JP4191251B2 - 新規なアミノアルコール誘導体、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する薬剤および試薬 - Google Patents

新規なアミノアルコール誘導体、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する薬剤および試薬 Download PDF

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Description

本発明は、新規なアミノアルコール誘導体、それらの製造方法、ならびにこれらの物質を含有する医薬製剤および試薬に関する。
本発明は、一般式Ｉの製剤ならびにそれらの生理学的に許容される塩に関する：
Figure 0004191251
式中、
Ａは水素、基ＮＲ1Ｒ2、基ＮＲ1（ＣＨ2）pＮＲ3Ｒ4、基（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2またはピリジニル基であり、
ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、各々は結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン残基または基ＮＲ5−Ｃ2〜Ｃ6−アルキレンであり、
Ｃはピペリジンジイルまたはピペラジンジイルであり、
ＷおよびＸは同一であるか、あるいは異なり、各々は結合またはカルボニル基であり、
ＹおよびＺは同一であるか、あるいは異なり、各々は７〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基であり、
Ｒ1〜Ｒ5は同一であるか、あるいは異なり、各々は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル基であり、
ｍは整数０、１または２であり、そしてｍが２である場合、双方の基Ｃは同一であるか、あるいは異なることができ、
ｎおよびｏは同一であるか、あるいは異なり、各々は整数２、３または４であり、そして
ｐは整数２〜６であり、
ただしヒドラジン誘導体は含まれず、そしてＡが水素または基（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2でありかつＢおよびＤが同一であるか、あるいは異なり、結合またはアルキレン残基である場合、ｍは０であることができない。
Ｂ、Ｄ、Ｙ、ＺおよびＲ1〜Ｒ5の意味に含まれるアルキル、アルキレンおよび炭化水素の基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。ピリジニル残基は非置換ピリジンであるか、あるいは必要に応じて直鎖状または分枝鎖状のＣ1−Ｃ6で数回置換されたピリジンであるとして理解される。
ｍについて１または２の値が好ましい。２個より多い窒素を含有するか、あるいはＡが（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2である場合、３個より多い窒素を含有する、一般式Ｉの化合物がより好ましい。
さらに、本発明は、一般式Ｉの新規なアミノアルコール誘導体ならびにそれらの生理学的に許容される塩に関する：
Figure 0004191251
式中、
Ａは水素、基ＮＲ1Ｒ2、基ＮＲ1（ＣＨ2）pＮＲ3Ｒ4、基（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2またはピリジニル残基であり、
ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、各々は結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン残基または基ＮＲ5−Ｃ2〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｃはピペリジンジイルまたはピペラジンジイルであり、
ＷおよびＸは同一であるか、あるいは異なり、各々は結合またはカルボニル基であり、
ＹおよびＺは同一であるか、あるいは異なり、各々は７〜２４個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基であり、
Ｒ1〜Ｒ5は同一であるか、あるいは異なり、各々は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル残基であり、
ｍは整数０、１または２であり、そしてｍが２である場合、双方の基Ｃは同一であるか、あるいは異なることができ、
ｎおよびｏは同一であるか、あるいは異なり、各々は整数２、３または４であり、そして
ｐは整数２〜６であり、
ただしヒドラジン誘導体は含まれず、そしてＡが水素または基（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2でありかつＢおよびＤが同一であるか、あるいは異なり、結合またはアルキレン残基である場合、ｍは０であることができず、そしてそれらは下記の化合物を含まない：
オクタデカン酸−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）イミノ］ビス（メチル−２，１−エタンジイル）−エステル−塩酸塩、
オクタデカン酸−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）イミノ］ジ−３，１−プロパンジイルエステル−二塩酸塩、
オクタデカン酸−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）イミノ］ジ−３，１−プロパンジイルエステル、
オクタデカン酸−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）イミノ］ジ−２，１−エタンジイルエステル−塩酸塩、
ドコサン酸−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−［２−［（１−オキソデシル）オキシ］エチル］アミノ］エチルエステル、ヘキサデカン酸−［［２−（エチルメチルアミノ）エチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイルエステル、
オクタデカン酸−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイルエステル、
オクタデカン酸−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイルエステル−二塩酸塩、
オクタデカン酸−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイルエステル、
Ｎ，Ｎ−ビス［３−（ドデシルオキシ）プロピル］−１，２−エタンジアミン、
オクタデカン酸−［［２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル］イミノ］ジ−２，１−エタンジイルエステル、
ステアリン酸−イミノビス−（エチレンイミノエチレン）−エステル−モノアセテート。
本発明の意味の範囲内で、式Ｉの化合物において下記の意味は好ましくは互いに独立している。これは、化合物ならびにこのような化合物を含有する医薬に適用され、同様に、また、これらの化合物の治療的用途に適用される。
ＡはＮＨ2またはＮ（ＣＨ3）2であるか、あるいは
ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、結合、Ｃ1〜Ｃ3アルキレン基であるか、あるいはｍが０である場合、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ3〜Ｃ4アルキレン残基であるか、あるいは
Ｃはピペリジンジイルであるか、あるいは
ｍは０または１であるか、あるいは
ＷおよびＸの各々はＣＯであるか、あるいは
ＹはＣ13Ｈ27またはＣ17Ｈ33であるか、あるいは
ＺはＣ13Ｈ27またはＣ17Ｈ３33あるか、あるいは
ｎおよびｏの各々は２である。
前述の意味を同時に満足する化合物は特に好ましい。
式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的性質を有し、特に原核細胞または真核細胞の中への生物学的に活性な分子の輸送を促進することができる。したがって、それらは、タンパク質、核酸、例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ＰＮＡ、アンチセンスポリヌクレオチドおよび治療的に活性な分子、例えば、ペプチドホルモン、静細胞因子および抗生物質を生物の内部または外部の標的細胞の中に導入するために特に適当である。したがって、本発明の新規な化合物は、好ましくはヒトの患者の遺伝子治療による哺乳動物の効率よい治療に特に適当である。これらの化合物は、また、癌の治療、抗ウイルスの治療、感染の治療および調節異常（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）により引き起こされる疾患における薬剤の組合わせの製造に適当である。遺伝子構築物のためのウイルス担体と対照的に、非ウイルス遺伝子フェリー（ｆｅｒｒｉｅｓ）はしばしばわずかに低い免疫原性を有する。しかしながら、非ウイルス遺伝子フェリーにより仲介される遺伝子の発現の効率および持続性はまだ満足すべきものではなかった。遺伝子の発現を改良することに加えて、式Ｉの化合物は、式Ｉの第三級窒素Ｎ上のＣ2〜Ｃ4−アルキル−Ｏ鎖のために、比較的容易に分解するという利点を有する。
実施例の中に列挙する化合物を別として、本発明は、特に、実施例の中に記載する意味のすべての可能な組合わせを有するすべての物質に関する。
式Ｉの化合物を製造する本発明の方法は、式ＩＩ：
Figure 0004191251
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ｍ、ｎおよびｏは前述の意味を有する）の化合物を、一般式ＩＩＩの化合物および一般式ＩＶの化合物：
Figure 0004191251
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは前述の意味を有し、そしてＥおよびＧは反応性残基である）と反応させ、引き続いて、必要に応じて、Ａ、ＢまたはＤの中に含まれる保護基を切り放し、Ａを表す水素原子を基（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2に変換し、酸付加塩として存在する化合物を遊離塩基に変換するか、あるいは塩基として存在する化合物を無毒の酸で中和して生理学的に許容される塩に変換する、ことを特徴とする。
反応性残基ＥおよびＧは離核性基、例えば、ハロゲン原子、スルホン酸基または硫酸基、あるいは活性化エステル、無水物または混合無水物の酸性残基である。
