US10117812B2 (en) * | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US8119150B2 (en) * | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
JP2006512409A (ja) * | 2002-10-31 | 2006-04-13 | ユーエムディー, インコーポレイテッド | 薬物送達用治療組成物で被覆上皮に対するもの及びそれを介するもの |
US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
CA2536482C (en) * | 2003-08-25 | 2012-07-24 | Foamix Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US7201815B2 (en) * | 2003-09-02 | 2007-04-10 | H.B. Fuller Licensing & Financing Inc. | Paper laminates manufactured using foamed adhesive systems |
MXPA06003743A (es) * | 2003-10-03 | 2006-06-23 | Collegium Pharmaceutical Inc | Espumas en aerosol topicas. |
US8940321B2 (en) | 2003-12-12 | 2015-01-27 | Otic Pharma Ltd. | Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof |
ES2552936T3 (es) * | 2003-12-12 | 2015-12-03 | Otic Pharma Ltd. | Composiciones para el tratamiento del desordenes en el oído y métodos para el uso de los mismos |
AU2005204341A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-17 | Foamix Ltd. | Body cavity foams |
US8211449B2 (en) * | 2004-06-24 | 2012-07-03 | Dpt Laboratories, Ltd. | Pharmaceutically elegant, topical anhydrous aerosol foam |
WO2006010589A2 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Mipharm S.P.A. | Post foaming gel mousse |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
BRPI0612448A2 (pt) | 2005-05-09 | 2010-11-23 | Foamix Ltd | composição espumosa de sacarìdeo |
EP2100601B1 (en) * | 2005-10-24 | 2012-06-27 | Precision Dermatology, Inc. | Topical pharmaceutical foam composition |
JP5184373B2 (ja) * | 2006-01-19 | 2013-04-17 | ディスファー・インターナショナル・ベー・フェー | 発泡組成物 |
EP1810666A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Ferring International Center S.A. | Foam-Forming composition |
US7915472B2 (en) * | 2006-02-07 | 2011-03-29 | Battelle Energy Alliance, Llc | Surface decontamination compositions and methods |
US7846888B2 (en) * | 2006-02-07 | 2010-12-07 | Battelle Energy Alliance, Llc | Long lasting decontamination foam |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
US8518376B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-27 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
CA2712120A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
US8652443B2 (en) | 2008-02-14 | 2014-02-18 | Precision Dermatology, Inc. | Foamable microemulsion compositions for topical administration |
BRPI1006186A2 (pt) | 2009-03-10 | 2016-08-23 | Euro Celtique Sa | composições farmaceuticas de liberação imediata compreedendo oxicodona e naloxona |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
WO2011013008A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
MX359879B (es) | 2009-10-02 | 2018-10-12 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Composiciones tópicas de tetraciclina. |
CN102512338A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-06-27 | 北京国联诚辉医药技术有限公司 | 一种水溶性人体润滑剂及其制备方法 |
WO2014011893A1 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Mercy Medical Research Institute | Colorectal delivery device |
US9499772B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Battelle Energy Alliance, Llc | Methods of decontaminating surfaces and related compositions |
EP3024461B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-05-13 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
US10398641B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-09-03 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
GB201905940D0 (en) | 2019-04-29 | 2019-06-12 | Intract Pharma Ltd | 5-aminolevulinic acid for the local treatment of inflammatory bowel disease |
GB201906917D0 (en) | 2019-05-16 | 2019-07-03 | Intract Pharma Ltd | Novel compositions |
GB201906906D0 (en) | 2019-05-16 | 2019-07-03 | Intract Pharma Ltd | Novel compositions |
GB202017863D0 (en) | 2020-11-12 | 2020-12-30 | Intract Pharma Ltd | Novel compositions |
GB202201708D0 (en) | 2022-02-10 | 2022-03-30 | Intract Pharma Ltd | Compositions for oral delivery of biotherapeutics |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU87449A1 (fr) * | 1989-02-09 | 1990-09-19 | Oreal | Procede de fabrication de mousses utilisables dans les domaines cosmetique et pharmaceutique et mousses obtenues par ce procede |
GB8909559D0 (en) * | 1989-04-26 | 1989-06-14 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
FR2647344B1 (fr) * | 1989-05-25 | 1995-06-02 | Physiopharm Sarl | Mousse aerosol a usage rectal |
EP0484530B1 (en) * | 1989-07-28 | 1995-07-12 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Foamed aerosol preparation |
SE9000485D0 (sv) * | 1990-02-09 | 1990-02-09 | Pharmacia Ab | Foamable composition for pharmaceutical use, use thereof and method of treatment |
