ES2224428T3 - Composicion farmnaceutica para el tratamiento de la enfermedad inflmatoria intestinal. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica oral de liberación retardada (DRO) administrable por vía rectal o disponible posgástricamente para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), comprendiendo dicha composición, como único agente terapéuticamente activo, un polisacárido seleccionado entre goma xantana e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria, junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Composición farmaceútica para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Esta invención se refiere a la utilización de goma xantana o hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), particularmente en forma de enemas para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) y a las composiciones administrables por vía oral y administrables por vía rectal o vaginal que contienen goma xantana o HPMC como agente terapeúticamente activo.

La goma xantana (nº de registro CAS 1.138-66-2) se describe en la USP NF XVI (pág. 161) como un polisacárido de alto peso molecular producido por fermentación en cultivo puro de un carbohidrato con Xanthomonas carapestris. Contiene D-glucosa y D-manosa como unidades dominantes de hexosa, junto con ácido D-glucurónico y se prepara como sal sódica, potásica o cálcica. Se utiliza ampliamente en composiciones farmacéuticas como agente estabilizante y/o como agente espesante.

HPMC (nº de registro CAS 9004-65-3) conocido de otro modo como hipromelosa, se utiliza como agente de suspensión, excipiente de comprimidos, desmulsionante o agente potenciador de la viscosidad en composiciones farmacéuticas. Se ha utilizado como recubrimiento de cápsulas o comprimidos, pero el recubrimiento es soluble en el jugo gástrico y de este modo liberaría el principio activo de la cápsula en el estómago.

IBD abarca enfermedades inflamatorias crónicas no específicas del tubo digestivo, de las que las dos formas principales son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. La etiología de estas enfermedades es incierta. Se han propuesto muchos mediadores inflamatorios incluyendo los prostanoides, los leucotrienos, el factor activador de plaquetas, citocinas y radicales con oxígeno libre. Aunque se han probado los inhibidores específicos de la mayoría de éstos en modelos experimentales, los fármacos más eficaces disponibles actualmente para estas enfermedades poseen una amplia actividad contra los procesos inflamatorios.

La enfermedad de Crohn se caracteriza por las áreas espesadas de la pared gastrointestinal, con inflamación que se extiende a través de todas las capas, ulceración profunda y fisuración de la mucosa, y la presencia de granulomas. Las áreas afectadas pueden presentarse en cualquier parte del tubo digestivo, si bien con frecuencia está implicado el íleo terminal y se pueden entremezclar con áreas de tejido relativamente normal. Se pueden desarrollar fístulas y abscesos. Los síntomas dependen de la zona de la enfermedad, pero pueden incluir dolor abdominal, diarrea, fiebre, pérdida de peso y hemorragia rectal.

En la colitis ulcerosa, la enfermedad continúa en el colon y en el recto, la inflamación es superficial pero continua en el área afectada y los granulomas son escasos. En la enfermedad leve, puede estar afectado el recto solo (rectitis). En la enfermedad grave, la ulceración es extensa y se pueden perder muchas de las mucosas, con un aumento del riesgo de dilatación tóxica del colon, una complicación con riesgo potencial para la vida.

La colectomía abdominal con rectotomía de la mucosa y anastomosis anal y del saco del íleon es el tratamiento preferido para la mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa que requieren intervención quirúrgica. La inflamación del saco, complicación más frecuente a largo plazo del procedimiento, tiene lugar hasta en el 49% de los pacientes a los 10 años. La inflamación crónica del saco se distingue de la inflamación aguda del saco por la duración de los síntomas durante más de 4 semanas. La etiología de la inflamación del saco es desconocida pero parece que los factores son tanto los antecedentes de colitis ulcerosa como el aumento de las concentraciones bacterianas (en comparación con el íleo normal).

Actualmente, no existe tratamiento satisfactorio para los pacientes con inflamación crónica del saco que no puede responder a la terapia provisional con antibióticos. Si bien en algunos pacientes metronidazol es eficaz, la utilización a largo plazo está limitada por lo que se refiere a la neurotoxicidad con neuropatía periférica.

Se han examinado numerosos compuestos en los últimos veinte años para encontrar medidas eficaces para el tratamiento de IBD. Dichos compuestos incluyen azatioprina, arsenicales, cromoglicolato disódico, metronidazol, lignocaína, ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), aceites de pescado, talidomida y ciclosporina. La amplia diversidad de tratamientos, es una indicación de la complejidad e intransigencia de IBD.

El documento GB-A-1.538.123 (publicado el 8 de enero de 1979) describe el tratamiento de la diverticulitis con un material celulósico fibroso y un polímero carboxílico o sal que absorbe agua y se hincha por encima de pH 4. Los polímeros carboxílicos especificados incluyen la carboximetilcelulosa de sodio (CMC de sodio).

El documento EP-A-0351987 (publicado el 24 de enero de 1990) describe la utilización de un poliacrilato, preferentemente un carbómero, para el tratamiento de IBD por administración oral o rectal.