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物と不活性溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはアミド、例えば、ジメチルホルムアミド中で反応させるか、あるいはピリジン中で塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンまたはアルカリアルコラートの存在において反応させることは好都合であるが、一般式ＩＩＩまたはＩＶの試薬は非希釈状態で使用することができるが、ＷおよびＸがカルボニルである場合、酸、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸を溶媒として使用することができる。
Ａ、ＢまたはＤの中に含有された保護基の切り放しは、この基の化学的特性に依存して、例えば、酸性または塩基性の加水分解または加水素分解により実施される。酸で切り放し可能な保護基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル残基である。Ａを表す水素原子は、例えば、シアンアミドまたはピラゾール−１−カルボキシアミジンとの反応によりアミジノ基に変換することができる。
一般式ＩＩの出発化合物の大部分は新規であり（特にｍが１または２である場合）そして、また、本発明の主題である。それらは既知の出発物質から文献において知られている方法により製造することができる。
潜在的に薬学上許容される塩は、特に、無毒の無機酸または有機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸またはジアミノカプロン酸との塩である。
塩は、通常の方法において、例えば、式Ｉの化合物を対応する酸で中和することによって得られる。
医薬製剤または輸送試薬を製造するために、本発明の化合物を、個々にまたは組み合わせて、必要に応じて補助脂質を使用して、生物学的に活性な分子、例えば、ポリヌクレオチドと、適当な比において組み合わせ、そして液体、好ましくは水性の、または固体の、好ましくは凍結乾燥された形態でｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで投与する。ｉｎ ｖｉｖｏ投与は経口的、非経口的、局所的、経粘膜的に、あるいは患者の体腔の中への導入により実施することができる。また、生物分解性マトリックスからの遅延放出、あるいはエーロゾルまたは吸入可能な粉末の適用は可能である。
投与量は、受容体の年齢、健康および体重、疾患の程度、同時に実施できる他の治療の型、治療の頻度、および所望の効果に依存し、そして当業者により実験的に決定することができる。
実施例の中に記載する物質に加えて、下記の化合物は本発明の意味の範囲内において好ましい：
１．オレイン酸−２−［（２−オレオイルオキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−エチルエステル、
２．テトラデカン酸−２−［（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−エチルエステル、
３．ドデカン酸−２−［（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−エチルエステル、
４．オレイン酸−２−［（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エチルエステル、
５．テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［３−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エチルエステル、
６．ドデカン酸−２−｛（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［３−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エチルエステル、
７．オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エチルエステル、
８．ドデカン酸−２−［｛３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）アミノ｝−エチルエステル、
９．テトラデカン酸−２−［｛３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル、
１０．ドデカン酸−２−［｛３−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）アミノ｝−エチルエステル、
１１．テトラデカン酸−２−［｛３−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル、
１２．ドデカン酸−２−｛［３−（４−アミノ−ブチルアミノ）−プロピル］−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル、
１３．ドデカン酸−２−｛（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル、
１４．オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル、
１５．ドデカン酸−２−｛（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル、
１６．オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル、
１７．ドデカン酸−２−｛［２−（４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル、
１８．ドデカン酸−２−｛［４−（４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル、
１９．テトラデカン酸−２−｛［２−（４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル、
２０．テトラデカン酸−２−｛［４−（４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル、
２１．オレイン酸−２−｛［２−（４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル、
２２．オレイン酸−２−｛［４−（４−アミノ−ピペリジン−４−イル）−ブチル］−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル、
２３．オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル、
２４．オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル、
２５．オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル、
２６．４−ジメチルアミノ−１−｛ビス−（２−テトラデシルオキシ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−ピペリジン、
２７．４’−｛［ビス−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）］−アミノ｝−［４，１’］ビピペリジン−１−カルボキシアミジン。
実施例１．
ドデカン酸−２−｛（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−エチルエステル−塩酸塩
２．１ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．３５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−エタノールの溶液に添加し、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．３ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）の塩化デカノイルの溶液を滴下し、それを２０時間加熱還流させる。冷却後、それを濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。１．２８ｇの所望の化合物が酢酸エチル／メタノール１：１で油状物として溶離され、これを酢酸エチル中に溶解し、過剰のエーテル性塩化水素溶液と混合する。溶液を蒸発により濃縮後、沈澱を濾過により取出し、１．３ｇの標題化合物（理論値の４２％）が単離される、融点２０８−２１２℃。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
５０ｍｇのヨウ化カリウムを４０ｍｌのジメチルホルムアミド中の７．８ｇ（４４ｍｍｏｌ）の３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル塩化物の溶液に添加し、６０℃に５時間加熱する。真空濃縮した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。２．７ｇ（理論値の２７％）の所望の化合物が酢酸エチル／メタノール１：１で油状物として溶離される。
実施例２．
オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレイルから３５％の収率で油状物として得られる。
実施例３．
オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−ヒドロキシエチル−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレイルから５３％の収率で粘性油状物として得られる。
出発物質として使用した２−ヒドロキシエチル−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）６２．９ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン、２４．８ｇのジエタノールアミンおよび２００ｍｌのトルエンの混合物を水分離器上で２時間加熱還流させる。５ｍｌの水が分離された後、それを濃縮し、残留物を真空乾燥する。７３．２ｇの２−（８−ベンジル−１−オキサ−４，８−ジアザ−スピロ［４．５］−デク−４−イル）−エタノール（理論値の８０％）が単離される、ｂ．ｐ．0.08１８５−１９０℃。
ｂ）９００ｍｌのメタノール中の８７．６ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の前述の化合物の溶液を２ｇの二酸化白金の存在において、次いで２ｇの１０％炭素担持パラジウムの存在において４バールの水素圧において水素化する。計算した量の水素が吸収された後、それを濾過し、濃縮する。５５．０ｇ（理論値の９１％）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エタノールが油状物として残る。
