MXPA99002386A - Nuevos derivados de aminoalcohol, procedimiento para su preparacion y medicamentos y reactivos quecontienen esos compuestos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Nuevos derivados de aminoalcohol,procedimiento para su preparación asícomo medicamentos y reactivos que contienen esas substancias.El objeto de la invención son medicamentos de la fórmula general I en la cual son:A hidrógeno,un grupo nr1r2 un grupo nr1(ch2)pnr3r4, un grupo (C=NH)NH2 o un radical alquileno con de 1 a 6átomos de carbono o un grupo NR5-C2- A C6-alquileno, c piperidindilo o piperazinidilo,w y x iguales a diferentes un enlace o un grupo carbonilo, Y y Z iguales o diferentes un radical hidrocarburo saturado o insaturado con de 7 a 24átomos de carbono,R1 a R5 iguales o diferentes hidrógeno o un radical alquilo con de 1 a 6átomos de carbono,m un numero entero 0,1 o 2, en donde m es igual a 2 en ambos radicales c que pueden ser iguales o diferentes, n y o iguales o diferentes sendos números 2,3 o 4 y p un número entero de 2 a 6,asícomo sus sales fisiológicamente aceptables,con la condición de que no se abarquen derivados de hidrazina y que m no sea o, cuando a significa hidrógeno o un grupo (C=NH Y B Y D son iguales o diferentes y representan un enlace o un radical alquilo.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE AMINOALCOHOL, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y MEDICAMENTOS Y REACTIVOS QUE CONTIENEN ESOS COMPUESTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminoalcohol, procedimiento para su preparación así como medicamentos y reactivos gue contienen esas substancias. El objeto de la invención son medicamentos de la fórmula general I en la cual son A hidrógeno, un grupo NRaR2, un grupo 13R1 (CH2)PNR3R4, un grupo (C=NH)NH2 o un radical piridinilo, B y D iguales o diferentes un enlace, un radical alguileno con de l a 6 átomos de carbono o un grupo NR5-C2- a C6- alguileno, C Piperidindilo o piperazinidilo, y X iguales o diferentes un enlace o un grupo carbonilo, Y y Z iguales o diferentes un radical hidrocarburo saturado o insaturado con de 7 a 24 átomos de carbono, Rx a R5 iguales o diferentes hidrógeno o un radical alguilo con de l a 6 átomos de carbono, m un numero entero 0, 1 o 2, en donde m es igual a 2 en REF.: 29693 ambos radicales C gue pueden ser iguales o diferentes, n y o iguales o diferentes sendos números 2 , 3 o 4 y p un numero entero de 2 a 6, asi como sus sales fisiológicamente aceptables, con la condición de gue no se abarguen derivados de hidrazina y gue m no sea 0, cuando A significa hidrógeno o un grupo (C=NH)NH2 y B y D son iguales o diferentes y representan un enlace o un radical alguilo. Los radicales de alguilo, alguileno y hidrocarburos contenidos en los significados de B, D,Y, z y Ra a R4 pueden ser de cadena recta o ramificada. Bajo radical piridinilo se entienden piridina insubstituida o eventualmente polisubstituida de cadena recta o ramificada con de l a 6 átomos de carbono. Para m se prefieren los valores de l o 2. También se prefieren los compuestos de la fórmula general I, gue contienen mas de 2 átomos de nitrógeno o para el caso en el cual A represente (C=NH)NH2, aguellos gue contienen mas de 3 átomos de nitrógeno . El objeto de la invención son además nuevos derivados de aminoalcohol de la fórmula general en la cual son A hidrógeno, un grupo NR^, un grupo UR1 (CH2)PNR3R4, un grupo (C=NH)NH2 o un radical piridinilo, B y D iguales o diferentes un enlace, un radical alguileno con de l a 6 átomos de carbono o un grupo NR5-C2- a C6- alguileno, C Piperidindilo o piperazindilo, y X iguales o diferentes un enlace o un grupo carbonilo, Y y z iguales o diferentes un radical hidrocarburo saturado o insaturado con de 7 a 24 átomos de carbono, Rx a R5 iguales o diferentes hidrógeno o un radical alguilo con de l a 6 átomos de carbono, m un numero entero 0, 1 o 2, en donde m es igual a 2 en ambos radicales C gue pueden ser iguales o diferentes, n y o iguales o diferentes sendos números 2, 3 o 4 y p un numero entero de 2 a 6, asi como sus sales fisiológicamente aceptables, con la condición de gue no se abarguen derivados de hidrazina y gue m no sea 0, cuando A significa