El documento US-A-4.917.890 (publicado el 17 de abril de 1990) describe el tratamiento de la colitis ulcerosa con un extracto de aloe de polisacárido mucilaginoso.

El documento WO-A-9101129 (publicado el 7 de enero de 1991) describe enemas formados por la adición de agua a una composición anhidra que contiene un principio activo y excipientes. Ejemplos de principios activos incluyen el ácido 5-aminosalicílico y otros fármacos para el tratamiento de IBD (incluyendo la rectitis). Los excipientes comprenden, preferentemente, un agente de gelificación hidrófilo, un inhibidor de espuma y, opcionalmente, agentes humectantes, fluidificantes, tampones y polímeros solubles en agua. Los ejemplos de agentes gelificantes incluyen HPMC.

El documento WO-A-9216214 (publicado el 1 de octubre de 1992) describe la fase/tipo de IBD con diarrea por administración tópica de ácido 5-aminosalicílico en el tubo intestinal. Se hace referencia tanto a la administración oral como rectal y existe referencia específica a la forma de dosificación DRO. HPMC y goma Santana están entre los agentes de viscosidad que se pueden presentar en la formulación. Los comprimidos del Ejemplo VII contienen gránulos de 5-ASA recubiertos con HPMC; los comprimidos de los Ejemplo VIII a XI contienen HPMC como excipiente y los enemas de los Ejemplos XIV a XVI contienen goma xantana como excipiente. No existe idea de que HPMC o goma xantana sean activas en el tratamiento de IBD.

El documento EP-A-0517274 (publicado el 9 de diciembre de 1992) describe enemas que contienen ácido 5-aminosalicílico y dióxido de titanio. Los componentes opcionales incluyen sustancias potenciadoras de viscosidad de las que el único ejemplo es la goma xantana.

El documento FR-A-2692484 (publicado el 24 de diciembre de 1993) describe comprimidos con recubrimiento entérico que contienen ácido 4-aminosalicílico en una matriz hidrófila. Ejemplos de materiales de matriz hidrófila incluyen HPMC y se hace referencia específica a la utilización de los comprimidos en el tratamiento de la colitis rectal con hemorragia y de la enfermedad de Crohn. No existen referencias de ninguna actividad farmacológica para HPMC.

El documento WO-A-9404136 (publicado el 3 de marzo de 1994; correspondiente al documento US-A-5380522) describe el tratamiento del síndrome del intestino irritable (IBS) con un medicamento oral de un polímero que se une al anión y un polímero hidrófilo. Si bien el polímero que se une al anión y el polímero hidrófilo se pueden administrar por separado, se indica que solamente la combinación del polímero que se une al anión y del polímero hidrófilo es eficaz para prevenir y aliviar los síntomas de IBS. El polímero que se une al anión está presente como un ácido biliar secuestrante pero no existe ninguna indicación en la referencia de que, como clase, el polímero hidrófilo tenga alguna otra función aparte de su actividad hidrófila. Los polímeros hidrófilos especificados incluyen la goma xantana pero existen ejemplos de su utilización; ninguna indicación de que tenga algún efecto farmacológico en IBS y ninguna mención de cubrir o de proporcionar de otro modo una formulación oral de liberación retardada (DRO).

El documento WO-A-9407540 (publicado el 14 de abril de 1944; correspondiente al documento EP-A-0620012 y al documento US-A-5518711) describió un medio de contraste de rayos X conteniendo 15 a 35% p/v de BaSO_{4} y 0,15 a 0,6% p/v de goma xantana dispersada en agua. Se utilizan las concentraciones más bajas de goma xantana con concentraciones mayores de BaSO_{4}. El medio es útil para reconocimiento por enema de doble contraste del intestino grueso y delgado para detectar entre otras la enfermedad de Crohn.

Sandborn et al. (Gastroenterology 1994, 106, 1429-1435) describió una prueba controlada con placebo de enemas de ciclosporina en el tratamiento de la colitis ulcerosa izquierda leve a moderadamente activa. El vehículo tanto para la prueba como para los enemas del placebo comprendía 60 cm^{3} de agua, 5 mg de sorbitol (para hacer isomolar el vehículo) y 500 mg de carboximetilcelulosa (CMC) (para poner en suspensión la ciclosporina hidrófoba). El enema del placebo contenía 3,5 cm^{3} de aceite de oliva y la utilización de este enema produjo una mejora clínica en 9 de los 20 pacientes examinados.