ｃ）２４ｇ（１２７ｍｍｏｌ）の前述の化合物と７．２ｇ（６４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−ピリジンとの混合物を１５０℃に２時間加熱し、引き続いて１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に取り、ジクロロメタンおよびメタノールで抽出する。抽出液を濃縮し、酢酸エチルで粉砕した後、１４．３ｇ（理論値の９１％）の２−ヒドロキシエチル−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールが残る、融点１２６−１２８℃。
実施例４．
テトラデカン酸−２−［（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから５１％の収率で融点範囲１００〜１２０℃の非晶質粉末として得られる。
実施例５．
ドデカン酸−２−［（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールおよび塩化ドデカノイルから４８％の収率で非晶質粉末として得られる。
実施例６．
オレイン酸−２−［（２−オレオイルオキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−メチル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレオイルから３７％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−ヒドロキシエチル−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールは、次のようにして製造することができる。
ａ）２３．８ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の１−ベンゾイル−４−クロロメチル−ピペリジンと２１．０ｇ（０．ｌｍｍｏｌ）のジエタノールアミンとの混合物を１５０℃に１時間加熱し、引き続いて１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出する。蒸発により濃縮後、３０．４ｇ（理論値の９９％）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノールが油状物として残る。
ｂ）３０．３ｇの前述の化合物を、２００ｍｌの６Ｎ塩酸と５時間加熱還流させる。冷却後、それをジエチルエーテルで洗浄し、水相を濃縮し、それを１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発により濃縮する。１６．０ｇ（理論値の７９％）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（ピペリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノールが油状物として残る。
ｃ）３ｃ）に記載する方法におけるようにして、前述の化合物および４−クロロ−ピリジンから、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノールが４４％の収率で得られる。
実施例７．
テトラデカン酸−２−［（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−メチル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから８６％の収率で油状物として得られる。
実施例８．
ドデカン酸−２−［（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−メチル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化ドデカノイルから８１％の収率で油状物として得られる。
実施例９．
オレイン酸−２−［（２−オレオイルオキシ−エチル）−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−エタノール（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２５１、２８９（１９８３））および塩化オレオイルから３９％の収率で油状物として得られる。
実施例１０．
ドデカン酸−２−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
１．０ｇ（５ｍｍｏｌ）の塩化ドデカノイルを１０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の０．７ｇ（２ｍｍｏｌ）の２−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−２−ヒドロキシ−エチル）アミノ｝−エタノールの溶液に滴下し、それを室温において１８時間撹拌する。それを蒸発により濃縮し、１０ｍｌの冷１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。０．８７ｇ（理論値の７１％）の所望の化合物は酢酸エチル／メタノール４：１で油状物として溶離される。
出発物質として使用した２−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ｝−エタノール次のようにして製造することができる：
ａ）５６．２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−ベンズアミド−１−（３−クロロ−プロピル）−ピペリジン、１９．８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のジエタノールアミン、１６．６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび５００ｍｌのｎ−プロパノールの混合物を３２時間加熱還流させる。それを濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。３３．２ｇ（理論値の４８％）の２−｛［３−（４−ベンズアミド−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールが、酢酸エチル／メタノール９：１で非晶質固体状物質として溶離される。
ｂ）１７．２ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の前述の化合物を、１９０ｍｌの６Ｎ塩酸とともに１８時間加熱還流させる。それを放冷し、ジクロロメタンで洗浄し、水相を蒸発により濃縮する。１７．０ｇ（理論値の９６％）の２−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ｝−エタノールが油状物として残る。
実施例１１．
テトラデカン酸−２−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノール−塩酸塩および塩化テトラデカノイルから６４％の収率で油状物として得られる。
実施例１２．
オレイン酸−２−［（２−オレオイルオキシ−エチル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
３．１ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）の塩化オレオイルを２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．９５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エタノール−塩酸塩の溶液に添加し、５０℃に４時間加熱する。それを蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。０．４ｇ（理論値の１４％）の標題化合物が酢酸エチル／メタノール９：１で油状物として溶離される。
出発物質として使用した２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エタノールは、次のようにして製造することができる：
１．０ｇの活性化酸化ルテニウムを７００ｍｌのメタノール中の５７ｇ（０．２７ｍｏｌ）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６０、１３１２９）の溶液に添加し、１００℃、１５０バールの水素圧において１６時間水素化する。それを濾過し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。４７．９ｇ（理論値の８２％）の所望の化合物がメタノールで油状物として溶離される。
実施例１３．
テトラデカン酸−２−［（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから７１％の収率で油状物として得られる。
実施例１４．
ドデカン酸−２−［（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化ドデカノイルから９０％の収率で油状物として得られる。
実施例１５．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−エチル〕−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから９５％の収率で油状物として得られる。
実施例１６．
ドデカン酸−２−｛（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−エチル〕−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化ドデカノイルから６５％の収率で油状物として得られる。
実施例１７．
テトラデカン酸−２−［（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから３５％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エタノールは、次のようにして製造することができる：
２４ｇ（９０ｍｍｏｌ）の３ｃ）に記載する２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エタノールを、実施例１２に記載する方法におけるようにして、酸化ルテニウムの存在において水素化する。１２．１７ｇ（理論値の７０％）の所望の化合物が油状物として単離される。
実施例１８．
ドデカン酸−２−［（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エタノールおよび塩化ドデカノイルから３２％の収率で油状物として得られる。
実施例１９．
オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチル］−アミノ｝−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−エチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレオイルから５７％の収率で油状物として得られる。
実施例２０．
オレイン酸−２−［（２−オレオイルオキシ−エチル）−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレオイルから３７％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）５．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の実施例１７に記載する２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エタノールを２０ｍｌのギ酸エチルおよび１ｍｌの水とともに５時間加熱還流させ、引き続いて蒸発により濃縮する。６．２ｇ（定量的）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１’−ホルミル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールが油状物として残る。
ｂ）６．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の前述の化合物を１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中のリチウムテトラヒドリドアルミネートの懸濁液に滴下し、引き続いて３時間加熱還流させる。一夜静置後、酢酸エチルおよび飽和塩類溶液を添加し、それを濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１．８ｇ（理論値の３２％）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールが酢酸エチル／メタノール９：１で油状物として溶離される。
実施例２１．
ドデカン酸−２−｛（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化ドデカノイルから３７％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）５．５ｇ（２９ｍｍｏｌ）の３ｂ）に記載する２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エタノール、６０ｍｌのメタノールおよび１．９ｍｌ（２９ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルの混合物を室温において２４時間撹拌し、引き続いて真空濃縮する。６．７ｇ（理論値の９６％）の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（２−シアノ−エチル）ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールが油状物として残る。
ｂ）６．７ｇ（２８ｍｍｏｌ）の前述の化合物を、１５０ｍｌのメタノール性アンモニア中で１００℃、１００バールの水素圧においてラネーニッケルの存在において水素化する。それを濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、６．８ｇ（定量的）の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールが油状物として得られる。
実施例２２．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから３４％の収率で油状物として得られる。
実施例２３．
ドデカン酸−２−［（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化ドデカノイルから４４％の収率で油状物として得られる。
使用した出発物質は、実施例６ｂ）の化合物から、実施例２１ａ）におけるようなアクリロニトリルとの反応および引き続く実施例２１ｂ）におけるような水素化により得ることができる。
実施例２４．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−酢酸エチル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから３８％の収率で油状物として得られる。
実施例２５．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−エチル）−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−エチル）−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから２９％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−エチル）−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）４６ｇ（０．４ｍｏｌ）の４−クロロピリジンおよび１２３．５ｇ（０．８６ｍｏｌ）の４−ピペリドンエチレンケタールの溶液を、４００ｍｌのｐ−キシレン中の４８時間加熱還流させる。それを冷却し、濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。７９．７ｇ（理論値の９０％）の融点６５℃を有する８−ピリジン−４−イル−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンが、酢酸エチル／アンモニア性メタノール９：１で油状物として溶離される。
ｂ）２リットルのテトラヒドロフラン中の７９．７ｇの前述のケタールの溶液を１０００ｍｌの６Ｎ塩酸と混合し、室温において２時間撹拌する。それを蒸発により濃縮し、半濃アンモニア水で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を蒸発により濃縮した後、６４．２ｇ（定量的）の融点１０２℃の２，３．５，６−テトラヒドロ−［１，４’］ビピリジニル−４−オンが残る。
ｃ）１５ｇ（８５ｍｍｏｌ）の前述のケトン、１３．８ｇ（８５ｍｍｏｌ）の２−［３−アミノ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６、７２８（１９４４））、１００ｍｇの４−トルエンスルホン酸および２００ｍｌのトルエンの混合物を水分離器上で３時間加熱し、引き続いて蒸発により濃縮する。残留物を２００ｍｌのメタノール中に取り、５００ｍｇの二酸化白金を添加し、それを１バールの水素圧において１０時間水素化する。濾過し、蒸発により濃縮した後、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２２．４ｇの２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エタノールが酢酸エチル／メタノール混合物１：１で油状物として溶離される。
実施例２６．
ドデカン酸−２−｛（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−エチル）−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化ドデカノイルから３４％の収率で油状物として得られる。
実施例２７．
オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルアミノ］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルアミノ］−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレオイルから２３％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルアミノ］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
４．０５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の実施例１７に記載する２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エタノール、２．０ｇの炭酸カリウム、２．２ｇの塩化３−ジメチルアミノ−プロピルおよび２５ｍｌのｎ−プロパノールの混合物を５時間加熱還流させ、冷却し、濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２．０ｇ（理論値の３７％）の所望の化合物が酢酸エチル／メタノール性アンモニア１：１で油状物として溶離される。
実施例２８．
オレイン酸−２−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレオイルから６５％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）実施例１２に記載する前駆体に類似するように、４−ジメチルアミノ−ピリジンから酸化ルテニウムの存在下の水素化により、４−ジメチルアミノ−ピペリジンが７５％の収率で得られる。
ｂ）１５．６ｇ（０．１５ｍｏｌ）のジエタノールアミン、３０．９ｇ（０．３ｍｏｌ）の１−ブロモ−３−クロロ−プロパン、３００ｍｌのテトラヒドロフランおよび１２．６ｇの炭酸カリウムの混合物を５加熱還流させ、濾過し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。１６．７ｇ（理論値の６２％）のＮ−（３−クロロ−プロピル）−ジエタノールアミンが酢酸エチル／メタノール９：１で油状物として溶離される。
ｃ）１．９２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のピペリジンａ）、２．７２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のハロゲニドｂ）、１．２ｇの炭酸カリウムおよび５０ｍｌのｎ−プロパノールの混合物を６時間還流させ、濾過し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。２．７ｇ（理論値の６６％）の２−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールが、酢酸エチル／メタノール性アンモニア１：１で油状物として溶離される。
実施例２９．
オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレイルから２４％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