HUT64080A (en) * | 1990-07-20 | 1993-11-29 | Slagel David | Process for produicng bismuth-polyacrylate complexes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
IT1243379B (it) * | 1990-07-27 | 1994-06-10 | Giuliani Spa | Composizione farmaceutica adatta alla somministrazione rettale di principi attivi che esplicano un'azione di medicazione a livello del colon prevalentemente di tipo topico |
IT1247529B (it) * | 1991-04-24 | 1994-12-17 | Poli Ind Chimica Spa | Composizioni farmaceutiche in forma di schiuma per somministrazione intravaginale, cutanea e orale |
US5545401A (en) * | 1994-06-02 | 1996-08-13 | Shanbrom; Edward | Antiviral, spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidone-iodine |
GB9414699D0 (en) * | 1994-07-21 | 1994-09-07 | Slagel David | Aqueous foamable composition |
-
1994
- 1994-07-21 GB GB9414699A patent/GB9414699D0/en active Pending
-
1995
- 1995-07-21 CZ CZ1997171A patent/CZ291385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 JP JP50557296A patent/JP4199306B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 WO PCT/GB1995/001725 patent/WO1996003115A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-21 NZ NZ289903A patent/NZ289903A/xx unknown
- 1995-07-21 AU AU29880/95A patent/AU701373B2/en not_active Ceased
- 1995-07-21 EP EP95925940A patent/EP0774957B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 US US08/765,171 patent/US5759520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 CN CN95194292A patent/CN1158565A/zh active Pending
- 1995-07-21 HU HU9700192A patent/HUT77528A/hu unknown
- 1995-07-21 KR KR1019970700481A patent/KR970704423A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-21 PL PL95318315A patent/PL318315A1/xx unknown
- 1995-07-21 AT AT95925940T patent/ATE207737T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 ES ES95925940T patent/ES2166829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 DE DE69523602T patent/DE69523602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 BR BR9508788A patent/BR9508788A/pt not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-01-20 FI FI970240A patent/FI970240A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-20 NO NO19970239A patent/NO315839B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-29 US US09/086,709 patent/US5972310A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5972310A (en) | 1999-10-26 |
NO970239D0 (no) | 1997-01-20 |
CZ17197A3 (en) | 1997-07-16 |
BR9508788A (pt) | 1997-11-25 |
JP4199306B2 (ja) | 2008-12-17 |
ATE207737T1 (de) | 2001-11-15 |
AU701373B2 (en) | 1999-01-28 |
CN1158565A (zh) | 1997-09-03 |
PL318315A1 (en) | 1997-06-09 |
GB9414699D0 (en) | 1994-09-07 |
EP0774957A1 (en) | 1997-05-28 |
NZ289903A (en) | 1998-10-28 |
US5759520A (en) | 1998-06-02 |
HUT77528A (hu) | 1998-05-28 |
NO970239L (no) | 1997-01-20 |
WO1996003115A1 (en) | 1996-02-08 |
KR970704423A (ko) | 1997-09-06 |
FI970240A0 (fi) | 1997-01-20 |
MX9700521A (es) | 1998-05-31 |
DE69523602T2 (de) | 2002-06-20 |
DE69523602D1 (de) | 2001-12-06 |
EP0774957B1 (en) | 2001-10-31 |
JPH11503716A (ja) | 1999-03-30 |
FI970240A (fi) | 1997-03-20 |
NO315839B1 (no) | 2003-11-03 |
ES2166829T3 (es) | 2002-05-01 |
AU2988095A (en) | 1996-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ291385B6 (cs) | Zpěnitelný výrobek obsahující vodnou zpěnitelnou kompozici | |
JP5184373B2 (ja) | 発泡組成物 | |
EP0395329B1 (en) | composition in the form of a foam containing 5-aminosalicylic acid for intra-rectal administration | |
US6258374B1 (en) | Foam-forming pharmaceutical composition | |
JP4064457B2 (ja) | 局所避妊薬として及び/又は性的感染症及び/又はhivに対抗するために有効な単位膣剤型 | |
PT98133A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes aerossois pressurizadas contendo um medicamento, um propulsor de hidrofluorcarbono e um agente tensioactivo polietoxilado | |
PL202918B1 (pl) | Przeciwbakteryjna i antykoncepcyjna kompozycja oraz jej zastosowanie | |
US7341741B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease | |
MX2007010230A (es) | Lubricante extensible de calentamiento. | |
CA2540129A1 (en) | Pharmaceutical delivery system | |
US4588581A (en) | Methods and compositions for intravaginal contraception | |
US4585647A (en) | Methods and compositions for intravaginal contraception | |
CN110785163B (zh) | 用于递送活性剂至体腔的泡沫形成组合物 | |
CA2195079C (en) | Aqueous foamable composition | |
MXPA97000521A (en) | Acu foam composition | |
US8206688B2 (en) | Foam-forming composition | |
ZANEVELD et al. | Properties of a New, Long‐Lasting Vaginal Delivery System (LASRS) for Contraceptive and Antimicrobial Agents | |
MX2008009090A (es) | Composicion formadora de espuma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050721 |