El documento WO-A-9603115 (publicado el 8 de febrero de 1996) describía composiciones acuosas espumosas con una acción espumante retardada sobre la expulsión en un recipiente presurizado, que comprenden un gas licuado inmiscible en agua, un polímero soluble en agua, y opcionalmente, entre otros, un agente muco-adhesivo. Los polímeros solubles en agua a título de ejemplo incluyen goma xantana y HPMC y ejemplos de agentes muco-adhesivos incluyen CMC. Las composiciones son de particular utilización para administración rectal o vaginal de productos farmacéuticos para tratar entre otras la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

El documento JP-A-08198757 (publicado el 6 de agosto de 1996) describe la utilización de almidón rico en amilosa, administrado preferiblemente con materiales de alimentación, para el tratamiento de la colitis ulcerosa crónica.

El documento WO-A-9630021 (publicado el 3 de octubre de 1996) describe el tratamiento de IBD mediante administración tópica de azatioprina al colon. Se hace referencia tanto a la administración oral como rectal y la forma de dosificación oral puede estar recubierta entéricamente para la liberación retardada en el íleo terminal y/o en el colon. Existe una referencia general para la utilización de gomas y celulosas modificadas como vehículos en formulaciones de enema (véase página 4, líneas 1/3). Los enemas con espuma de los Ejemplos 1 y 2 contienen goma xantana como agente de suspensión.

El documento WO-A-9640078 (publicado el 19 de diciembre de 1996) describe la utilización de determinados hidrocoloides para proporcionar la liberación retardada para fármacos en el tratamiento de IBS e IBD. La liberación retardada se proporciona degradando el hidrocoloide mediante las enzimas presentes en el tubo intestinal inferior. Se hace referencia a la utilización de HPMC como excipiente y los comprimidos de los Ejemplos 1 y 4 contienen HPMC.

Ciftci et al (Int. J. Pharm., 145 (1996) 157-164) describe la utilización de un modelo para rata para demostrar que una formulación granular de HPMC con recubrimiento entérico es capaz de dirigirse o permanecer en la zona del colon. Se propone que este sistema debería utilizarse para proporcionar un sistema de liberación del fármaco que se dirige de forma selectiva a la zona colo-rectal. No existen referencias para el tratamiento de IBS o IBD o de cualquier indicación de que HPMC tenga algún efecto farmacológico.

Los presentes inventores descubrieron que la goma xantana y HPMC son eficaces por sí mismos para el tratamiento de IBD. Esto es sorprendente porque, como se indicó anteriormente, estos materiales se utilizan ampliamente en las composiciones farmacéuticas, debido a su supuesta carencia de actividad farmacológica.

El documento WO 98/01112 (publicado el 15 de enero de 1998; después de las fechas de prioridad reivindicadas de la presente solicitud) describe el tratamiento de IBD distal con una formulación de hidrogel que se compone esencialmente de un agente gelificante y agua con la presencia opcional de un agente de ajuste de pH, un plastificante y/o un tensioactivo. Los agentes gelificantes preferidos incluyen HPMC y CMC de sodio. La única IBD distal especificada es la colitis ulcerosa.

Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona la utilización de un polisacárido seleccionado de goma xantana y HPMC como agente terapéuticamente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de IBD.

Por IBD se entiende la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, incluyendo la rectitis ulcerosa, la rectosigmoiditis ulcerosa, la colitis linfocítica, la colitis distal resistente, la ileocolitis, la colitis colagenosa, la colitis microscópica, la inflamación del saco, la colitis por radiación y la colitis asociada a antibióticos. Se ha descubierto que la goma xantana y HPMC son particularmente útiles para el tratamiento de las enfermedades IBD (tal como la inflamación del saco y la colitis ulcerosa izquierda) resistente normalmente a la terapia convencional.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica oral de liberación retardada (DRO) administrable por vía rectal o disponible pos-gástricamente para el tratamiento o la profilaxis de IBD, comprendiendo dicha composición, como único agente terapéuticamente activo, un polisacárido seleccionado entre goma xantana y HPMC en una cantidad eficaz para tratar IBD, junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones por DRO pasan a través del estómago sustancialmente inalteradas y liberan su ingrediente activo (que está dentro del comprimido, cápsula, etc.) normalmente en el íleo e incluyendo hasta el colon (es decir, donde la mucosa está enferma).

Según un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica por DRO disponible administrable por vía rectal o disponible posgástricamente para el tratamiento o la profilaxis de IBD, comprendiendo dicha composición un polisacárido seleccionado entre goma xantana y HPMC como único agente terapéuticamente activo junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona la utilización de un polisacárido seleccionado entre goma xantana y HPCM como único agente terapéuticamente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de IBD.

En otro aspecto aún de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de IBD que comprende poner en contacto la mucosa enferma del aparato digestivo con una cantidad terapéutica de un polisacárido seleccionado entre goma xantana y HPMC.

El polisacárido se puede utilizar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, tales como de metales alcalinos, normalmente sodio o potasio y de metales alcalinotérreos, normalmente calcio o bario.