５．８４ｇ（３０ｍｍｏｌ）の実施例３ｂ）に記載する２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エタノール、４．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）の塩化３−ジメチルアミノ−プロピル、２．５ｇの炭酸カリウムおよび２０ｍｌのｎ−プロパノールの混合物を５時間還流させ、濾過し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。４．４ｇ（理論値の５４％）の所望の化合物が、酢酸エチル／メタノール性アンモニア１：１で油状物として溶離される。
実施例３０．
オレイン酸−２−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
１００ｍｌのジクロロメタン中の４．５ｇ（４ｍｍｏｌ）の実施例１０に記載する２−｛［３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノール−塩酸塩の懸濁液を０．８７ｇ（４ｍｍｏｌ）のピロカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステルと混合し、それを１８加熱還流させ、４０ｍｌのジクロロメタン中の２．４ｇ（８ｍｍｏｌ）の塩化オレオイルの溶液を滴下し、それを１８時間還流させ、１５ｍｌのエーテル性塩化水素溶液と混合し、室温において６時間撹拌する。それを蒸発により濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調節し、ジクロロメタンおよびメタノールで抽出し、乾燥し、蒸発により濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー（抽出剤、酢酸エチル／メタノール１：１）にかけた後、１．１ｇ（理論値の３６％）の標題化合物が油状物として単離される。
実施例３１．
オレイン酸−２−｛［３−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例３０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−アミノ−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレイルから２８％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛［３−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールは、２８ｃに記載する化合物に類似するように４−アミノエチル−ピペリジンから製造することができる。
実施例３２．
オレイン酸−２−［（２−オレオイルオキシ−エチル）−（１’−エチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１’−エチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレイルから２２％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１’−エチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）５．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の実施例１７に記載する２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル−アミノ］−エタノールを、２０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび１．６ｍｌの塩化アセチルと１．７ｇの炭酸水素ナトリウムとを含有する６０ｍｌのジクロロメタン中で室温において５時間撹拌する。それを濾過し、乾燥し、蒸発により濃縮する。６．４ｇ（定量的）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１’−アセチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールが油状物として残る。
ｂ）５．６ｇ（１８ｍｍｏｌ）の前述の化合物を実施例２０ｂ）におけるように還元する。２．ｌｇ（理論値の３９％）の２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（１’−エチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−アミノ］−エタノールが油状物として得られる。
実施例３３．
オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例３０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール（実施例２１ｂ）および塩化オレイルから２５％の収率で油状物として得られる。
実施例３４．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから３１％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールは、実施例２７に記載する方法におけるようにして、実施例６ｂ）に記載する化合物を塩化３−ジメチルアミノ−プロピルでアルキル化することによって２９％の収率で油状物として得られる。
実施例３５．
オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレイルから２６％の収率で油状物として得られる。
実施例３６．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−２−［［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから４４％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールは、実施例２１ａ）および２１ｂ）に記載されている反応手順におけるように、アクリロニトリルおよび実施例１２の前駆体から製造することができる（収率４７％）。
実施例３７．
ドデカン酸−２−｛（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−２−［［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（３−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化ドデカノイルから６１％の収率で油状物として得られる。
実施例３８．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−２−［［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから５０％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールは、実施例１２の前駆体および塩化３−ジメチルアミノ−プロピルから実施例２７の前駆体におけるようにして６６％の収率で製造することができる。
実施例３９．
オレイン酸−２−｛（２−オレオイルオキシ−エチル）−２−［［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレオイルから４１％の収率で油状物として得られる。
実施例４０．
テトラデカン酸−２−｛［３−（４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから理論値の３２％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛［３−（４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）実施例１２に記載する方法に類似する方法において、４−（２−アミノ−エチル）−ピリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８、４１２９（１９５６））を水素化すると、４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジンが６８％の収率で得られる。
ｂ）９．０ｇ（７０ｍｍｏｌ）の前述の化合物を、６．４ｇ（３５ｍｍｏｌ）の実施例２８ｂ）からの化合物とともに１５０℃に１時間加熱する。それを放冷し、１５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に取り、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で強くアルカリ性とする。ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして抽出液を蒸発により濃縮した後、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。６．０ｇ（理論値の６３％）の２−｛［３−（４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールが、酢酸エチル／メタノール混合物３：１で油状物として溶離される。
実施例４１．
ドデカン酸−２−｛［３−（４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化ドデカノイルから理論値の３５％の収率で油状物として得られる。
実施例４２．
ドデカン酸−２−｛［３−（４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化ドデカノイルから理論値の１８％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛［３−（４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
実施例１０に記載する２−｛［３−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールを実施例２１ａ）におけるようにアクリロニトリルと反応させ、引き続いて実施例２１ｂ）におけるように水素化すると、所望の化合物が油状物として得られる。
実施例４３．
テトラデカン酸−２−｛［３−（４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから理論値の１２％の収率で油状物として得られる。
実施例４４．
７−＜２−｛［ビス−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）〕−アミノ｝−エチル＞−ピペリジン−１−カルボキシアミジン
１．９２ｇ（３ｍｍｏｌ）の実施例１３からの化合物、０．２５ｇのシアナミドおよび５ｍｌのｎ−ブタノールの混合物を１２０℃に２時間加熱し、冷却し、残留物をジクロロメタン中に取り、少量の水で洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、０．９６ｇ（理論値の４７％）の標題化合物が、酢酸エチル／メタノール混合物１：１でワックスとして溶離される。