hidrógeno o un grupo (C=NH)NH2 y B y D son iguales o diferentes y representan un enlace o un radical alguilo, y gue no estén incluidos los compuestos clorhidrato de ester de [ (3-dietilamino-propil) imino] bis (metil- 2, l-etandilo) de ácido octadecanóico diclorhidrato de ester de [ (3-dietilamino-propil) imino] di-3, 1-propandilo de ácido octadecanóico ester de [ (3-dietilamino-propil) imino] di-3, l-propandilo de ácido octadecanóico clorhidrato de ester de [ (3-dietilamino-prspil) imino] i-2, 1-etandilo de ácido octadecanóico ester de 2- [ (3-dimetilamino-propil) - [2- [ (l-oxodecil) oxi] -etil] amino] etilo de ácido docosánico ester de [ [2- (etilmetilamino) etil] imino] di-2, 1-etandilo de ácido hexadecanóico ester de [ [3- (etilmetilamino) propil] imino] di-2, l-etandilo de ácido octadecanóico diclorhidrato de ester de [ [3- (etilmetilamino) propil] imino] di- 2, l-etandilo de ácido octadecanóico N,N-bis [3- (dodeciloxi) propil) ] -1, 2-etandiamina de ester de [[3-(etilmetilamino) propil] imino] di-2 , l-etandilo de ácido octadecanóico ester de [ [2- [ (2-aminoetil) amino] etil] imino] di-2, l-etandilo de ácido octadecanóico monoacetato de ester de iminobis (etileniminoetileno) de ácido esteárico. De acuerdo con la presente invención se prefieren los siguientes significados de los compuestos de la fórmula I independientemente entre si. Esto también se aplica para los compuestos como también para los medicamentos gue contienen esos compuestos y también para el uso terapéutico correspondiente de esos compuestos . A significa NH2 o N(CH3)2 o B y D son iguales o diferentes y significan un enlace, un radical alguileno con de l a 3 átomos de carbono o si m=0 un radical (CH3)C3 a C4-alguileno o C significa piperidindilo o m significa 0 o l o y X significa CO o Y significa C13H27 o C17H33 o z significa C13H27 o C17H33 o n y o significan cada uno 2. Se prefieren especialmente los compuestos gue presentan simultáneamente los significados antes mencionado. Los compuestos de la fórmula I presentan valiosas propiedades farmacológicas, en especial pueden facilitar la inclusión de moléculas biológicamente activas en células procarióticas o eucarióticas . Por lo tanto son apropiados para la introducción de proteínas, ácidos nucleicos, como por ejemplo ADN, cADN, mARN, APC, polinucleótidos antisentido y compuestos de bajo peso molecular terapéuticamente efectivos como por ejemplo citostóticos de hormona de peptidos y antibióticos en células objetivo dentro o fuera del organismo. Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención son así adecuados especialmente para el tratamiento terapéutico genético eficiente de mamíferos, especialmente de pacientes humanos. Esos compuestos son adecuados en especial para la preparación de combinaciones de medicamentos en la terapia del cáncer, la terapia antiviral, terapia de infecciones y en caso de enfermedades provocadas por una disfunción. Contrariamente a los portadores virales para construcciones genéticas, los portadores genéticos no virales muestran frecuentemente una inmunogenicidad reducida. La eficiencia y persistencia de la expresión genética promovida los portadores genéticos sin embargo hasta ahora no es satisfactoria. Además una mejora de la expresión genética, los compuestos de la fórmula general I muestran la ventaja de gue son relativamente fáciles de degradar debido a las cadenas C2-C«-alguil-0 en el nitrógeno terciario N de la fórmula I. Además de los compuestos presentados en los ejemplos son objeto de la invención en especial todas las substancias, gue presentan cada combinación posible de los significados de las variables mencionados en los ejemplos. El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de compuestos de la fórmula I está caracterizado porgue de una manera en si conocida un compuesto de la fórmula general II en la cual A,B,C,D,M,n y o tienen los significados antes dados, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general III y un compuesto de la fórmula general IV E-W-Y (III) G-X-Z (IV) en la cual W,X,Y y Z tienen los significados antes dados y E y G representan radicales reactivos, y subsecuentemente se disocia un grupo de protección A,B o D, se