El polisacárido está presente como único agente activo y no está presente ningún otro agente terapéuticamente activo, tal como 5-ASA o un corticoesteroide. Otros agentes terapéuticos utilizados o propuestos actualmente para el tratamiento de IBD incluyen 5-ASA; modificadores inmunitarios tales como azatioprina, ciclosporina y FK506; corticoesteroides tales como prednisolona, budesonida e hidrocortisona; antibióticos tales como metronidazol, ciprofloxacina, amoxicilina, tetraciclina y sulfametoxazol; antidiarreicos tales como loperamida y sulfato de codeína; y anestésicos locales tal como lignocaína.

El polisacárido se puede incorporar en una composición farmacéutica para ser administrado bien por vía rectal, p. ej. como enema o por vía oral, por ejemplo, en comprimidos o cápsulas recubiertos tal como se describió anteriormente. También, el polisacárido puede formar parte de microgránulos y recubrirse, por ejemplo con Eudragit^{MR} L o S y estar contenido dentro de una cápsula igualmente recubierta. En todas las composiciones sólidas, es preferible incluir un disgregador. Aún más, el polisacárido se puede formular en numerosas formas de dosificación, p. ej. formas de dosificación sólidas sin recubrir o recubiertas para administración oral de liberación retardada, por ejemplo utilizando polímeros de la gama de productos Eudragit^{MR}.

Según una realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica toma la forma de una formulación de enema, tal como un líquido o un enema en espuma que se administra por vía rectal al colon inferior. Las formulaciones de enema comprenden de forma adecuada el polisacárido disuelto o dispersado en un vehículo portador fluido adecuado, tal como agua desionizada y/o destilada. La formulación se puede espesar con uno o más espesantes, puede contener un tampón, y puede también contener una cantidad eficaz de un lubricante, tal como una grasa o aceite natural o sintético, p. ej., un glicerato de ácido tris-graso o lecitina. Los tensioactivos no iónicos no tóxicos se pueden incluir también como agentes humectantes y dispersantes. Se pueden administrar dosis unitarias de formulaciones de enema en bolsitas pre-rellenas o jeringuillas. En el caso de una formulación de enema presurizada el vehículo portador puede comprender asimismo una cantidad eficaz de un agente espumante tal como n-butano, propano o i-butano, o se puede mantener el agente espumante/repelente separado de la composición, tal como un sistema de bolsa recubierta interiormente o de bote recubierto interiormente, tal como se describe en el documento WO-A-9603115 (incorporado a esta memoria como referencia). Las espumas de enema pueden comprender también agentes de expansión y estabilizantes de espuma.

La viscosidad del enema es preferiblemente de 10.000 a 70.000 mPa.s, más preferiblemente de 10.000 a 70.000 mPa.s y con la máxima preferencia de 10.000 a 40.000 mPa.s. El pH es preferiblemente de 3,5 a 7,5, en especial de 6,5 a 7,5.

Una dosis adecuada de goma xantana en un enema o en un enema con espuma es de 200 a 2.000 mg, preferiblemente de 250 a 2.000 mg, más preferiblemente de 250 a 1.650 mg, más preferiblemente aún de 400 a 1.650 mg, especialmente de 550 a 1.000 mg, en un vehículo acuoso o no acuoso. El volumen de un enema líquido normalmente es de 50 a 200 cm^{3} preferiblemente alrededor de 100 cm^{3}. Un % p/p adecuado de goma xantana en un enema es (referido a 100 cm^{3} de enema) 0,2% a 2% p/p, más preferiblemente de 0,3% a 2% p/p, aún más preferiblemente de 0,4% a 2% p/p, más preferiblemente aún hasta 1,65% p/p y todavía más preferiblemente de 0,55% a 1%. El volumen de enema en espuma de forma adecuada es de 20 a 40 cm^{3}. Basándose en las dosis preferidas anteriormente, un % p/p adecuado de goma xantana en un enema en espuma (referido a 40 cm^{3} de enema en espuma) es de 1% a 4,25% p/p, más preferiblemente de 1,4% a 2,5%. Para estabilizar el pH se añade un tampón preferiblemente al líquido o al enema en espuma de goma xantana. Cuando se utiliza un tampón aumenta la viscosidad y como resultado, el % p/p máximo de goma xantana que se puede incorporar en el enema es aproximadamente 1,7% p/p.

Normalmente el grado de viscosidad de goma xantana utilizado en una composición administrable por vía rectal o DRO de la invención es de 1.200 a 1.600 cP (mPa.s) al 1%.