実施例４５．
Ｎ−［３−（４−＜２［ビス−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチル＞−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン
標題化合物は、実施例４４に記載する方法に類似する方法において、実施例３６の化合物およびシアナミドから６４％の収率で油状物として得られる。
実施例４６．
オレイン酸−２−［（２−エチルアミノ−エチル）−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−エチルアミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレイルから３６％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−［（２−エチルアミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールは、次のようにして製造することができる：
１１．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）のＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−アセトアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、１８３９（１９９３））を、実施例２０ｂ）におけるように還元する。８．３ｇ（理論値の８１％）の所望の化合物が油状物として単離される。
実施例４７．
オレイン酸−２−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１２に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレイルから４４％の収率で油状物として得られる。
実施例４８．
オレイン酸−２−［（２−アミノ−エチル）−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１２に記載する方法に類似する方法において、２−［（２−アミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８１、３９８４（１９５９））および塩化オレイルから２５％の収率で油状物として得られる。
実施例４９．
オレイン酸−２−｛［３−（３−アミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１２に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（３−アミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化オレイルから２９％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛［３−（３−アミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールは、２−［３−アミノプロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６６、７２８（１９４４））をアクリロニトリルと実施例２１ａ）におけるように反応させ、引き続いて実施例２１ｂ）におけるように水素化することによって製造することができる。ｂ．ｐ．0.06１７６−１７７℃。
実施例５０．
オレイン酸−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレイルから６５％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールは、実施例２７の手順におけるようにジエタノールアミンおよび塩化３−ジメチルアミノ−プロピルから製造することができる。ｂ．ｐ．1.5１３５−１３６℃。
実施例５１．
オレイン酸−２−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．９、３１３（１９６１））および塩化オレイルから６５％の収率で油状物として得られる。
実施例５２．
テトラデカン酸−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから７８％の収率で油状物として得られる。
実施例５３．
ドデカン酸−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化ドデカノイルから７９％の収率で油状物として得られる。
実施例５４．
テトラデカン酸−２−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから５０％の収率で油状物として得られる。
実施例５５．
ドデカン酸−２−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化ドデカノイルから６０％の収率で油状物として得られる。
実施例５６．
オレイン酸−２−［｛３−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［｛３−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレオイルから６３％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−［｛３−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールは、実施例２８ｃ）におけるように、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１９６６。５２７）をＮ−（３−クロロ−プロピル）−ジエタノールアミンでアルキル化することによって製造することができる。
実施例５７．
オレイン酸−２−［｛３−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−オレオイルオキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［｛３−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化オレオイルから５９％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−［｛３−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールは、実施例５６におけるように、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（”Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１１２、８２５（１９８１））をＮ−（３−クロロ−プロピル）−ジエタノールアミンでアルキル化することによって製造することができる。
実施例５８．
ドデカン酸−２−｛［４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ブチル］−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル−塩酸塩
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ブチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化ドデカノイルから３１％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛［４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ブチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールは、２−［（４−アミノ−ブチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８１、３９８４（１９５９））およびアクリロニトリルを実施例２１ａ）におけるように反応させ、引き続いて実施例２１ｂ）におけるように水素化することによって製造することができる。
実施例５９．
ドデカン酸−２−｛［３−（３−アミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−（２−ドデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル−塩酸塩
実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（３−アミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノール（実施例４９参照）および塩化ドデカノイルから４９％の収率で、融点２４５−２４６℃の標題化合物が得られる。
実施例６０．
テトラデカン酸−２−｛［４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ブチル］−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［４−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ブチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから２７％の収率で油状物として得られる。
実施例６１．
テトラデカン酸−２−［｛３−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［｛３−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから３５％の収率で油状物として得られる。
実施例６２．
テトラデカン酸−２−［｛３−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１に記載する方法に類似する方法において、２−［｛３−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから６１％の収率で油状物として得られる。
実施例６３．
Ｎ−＜３−｛４−［ビス−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル＞−グアニジン
標題化合物は、実施例４４に記載する方法に類似する方法において、実施例２２の化合物およびシアナミドからから９１％の収率で油状物として得られる。
実施例６４．