transforma un átomo de hidrógeno representado por A en un grupo (C=NH)NH2, un compuesto gue se tiene como sal de adición acida se transforma en la base libre, o un compuesto en forma de base por neutralización con un ácido no tóxico se transforma en una sal fisiológicamente aceptable. Los radicales reactivos E y G son grupos nucleofugos como por ejemplo átomos de halógeno, grupos de sulfonato o sulfato o radicales ácidos de esteres activados, anhídridos o anhídridos mezclados. La reacción de compuestos de la fórmula II con compuestos de las fórmulas III y IV se realiza ventajosamente en un solvente inerte como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, o una amida como dimetilformamida, o en piridina, en caso de desearse en presencia de una base como trietilamina o etildiisopropilamina o un alcoholato alcalino, sin embargo pueden también utilizarse los reactivos de la fórmula III o IV sin diluir, para el caso en el cual w y x son un grupo carbonilo, también pueden usarse un ácido como ácido acético o ácido trifluoroacético como solvente. La separación de uno de los grupos de protección contenidos en A, B o D se realiza independientemente del tipo guímico propio de ese grupo, por ejemplo por medio de hidrólisis acida o básica o hidrogenolíticamente. Un grupo de protección separable por ácido es por ejemplo el radical tere, butoxicarbonilo . Una transformación de un átomo de hidrógeno representado por A en un grupo amidino puede realizarse por ejemplo por la reacción con cianamida o pirazol-l-carboxamidina . Los compuestos de partida de la fórmula general II son en su mayoría nuevos (en especial cuando m es l o 2) y también son objeto de la invención. Pueden prepararse a partir de substancias de partida conocidas por medio de métodos conocidos en la literatura. Como sales farmacéuticamente aceptables entran en consideración en especial sales con ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido borhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido maléinco, ácido succínico o ácido diaminocaprónico. Las sales se obtienen de la forma habitual por ejemplo por medio de neutralización de los compuestos de la fórmula I con los ácidos correspondientes.

Para la preparación de medicamentos o reactivos de transferencia se combinan los compuestos de acuerdo con la invención solos o en combinación, en caso de desearse utilizando co-lípidos, con una molécula biológicamente activa, por ejemplo un polinucleótido, en una proporción adecuada y se aplica en forma liguida, preferentemente acuosa, o solida, preferentemente liofilizada in vivo o in vitro. La aplicación in vivo puede realizarse de forma oral, parenteral, tópica, transmucósica, o por la aplicación en un orifico corporal del paciente. Aun es posible una liberación retardada desde una matriz biodegradable o la administración como aerosol o la aplicación en forma de polvo inhalable . La dosis administrada depende de la edad, la salud y el peso del receptor, la gravedad de la enfermedad, el tipo de tratamientos gue se estén administrando simultáneamente, la frecuencia del tratamiento y el tipo de efecto deseado y puede determinarse experimentalmente por el técnico. Además de las substancias mencionadas en los ejemplos se prefieren de acuerdo con la invención los siguientes compuestos: 1. Ester de 2- [ (2-oleoiloxi-etil) - (piperidin-4-il-metil) - amino] -etilo de ácido oléico 2. Ester de 2- [ (2-tetradecanoiloxi-etil) - (piperidin-4-il- metil) -amino] -etilo de ácido tetradecanóico 3. Ester de 2- [ (2-dodecanoiloxi-etil) - (piperidin-4-il-metil) - amino] -etilo de ácido dodecanóico ester de 2 - [ (2-oleoiloxi-etil) - [1, 4 ' ] bipiperidinil-4-il-amino] etilo de ácido oléico E s t e r d e 2 - { 2 - t e r ad e c an o i 1 ox i - e t i 1 ) - [ 3 - ( [1, 4 ' ]bipiperidinil-4-ilamino) -propil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico Ester de 2- {2-dodecanoiloxi-etil) - [3- ( [l, 4 ' ] bipiperidinil-4-ilamino) -propil] -amino} -etilo de ácido dodecanóico ester de 2- [ (2-oleoiloxi-etil) - [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4 ' ]bipiperidinil-4-il-amino] etilo de ácido oléico Ester de 