Normalmente el grado de viscosidad de HPMC utilizado en una composición administrable por vía rectal o por DRO de la invención es de 3 a 100.000 cP (mPa.s). Más particularmente el grado de HPMC varía dependiendo del grado de sustitución de hidroxipropoxi y metoxi. Por lo tanto, preferiblemente el grado de sustitución de metoxi es de 15 a 30%, más preferiblemente de 19 al 30%, como por ejemplo del 19 al 24% y de 27 ó 28 a 30%. El grado de sustitución de hidroxipropoxi preferiblemente es de 2 a 15%, más preferiblemente de 4 a 12%, como por ejemplo del 7 a 12% o de 4 a 7,5%. Las calidades de HPMC disponibles en el comercio incluyen las siguientes:

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El margen mayor de viscosidades permite formar un enema líquido a alta dosificación o un enema en espuma de HPMC utilizando un grado de HPMC de baja viscosidad (es decir, se puede incorporar una dosificación mayor que la de la goma xantana ya que la viscosidad de la HPMC es menos limitante). Una dosis adecuada de HPMC para un enema líquido o un enema en espuma es 0,2 a 20 g, preferiblemente 1 a 20 mg, más preferiblemente 2 a 10 g, aún más preferiblemente 5 a 10 g para algunos estados patológicos de IBD y 1 a 5 g para otros estados patológicos de IBD. Un % p/p adecuado de HPMC en un enema líquido o en un enema en espuma (referido a 100 cm^{3}) es 0,2% a 20% p/p, preferiblemente 1% o 2% p/p a 20%, más preferiblemente hasta un límite superior del 10% p/p, más preferiblemente todavía del 5% al 10%. Un % p/p adecuado de HPMC en un enema en espuma (a 40 cm^{3}) es 1% a 50% p/p, más preferiblemente 2,5% a 25% p/p, como por ejemplo al menos el 7,5% p/p.

En otra realización de la invención, se administra el polisacárido al intestino delgado o al colon de un paciente por ingestión oral de una forma de dosificación unitaria de liberación retardada (DRO) posgástrica, como por ejemplo un comprimido o cápsula, que comprende una cantidad eficaz de polisacárido que está entéricamente recubierto de modo que debe liberarse de la forma de dosificación unitaria en el tubo intestinal inferior, p. ej. en el íleon y/o en el colon del paciente. Los recubrimientos entéricos permanecen intactos en el estómago, pero se disuelven y liberan los contenidos de la forma de dosificación una vez que alcanzan la zona en la que el pH es óptimo para la disolución del recubrimiento utilizado.

Se puede también conseguir una formulación DRO recubriendo una formulación en polvo o microgranular del polisacárido con recubrimientos, tal como se mencionó anteriormente. Los microgránulos o el material recubierto se pueden comprimir a continuación en comprimidos o envasar en cápsulas de gelatina dura adecuadas para la administración oral. En el documento EP-A-0572486 (incorporado en esta memoria como referencia) se describen los recubrimientos adecuados y el espesor para conseguir esta liberación lenta.

La forma DRO se puede formular opcionalmente para dar una liberación lenta del polisacárido. La liberación retardada se puede conseguir, por ejemplo, acomplejando el polisacárido con un ácido poliacrílico modificado (complejo de poliacrilato de polisacárido) más particularmente un complejo de polisacárido carbómero. Como alternativa se podrían incorporar partículas del complejo del polisacárido en una matriz hidrófoba como por ejemplo Gelucire^{MR} (Gattefosse, Francia).

La tecnología de recubrimiento con película acuosa se emplea ventajosamente para el recubrimiento entérico de las formas de dosificación farmacéuticas. Un recubrimiento entérico útil es el que permanece intacto al pH bajo del estómago, pero se disuelve fácilmente cuando se alcanza el pH de disolución óptimo del recubrimiento concreto. Esto puede variar el pH entre 3 y 7,5, preferiblemente pH de 5 a 7, más preferiblemente pH de 5,5 a 6,8, dependiendo de la composición química del recubrimiento entérico. El espesor del recubrimiento dependerá de las características de solubilidad del material del recubrimiento y de la zona que se ha de tratar.

"Liberación retardada" significa que la liberación es sustancialmente posgástrica y "liberación lenta" significa que la liberación total del polisacárido es lenta y se mantiene durante un periodo de tiempo, al contrario que la liberada en embolada.

La mayor parte de la liberación se dirigirá a la parte del intestino delgado o al colon en la cual la enfermedad activa es predominante y esto varía para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Por lo tanto normalmente para una cápsula entérica recubierta, el recubrimiento entérico se debería disolver al pH del yeyuno (aproximadamente pH 5,5), del íleon (aproximadamente pH 6) o del colon (aproximadamente pH 6 a 7) de modo que se libere la mayoría del principio activo en el yeyuno o en el colon, donde la mayor parte de la enfermedad activa está localizada en la IBD. Más particularmente en el caso de la enfermedad de Crohn, la mayor parte de la enfermedad activa está en torno al íleon terminal y por eso el recubrimiento entérico se debería disolver aproximadamente a pH entre 5,5 y 6. En el caso de la colitis ulcerosa, la enfermedad está en su mayor parte en el colon y por lo tanto el recubrimiento entérico se debería disolver aproximadamente a un pH entre 6 y 7, más particularmente aproximadamente a pH 6,8.