Ｎ−［３−（４−＜［ビス−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−メチル＞−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−グアニジン
標題化合物は、実施例４４に記載する方法に類似する方法において、実施例２４の化合物およびシアナミドからから８２％の収率で油状物として得られる。
実施例６５．
Ｎ−［２−（１−＜３−［ビス−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ］−プロピル＞−ピペリジン−１−イル）−エチル］−グアニジン
標題化合物は、実施例４４に記載する方法に類似する方法において、実施例４０の化合物およびシアナミドからから９４％の収率で油状物として得られる。
実施例６６．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから３８％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）８．５ｇ（４５ｍｍｏｌ）の実施例３ｂ）に記載する２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エタノール、１５０ミリモルのジメチルホルムアミド、３．４ｇ（４５ｍｍｏｌ）のクロロアセトニトリル、１４．５ｇの炭酸カリウムおよび１００ｍｇのヨウ化カリウムの混合物を６０℃において２時間撹拌する。それを濾過し、濾液を真空蒸発により濃縮する。１０．５ｇ（定量的）の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−シアノメチル−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールが油状粗生成物として残る。
ｂ）４．１ｇ（１８ｍｍｏｌ）の前述の化合物を、１７５ｍｌのメタノール性アンモニア中のラネーニッケルの存在において３５℃、１００バールの水素圧において水素化する。それを濾過し、蒸発により濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、２．３ｇ（理論値の５５％）の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールが油状物として得られる。
実施例６７．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから２９％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）実施例６ｂ）の中間体を実施例６６ａ）に記載する方法に類似する方法においてクロロアセトニトリルと反応させる。
ｂ）上記において得られた粗生成物を実施例６６ａ）におけるように水素化する。所望の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールが理論値の４７％の収率で得られる。
実施例６８．
テトラデカン酸−２−｛［３−（４−（アミノメチル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−（アミノメチル）−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから２７％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛［３−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールは、実施例２８ａ）に記載する化合物におけるように４−アミノメチル−ピペリジン製造することができる。
実施例６９．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから２５％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールは、実施例２９に記載されている。
実施例７０．
テトラデカン酸−２−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから６２％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛［３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−エタノールは、実施例２８に記載されている。
実施例７１．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから２２％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
ａ）１８．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の実施例３ｂ）に記載されている２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（ピペリジン−４−イル）−アミノ］−エタノール、１００ｍｌのジメチルホルムアミド、１１ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−ブチロニトリル、１８．９ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミノおよび１００ｍｇの４−ジメチル−アミノ−ピリジンの混合物を９０℃において８時間撹拌し、引き続いて真空蒸発により濃縮する。それをジクロロメタン中に取り、濾過し、濾液を濃縮する。１５．０ｇ（理論値の５９％）の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−が油状物として残る。
ｂ）１５．０ｇ（５９ｍｍｏｌ）の前述の化合物を、３００ｍｌのメタノール性アンモニア中のラネーニッケルの存在において３５℃、１００バールの水素圧において水素化する。それを濾過し、１０．９ｇ（理論値の７１％）の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールが油状物として得られる。
実施例７２．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから２３％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
４．７ｍｌのギ酸および５．６ｍｌの飽和ホルマリン溶液を０℃において６．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール（実施例７１ｂ）に滴下し、それを９５〜１００℃に加熱し、さらに９時間撹拌する。それを放冷し、６．５ｍｌの濃塩酸と混合し、３時間還流させ、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で強くアルキル性とし、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発により濃縮した後、６．０ｇ（理論値の８４％）の所望の化合物が油状物として残る。
実施例７３．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから３３％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
所望の化合物は、２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−（ピペリジン−４−イル−メチル）−アミノ］−エタノール（実施例６ｂ）を４−ブロモ−ブチロニトリルと実施例７１ｂ）におけるように反応させ、引き続いて実施例７１ｂ）におけるように水素化することによって油状物として得られる。
実施例７４．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから４３％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールは、実施例７３に記載する２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル］−アミノ｝−エタノールから実施例７２に記載する方法によるギ酸およびホルマリン溶液との反応により製造することができる（理論値の６９％の収率）。
実施例７５．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−２−［［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから１７％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールは、次のようにして製造することができる：
所望の化合物は、実施例１２に記載する２−［−（２−ヒドロキシ−エチル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−アミノ］−エタノールを４−ブロモ−ブチロニトリルと実施例７１ａ）におけるように反応させ、引き続いて実施例７１ｂ）におけるように水素化することによって油状物として得られる。
実施例７６．
テトラデカン酸−２−｛（２−テトラデカノイルオキシ−エチル）−２−［［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エチルエステル
標題化合物は、実施例１０に記載する方法に類似する方法において、２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールおよび塩化テトラデカノイルから３３％の収率で油状物として得られる。
出発物質として使用した２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールは、実施例７５に記載する２−｛（２−ヒドロキシ−エチル）−２−［［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−エチル］−アミノ｝−エタノールを、実施例７２に記載する方法に従いギ酸およびホルマリン溶液と反応させることによって製造することができる（理論値の７２％の収率）。
実施例７７． 薬理学的試験
１．試験の原理
ＤＯＴＡＰまたは本発明の化合物の試験は、被検細胞をトランスフェクションし、ＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）によりタンパク質を測定し、そしてＣＡＴ酵素結合免疫収着アッセイを実施することからなり、そしてこれらは例としてＤＯＴＡＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を使用してここにおいて記載される。超音波処理後、カチオン性脂質ＤＯＴＡＰは単層小胞（リポソーム）を水溶液中で形成し、これは自発的にＤＮＡと安定な複合体を形成する（ｐＣＭＶ−ＣＡＴ）。これらの複合体は細胞表面に付着し、細胞膜と融合し、そしてｐＣＭＶ−ＣＡＴは細胞形質の中に解放される。一時的に発現されたＣＡＴは細胞ライゼート中で検出される。
１．１ 被検細胞