2- [{3- [3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -propil}-2-dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico Ester de 2- [{3- [3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -propil }-2-tetradecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico Ester de 2- [ {3- [3-dietilamino-propil) -metil-amino] -propil} -2-dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico Ester de 2- [{3- [3-dietilamino-propil) -metil-amino] -propil}-2- tetradecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico Ester de 2 - { [ 3 -4 - amino-butilamino) -propil] - (2 -dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico Ester de 2- { (2-dodecanoiloxi . etil) - [l- (2-amino-etíl) -piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido docecánico 14. Ester de 2-{ (2-oleoiloxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin- 4-il] -amino} -etilo de ácido oléico 15. Ester de 2- { (2-dodecanoiloxi .etil) - [1- (2-amino-etil) - piperidin-4-il-metil] -amino}-etilo de ácido docecánico 16. Ester de 2-{ (2-oleoiloxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin- 4-il-metil] -amino} -etilo de ácido oléico 17. Ester de 2- { [2- (4-amino-piperidin-l-il) -etil} - (2- dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico 18. Ester de 2- { [2- (4-amino-piperidin-l-il) -butil}- (2- dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico 19. Ester de 2- { [2- (4-amino-piperidin-l-il) -etil} - (2- tetradecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico . Ester de 2- { [2- (4-amino-piperidin-l-il) -butil} - (2- tetradecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico 21. Ester de 2- { [2- (4-amino-piperdin-?-il) -etil] - (2-oleoiloxi- etil) -amino}-etilo de ácido oléico 22. Ester de 2-{ [4- (4-amino-piperdin-l-il) -butil] - (2-oleoiloxi- etil) -amino} -etilo de ácido oléico 23. Ester de 2- { (2-oleoiloxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin- 4-il] -amino}-etilo de ácido oléico 24. Ester de 2- { (2-oleoiloxi-etil) - [1- (3-amino-propil) - piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido oléico 25. Ester de 2- { (2-oleoiloxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin- 4-il-metil] -amino} -etilo de ácido oléico 26. 4-dimetilamino-l- {3- [bis- (2-tetradeciloxi-etil) -amino] - propil} -piperidina 27. 4 ' - { [bis- (2-tetradecanoiloxi-etil) ] -amino} - [4,1' ]bipiperidin-l-carboxamidina Ejemplo 1 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-decanoiloxi-etil) - [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -amino} -etilo de ácido decanóico A una solución de 1.35 g (5.5 mmol) 2-{ (2-hidroxietil) - [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -amino} -etanol en 30 ml de tetrahidrofurano se agregan 2.1 ml (15 mmol) de trietilamina, se gotea una solución de 2.3 ml (ll mmol) de cloruro de ácido decanóico en 20 ml de tetrahidrofurano y se calienta durante 20 h al reflujo. Después de enfriar se filtra, el filtrado se extracta y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Se eluye con acetato de etilo/metanol 1:1 l.28g del compuesto deseado en forma de aceite gue se diluye en acetato de etilo y se mezcla con la solución de clorhidrato etérico excesivo. Después de extractar la solución se filtra el precipitado y se aislan 1.3 g del compuesto títulos (42% de la teoría) con un punto de fusión de 208-212 °C. El 2-{ (2-hidroxi-etil) - [3- (4-metil-piperazin-l-il) -prspil] -amino} -etanol puede obtenerse de la siguiente manera: A una solución de 4.1 g (40 mmol) dietanolamina y 7.8 g (44 mmol) cloruro de 3- (4-metil-piperazin-l-il) -propilo en 40 ml de dimetilformamida se agregan 50 mg de yoduro de potasio y se calienta durante 5 horas a 60°C. Después de extraer al vacío se cromatografía el residuo sobre gel de sílice. Con acetato de etilo/metanol 1:1 se eluyen 2.7 g (25% de la teoría) del compuesto deseado en forma de aceite. Ejemplo 2 Clorhidrato de ester de 2-{ (2-oleiloxi-etil) - [3- (4-metil-piperazin-i-il) -propil] -amino} -etilo de ácido oléico De forma análoga a lo descrito en el ejemplo l a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propil] -amino} -etanol y cloruro de ácido oléico, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 35% en forma de aceite.