De forma adecuada la dosis unitaria del polisacárido en la composición oral de liberación retardada es de 200 a 2.000 mg, preferiblemente de 250 a 2.000 mg, más preferiblemente de 250 a 1.650 mg, más preferiblemente todavía de 400 a 1.650 mg, especialmente de 550 a 1.000 mg. Un % p/p adecuado de polisacárido en una DRO de la invención es de 40 a 90% p/p, más preferiblemente de 60 a 80% p/p.

Lo anterior también es aproximado para la dosis diaria total y se puede conseguir mediante una o más dosis unitarias tomadas una, dos, tres o más veces al día. Por ejemplo la dosis diaria total normalmente es de 200 a 6.000 mg, preferiblemente con un límite superior de dosificación de aproximadamente 4.000 mg y un límite inferior de aproximadamente 400 mg.

La formulación DRO se puede proporcionar en forma de cápsula entérica recubierta conteniendo el polisacárido y con un espesor de recubrimiento y un perfil de disolución tal como se describe en el documento EP-A-0097651 (cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria como referencia). El recubrimiento adecuado incluye acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, etilcelulosa o acetato ftalato de polivinilo pero el material de recubrimiento preferido es un polímero aniónico, especialmente el que tiene el perfil de disolución especificado en el documento EP-A-0097651, opcionalmente mezclado con un polímero insoluble neutro pero permeable. Los polímeros aniónicos preferidos actualmente son los polímeros carboxílicos aniónicos, es decir polímeros en los que los grupos aniónicos son al menos de forma predominante grupos carboxílicos libres y/o carboxílicos esterificados. Se prefiere particularmente que los polímeros aniónicos sean polímeros acrílicos y actualmente los polímeros más preferidos son los polímeros de ácido metacrílico esterificado parcialmente con metilo tales como poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en los que la proporción de grupos ácido libre a grupos éster es aproximadamente 1:1 (p. ej., los disponibles en Röhm Pharma GmbH bajo la denominación comercial EUDRAGIT S). Un recubrimiento de polímero neutro, más específicamente poli(acrilato de etilo-metacrilato de metilo) (p. ej. Eudragit^{MR} NE30D) puede servir también en algunos casos.

Ejemplos de metacrilatos (de la gama Eudragit^{MR}) para su utilización como recubrimientos entéricos según la invención son los siguientes.

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En general, se prefieren espesores de recubrimiento de aproximadamente 25 a 200 \mum y especialmente de 75 a 150 \mum, utilizando aproximadamente 3 a 25 mg, preferiblemente 8 a 15 mg de material de recubrimiento ácido por cm^{2} de superficie de comprimido o de cápsula. El espesor de recubrimiento exacto dependerá sin embargo de las características de solubilidad del material ácido utilizado y de la zona que se ha de tratar.

En otra realización DRO preferida o administrable por vía rectal de la invención, las partículas menores de 150 \mum de polisacárido o de su complejo (p. ej. complejo de carbómero) se recubren (parcial o completamente) o se impregnan con un polímero aniónico insoluble en agua. Esto impide la formación de protuberancias y favorece que las partículas de polisacárido hidrófobas resultantes se dispersen y recubran la pared del intestino cuando se liberen los contenidos del comprimido o de la cápsula DRO. Esta tecnología se describe con más detalle en la solicitud de patente internacional nº PCT/GB97/018487 (documento WO-A-9802573).

"Partículas inferiores a 150 \mum", significa que el 100% de las partículas en la DRO pasarán a través de un filtro de 150 \mum. Se prefiere que el 100% de las partículas de carbómero hidrófilo pasen a través de un tamiz de 100 \mum (es decir que sean inferiores a 100 \mum), más preferiblemente al menos el 90%, especialmente al menos el 95%, de las partículas hidrófilas pasan a través de un tamiz de 63 \mum, más preferentemente de un tamiz de 50 \mum. El tamaño exacto de partícula debe ser lo suficiente pequeño para proporcionar una composición con un grado adecuado de hidrofobia después del recubrimiento con el polímero aniónico. El tamaño de partícula preferido puede variar según la naturaleza y la cantidad del catión presente en el complejo y según la naturaleza y la cantidad de polímero aniónico.

La cantidad de polímero aniónico utilizado dependerá de la naturaleza y de la cantidad de catión presente en la sal, de la naturaleza del polímero aniónico que lo impregna y del grado de hidrofobia requerido. Se puede determinar una cantidad adecuada mediante la experimentación sencilla pero normalmente el polímero aniónico estará presente en una cantidad comprendida entre 10 y 50%, preferiblemente 20 a 40, más preferiblemente 25 a 35 y en especial aproximadamente un tercio, referido al peso del complejo de carbómero. Teniendo en consideración el tamaño de partícula pequeño, la cantidad de polímero será menor que la cantidad teórica requerida para recubrir las partículas, y el esponjamiento y la disolución del carbómero no estarán controlados por el pH.