ＨｅＬａ、頸からのヒト癌上皮細胞細胞系統、ＡＴＣＣ ＣＣＬ２。
ＲＰＭＩ １６４０、鼻中隔からのヒト癌上皮細胞細胞系統、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３０。
ＣＡＬＵ １、肺からのヒト癌上皮細胞細胞系統、ＥＣＡＣＣ ９３１２０８１８または他の適当な被検細胞系統。
１．２ 試験媒質
それぞれの細胞系統ために使用した試験培地の組成は、それぞれの培地のそれに相当し、ＦＣＳの含量のみは５０％だけ減少されている（１０％の代わりにわずかに５％のＦＣＳ）。
２．測定手順
２．１ 試験のための細胞のフィーディング
− ２．０ｍｌの細胞懸濁液（１．５×１０5細胞／ｍｌ）を６ウェルのマルチプレートの各ウェルの中に入れる。
− ３７℃、５％ＣＯ2において２４時間インキュベートする。
２．２ トランスフェクション混合物
ＤＯＴＡＰ／ＤＮＡ複合体を無菌の９６ウェルの丸底プレート中で混合する。
実施例；
６０μｌのＨＢＳ（ハンクス平衡塩溶液）緩衝液をまず添加し、次いで２０μｌのＤＯＴＡＰを添加する。ＤＮＡをＨＢＳで１：２０に希釈する。次いで４０μｌ＝２μｇのＤＮＡをトランスフェクション混合物に添加し、よく混合する。この混合物を室温において１５分間放置する。
トランスフェクションの手順：
− すべてのウェルからＴＭ（トランスフェクション媒質）を吸引する。
− ２ｍｌのＴＭ／ウェルを添加する。
− おだやかにかき混ぜることによってウェルの内容物をよく混合する。
− ３７℃、５％ＣＯ2において細胞を６時間インキュベートする。
− その後、ＤＯＴＡＰ／ＤＮＡ混合物を吸引する。
− ２ｍｌのＴＭ／ウェルを添加する。
− ３７℃、５％ＣＯ2において細胞を４０〜４４時間インキュベートする。
２．３ 細胞の溶解
− ＴＭを吸引し、細胞を２ｍｌの氷冷ＰＢＳ／ウェルで２回洗浄し、完全に吸引する。
− ０．５ｍｌの溶解緩衝液（ＣＡＴ酵素結合免疫収着アッセイのキットから、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏ．）を洗浄した細胞に添加し、室温において３０分間放置する。
− ３０分後、ライゼートをエッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）カップの中に移し、バイオフージ（Ｂｉｏｆｕｇｅ）を使用して１３０００ｒｐｍで１０分間遠心する。
− ＢＣＡ法に従うタンパク質のアッセイのために上清からアリコートを取り出す。残部を液体窒素でショック凍結させ、ＣＡＴ酵素結合免疫収着アッセイを実施するまで−８０℃において貯蔵する。
２．４ ＢＣＡ（ビシンコニン酸）法を使用するライゼートのタンパク質の測定
− キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏ．）の中に含有されるＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を使用して、溶解緩衝液で希釈することによってタンパク質標準を調製する。
− １０μｌのタンパク質標準溶液、ブランク（溶解緩衝液）および未知の試料をピペットでマイクロタイタープレートの中に入れる。２００μｌの使用溶液を各ウェルに添加し、プレートを震盪器上で３０分間震盪する。３７℃において３０分間インキュベートした後、それらをＥＬＩＳＡリーダーで５５０ｎｍにおいて測定する。評価プログラムを使用して、タンパク質濃度の測定を実施する。
２．５ ＣＡＴ酵素結合免疫収着アッセイ
原理：
ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ）酵素結合免疫収着アッセイにおいて、リポーター遺伝子としてＣＡＴを含有するプラスミドでトランスフェクトした後、真核細胞中のＣＡＴの発現を定量的に測定する。ＣＡＴ酵素結合免疫収着アッセイはサンドイッチ酵素イムノアッセイである。抗ＣＡＴ抗体はモジュールの壁に吸着的に結合する。第１工程において、細胞抽出物からのＣＡＴはコーティングされたモジュールに特異的に結合する。第２工程において、ジゴキシゲニンで標識化されたＡＮＴＩ−ＣＡＴ抗体（抗ＣＡＴ−ＤＩＧ）により、固定されたＣＡＴは結合される。第３工程において、抗ＣＡＴ−ＤＩＧをジゴキシゲニンに対するペルオキシダーゼ標識化抗体（抗ＤＩＧ−ＰＯＤ）で検出し、引き続いて基質反応において可視化する。
手順：
キットの中に含有される使用説明書に従い、ＣＡＴ酵素結合免疫収着アッセイの使用工程を実施する。
ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、マイクロタイタープレートを４０５ｎｍおよび４９２ｎｍの参照波長において測定する。
薬理学的データを下記の表に実施例として示す
Figure 0004191251

Claims (18)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 0004191251
    〔式中、
    Ａは基NR1R2、基NR1（CH2）pNR3R4、基（C=NH）NH2またはピリジニル基であり、
    ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、各々は結合、C1〜C6アルキレン基または基NR5−C2〜C6−アルキレンであり、
    Ｃはピペリジンジイルまたはピペラジンジイルであり、
    ＷおよびＸは同一であるか、あるいは異なり、各々は結合またはカルボニル基であり、
    ＹおよびＺは同一であるか、あるいは異なり、各々は７〜24個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基であり、
    R1〜R5は同一であるか、あるいは異なり、各々は水素またはC1〜C6アルキル基であり、
    ｍは整数０、１または２であり、そしてｍが２である場合、双方の基Ｃは同一であるか、あるいは異なることができ、
    ｎおよびｏは同一であるか、あるいは異なり、各々は整数２、３または４であり、そして
    ｐは整数２〜６である〕
    の化合物あるいはそれらの生理学的に許容される塩、
    ただしヒドラジン誘導体は含まれず、そしてＡが基（C=NH）NH2でありかつＢおよびＤが同一であるか、あるいは異なり、結合またはアルキレン基である場合、ｍは０であることができない。
  2. 下記式Ｉ：
    Figure 0004191251
    〔式中、
    Ａは基NR1R2、基NR1（CH2）pNR3R4、基（C=NH）NH2またはピリジニル基であり、
    ＢおよびＤは同一であるか、あるいは異なり、各々は結合、C1〜C6アルキレン基または基NR5−C2〜C6−アルキレンであり、
    Ｃはピペリジンジイルまたはピペラジンジイルであり、
    ＷおよびＸは同一であるか、あるいは異なり、各々は結合またはカルボニル基であり、
    ＹおよびＺは同一であるか、あるいは異なり、各々は７〜24個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の炭化水素基であり、
    R1〜R5は同一であるか、あるいは異なり、各々は水素またはC1〜C6アルキル基であり、
    ｍは整数１または２であり、そしてｍが２である場合、双方の基Ｃは同一であるか、あるいは異なることができ、
    ｎおよび０は同一であるか、あるいは異なり、各々は整数２、３または４であり、そして
    ｐは整数２〜６である〕
    の化合物あるいはそれらの生理学的に許容される塩、
    ただしヒドラジン誘導体は含まれない。
  3. ＷおよびＸがCOである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＹがC13H27又はC17H33である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. ＺがC13H27又はC17H33である、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 次の式ＩＩ：
    Figure 0004191251
    〔式中、
    Ａは基NR 1 R 2 、基NR 1 （CH 2 ）NR 3 R 4 、基（C=NH）NH 2 またはピリジニル基であり、
    Ｂは結合、C 1 〜C 6 アルキレン基または基NR 5 −C 2 〜C 6 −アルキレンであり、
    ＤはC 1 〜C 6 アルキレン基または基NR 5 −C 2 〜C 6 −アルキレンであり、
    R 1 〜R 5 は同一であるか、あるいは異なり、各々は水素またはC 1 〜C 6 アルキル基であり、
    Ｃ、ｎおよびｏは請求項２に記載の意味を有し、そしてｍは１または２であり、そしてｍが２である場合、双方の基Ｃは同一であるか、あるいは異なることができる〕
    の化合物、
    ただしヒドラジン誘導体は含まれない。
  7. ＡがNH2またはN(CH3)2である、請求項１または２に記載の化合物。
  8. ＢおよびＤが同一であるか、あるいは異なる、請求項１または２に記載の化合物。
  9. Ｃがピペリジンジイルである、請求項１または２に記載の化合物。
  10. ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物。
  11. ｎおよびｏが２である、請求項１または２に記載の化合物。
  12. 請求項１〜５および７〜11のいずれか一項に記載の化合物を含んでなり、されに核酸を含む医薬製剤。
  13. 請求項１〜５および７〜11のいずれか一項に記載の化合物を含んでなり、さらに治療剤を含む医薬製剤。
  14. 治療剤を含有する遺伝子のフェリーおよびトランスフェクションのベヒクルの生産のための、式Ｉ：
    Figure 0004191251
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｏは請求項１または２に記載の意味を有する）
    の化合物、ただしヒドラジン誘導体は含まれない、の使用。
  15. 遺伝子治療のための医薬組成物を製造するための、請求項１〜５および７〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. in vitroトランスフェクションのための請求項１〜５および７〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. in vitroトランスフェクション試薬の製造のための請求項１〜５および７〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 癌の治療、抗ウイルスの治療、感染の治療、および調節異常により引き起こされる疾患における薬剤の組合わせの製造のための請求項１〜５および７〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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