Las partículas de polisacárido se impregnan o se vuelven hidrofóbicas moliéndolas y pasándolas a través de un filtro adecuado (como el mencionado anteriormente), agitando las partículas filtradas en una mezcla, p. ej., de isopropanol y agua (disolvente) y de polímero de ácido metacrílico esterificado parcialmente con metilo (p. ej. Eudragit^{MR} S100) de 20 a 40% en peso de partículas de polisacárido (habiéndose agitado previamente la solución de disolvente/recubrimiento hasta transparencia), agitando y a continuación evaporando el disolvente al vacío a aproximadamente 50-70ºC para dejar las partículas recubiertas de polisacárido. A continuación el polvo resultante se puede rellenar en cápsulas de gelatina preparadas para el recubrimiento entérico.

A continuación se describe la invención por medio de los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Enema con HPMC

Se conserva 947,6 g de agua purificada con 2 g de parabenos de metilo y 0,4 g de propilo. Se disuelve 50 g (en base anhidra) de HPMC (Methocel E) calidad de baja viscosidad (50 cP/mPa.s) con agitación mecánica a temperatura ambiente. Se desgasifica (aire) la solución a presión reducida en una estufa. Se obtiene un enema viscoso transparente con un pH 6,9, viscosidad (husillo 64, 1,5 rpm -20ºC en Brookfield DV 11): 4.000 mPa.s. La formación se envasa en un bote revestido interiormente o en una bolsa de plástico con enema o en una botella de PE que tienen todos una capacidad de administración de 100 g de enema, suministrando de este modo una dosis total de 5.000 mg de HPMC.

Ejemplo 2 Formulación de enema con espuma con goma xantana

14.871 g de agua purificada que contenía 22 g de metil parabeno disuelto y 2 g de propil parabeno disuelto como conservantes se colocaron en un homogeneizador MMU 20 de Moltomat-Universal^{MR} de 20 litros. A continuación se dispersaron 435 g de goma xantana (Keltrol^{MR} TF) con un contenido en agua de 7,6% en el agua conservada con homogeneización eficaz y a presión reducida.

Se añadieron a continuación 30 g de lecitina sin blanquear y se dispersaron por homogeneización y a presión reducida. En esta fase el pH del gel viscoso obtenido fue 6,3. Se añadió a continuación una solución preparada de 0,45 g de perlas de hidróxido sódico y 20 g de agua y se dispersó a presión reducida. El pH fue entonces de 6,93. Por último se añadieron 155 g de Polysorbate 80 (tensioactivo no iónico) y 40 g de Citral (perfume) y se dispersaron a presión reducida.

El enema con espuma final apareció como un gel ligeramente turbio, con un pH de 7,04 y una viscosidad de 40.000 mPa.s a 20ºC medido utilizando un viscosímetro Brookfield DV II (1,5 rpm, husillo 63).

Se produjo a continuación un enema con espuma utilizando esta formulación al añadir 2,2 g de n-butano por 100 g de la formulación anterior en una unidad de mezclado presurizada y la mezcla se rellenó a continuación en botes de aerosol recubiertos interiormente. Cada bote contenía 23 g de la mezcla de la que se liberó 21 g de espuma a través de una válvula y de un aplicador, es decir aproximadamente 530 mg de goma xantana por dosis administrada.

Ejemplo 3 Formulación de enema líquido con goma xantana

A 4.906 g de agua purificada que contenía 10 g de metil parabeno disuelto y 2 g de propil parabeno disuelto utilizados como conservantes, se añadió 58,95 g de goma xantana (Keltrol^{MR} TF) conteniendo 6,7% de agua (es decir, 55 g en base anhidra) en un homogeneizador y se dispersaron por homogeneización eficaz y a presión reducida. El pH del gel obtenido fue 6,05 y la viscosidad fue 7.500 mPa.s (22ºC, 1,5 rpm con husillo 63 Brookfield DV II). En esta fase se añadió 23 g de citrato sódico\cdot2H_{2}O como agente tamponante. El pH subió a 7,15 y la viscosidad fue de 40.000 mPa.s (medida como anteriormente). La formulación, que aparece como un gel ligeramente turbio, se envasó a continuación en un bote recubierto interiormente, equipado con una válvula y un aplicador y presurizado con nitrógeno. Si la bolsa del sistema recubierto internamente se rellena con 104 g de la formulación anterior, entonces se pueden liberar 100 g de la formulación a través de la válvula y del aplicador, correspondiente a una dosis de 1,1 g de goma xantana.

Ejemplo 4 Tratamiento de inflamación crónica del saco

Se administró el enema del Ejemplo 2 a veinte pacientes adultos que habían padecido previamente colectomía total con rectotomía de las mucosas y anastomosis anal con bolsa en J en el íleo para la colitis ulcerosa, definida por síntomas continuos de inflamación del saco más de 4 semanas y por una puntuación del Índice de actividad de la inflamación del saco (PDAI) de al menos 7 puntos en una escala de 18 puntos. Todos los pacientes empeoraron o no pudieron tolerar el metronidazol, así como otros tratamientos utilizados generalmente para la inflamación del saco. La inflamación de las mucosas, determinada por exámen endoscópico, se limitó al saco y no se extendió al íleo proximal al saco.

En la Tabla 1 se presentan los datos demográficos de los pacientes introducidos en el estudio. No había diferencias significativas en la edad, distribución de sexo, antecedentes de fumador, tiempo desde el diagnóstico de la colitis ulcerosa, duración de la función del saco, tiempo desde el primer episodio de inflamación del saco, duración del episodio actual de inflamación del saco o en las medicaciones utilizadas actualmente para el tratamiento de la inflamación del saco. Todos los pacientes habían estado anteriormente con medicación para la inflamación del saco y la mitad de los pacientes estaban con tratamiento simultáneo para la inflamación del saco crónica (Tabla 2).

Tres pacientes siguieron tratamiento discontinuo debido al empeoramiento de los síntomas, pero en ninguno se presentó deshidratación o necesitó hospitalización. Tres pacientes padecían cólicos molestos en el saco después de tomar el enema. Uno de los pacientes que presentó calambres interrumpió el tratamiento debido a las molestias. Un paciente presentó dolor abdominal inferior derecho y se interrumpió la medicación del estudio.

En la Tabla 3 se presentan las puntuaciones endoscópicas o histológicas iniciales o finales de los pacientes.

TABLA 1

3

TABLA 2

4

TABLA 3

5

En conclusión, seis de los veinte pacientes interrumpieron la terapia y nueve de catorce pacientes (64%) que terminaron el tratamiento mejoraron (definido por una reducción en la puntuación PDAI de 3 puntos o más). Esto es particularmente sorprendente en vista del hecho de que los pacientes eran resistentes a la terapia convencional.

Claims (24)

1. Una composición farmacéutica oral de liberación retardada (DRO) administrable por vía rectal o disponible posgástricamente para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), comprendiendo dicha composición, como único agente terapéuticamente activo, un polisacárido seleccionado entre goma xantana e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria, junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el polisacárido es goma xantana.

3. Una composición según la reivindicación 1, en la que el polisacárido es HPMC.

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una composición DRO.

5. Una composición según la reivindicación 4, cuya composición DRO es una forma de dosificación entérica recubierta, adaptada para liberar su contenido en la zona del yeyuno al colon.

6. Una composición administrable por vía rectal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

7. Una composición administrable por vía rectal según la reivindicación 6, que es un enema líquido o un enema en espuma.

8. Un enema líquido según la reivindicación 7, en el que el polisacárido es goma xantana en una concentración de 0,4 a 2% p/p (referido a la composición).

9. Un enema en espuma según la reivindicación 7, en el que el polisacárido es goma xantana en una concentración de 1,4 a 2,5% p/p (referido a la composición).

10. Un enema líquido según la reivindicación 7, en el que el polisacárido es HPMC en una concentración de 1 a 20% p/p (referido a la composición).

11. Un enema líquido según la reivindicación 8, en el que el polisacárido es HPMC en una concentración de 5 a 20% p/p (referido a la composición).

12. Un enema en espuma según la reivindicación 7, en el que el polisacárido es HPMC en una concentración de 2,5 a 25% p/p (referido a la composición).

13. Una composición administrable por vía rectal según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la que el polisacárido es goma xantana en una cantidad de 400 a 2.000 mg por dosis unitaria.

14. Una composición administrable por vía rectal según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la que el polisacárido es HPMC en una cantidad de 1 a 20 g por dosis unitaria.

15. Una composición DRO según la reivindicación 4 o la reivindicación 5 en una dosis unitaria que contiene 400 a 2.000 mg de polisacárido por dosis unitaria.

16. La utilización de un polímero seleccionado entre goma xantana e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como agente terapeúticamente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD).

17. Una utilización según la reivindicación 16, en la que el polisacárido es el único agente terapeúticamente activo en el medicamento.

18. Una utilización según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en la que el estado patológico es la inflamación del saco.

19. Una utilización según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en la que el estado patológico es la colitis ulcerosa izquierda.

20. Una utilización según la reivindicación 16 o la reivindicación 18, en la que el estado patológico es la enfermedad de Crohn.

21. Una utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en la que el medicamento es una composición como la definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

22. Un enema líquido para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), comprendiendo dicho enema, goma xantana en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria desde 0,4 hasta 2% p/p (referida a la composición), junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. Un enema en espuma para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), comprendiendo dicho enema, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria desde 2,5 hasta 25% p/p (referida a la composición), junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Una composición farmacéutica oral de liberación retardada (DRO) disponible posgástricamente para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), comprendiendo dicha composición un polisacárido seleccionado entre goma xantana e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria, desde 400 hasta 2.000 mg por dosis unitaria, junto con un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.