Ejemplo 3 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-oleoiloxi-etil) - (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino] -etilo de ácido oléico De forma análoga a lo descrito en el ejemplo l a partir de 2 -hidroxie il - ( 3 , 4 , 5 , 6 - tet rahidro- 2H- [1, 4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino} -etanol y cloruro de ácido oléico, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 53% en forma de aceite viscoso. El 2 -hidroxi-etil- (3 , 4 , 5 , 6- tet rahidro- 2H- [l, 4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: a) Una mezcla de 62.9 g (0.33 mol) 1 -bencil -piperidin-4 -ona, 34.8 g de dietanolamina y 300 ml de tolueno se calienta durante 2 horas al reflujo en un separador de agua. Después de la separación de 5 ml de agua se extracta y el residuo se destila al vacío. Se aislan 73.2 g de 2- (8-bencil-l-oxa-4, 8-diaza-spiro[4.5]dec-4-il) -etanol (80% de la teoría) con un punto de ebullición 0.08 de 185-190°C. b) Una solución de 87.6g (0.32 mol) del compuesto descrito antes en 900 ml de metanol se hidrata sobre 2 g de dióxido de platino y a continuación se hidrata sobre 2 g de carbón de paladio al 10% a una presión de hidrógeno de 4 bar. Después de la absorción de la cantidad de hidrógeno calculada se filtra y extracta. Se obtienen 55.0 g (91% de la teoría) de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (piperdinil-4-il) -amino] -etanol en forma de aceite, c) Una mezcla de 24 g (127 mmol) del compuesto antes descrito y 7.2 g (64 mmol) de 4-cloro-piridina se calienta durante 2 horas a 150°C, a continuación se toma en lejía de sodio ION y se extrae con diclorometano y metano. Después de extraer el extracto y triturar con acetato de etilo se obtienen 14.3 g (91% de la teoría de 2- [2-hidroxietil- (3,4, 5, 6-tetrahidro-2ff- [1,4' ]bipiridinil-4-il) -amino] -etanol con un punto de fusión de 126-128°C. Ejemplo 4 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-tetradecanoiloxi-etil) - (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4* ]bipiridinil-4-il) -amino] -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo l a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1, 4 ' ]bipiridinil-4-il)amino] -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular en un rendimiento del 51% como polvo amorfo con un punto de fusión en el intervalo de 100-120°C. Ejemplo 5 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-tetradecanoiloxi-etil) - (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino] -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 1 a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2ff- [1,4' ]bipiridinil-4-il) amino] -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular en un rendimiento del 48% como polvo amorfo . Ejemplo 6 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-oleoiloxi-etil) - (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4' ]bipiridinil-4-il-metil) -amino] -etilo de ácido oléico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo l a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 4 ' ]bipiridinil-4-il) amino] -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular en un rendimiento del 37% como aceite. El 2 -hidroxietil- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l, 4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: a) una mezcla de 23.8g (0.1 mol) de l-benzoil-4-clorometil-piperidina y 21.0 g (0.1 mol) de dietanolamina se calienta 1 hora a 150°C, a continuación se mezcla con lejía de sodio ION y se extrae con diclorometano. Después de extractar se obtienen 30.4 (99% de la teoría) de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (1-benzoil-piperidin-4-il-metil) -amino] -etanol como aceite. b) 30.3 g del compuesto anteriormente descrito se calientan con 200 ml de ácido clorhídrico 6N durante 5 horas al reflujo. Después de enfriar se lava con éter de dietilo, se extracta la fase acuosa, se ajusta alcalinamente con lejía de sodio ION, se extrae con diclorometano, se seca y se extracta. Se obtienen 16.0 g (79% de la teoría) de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (piperidin-4-il -metil) -amino] -etanol como aceite. c) Análogamente al procedimiento descrito en 3c) a partir del compuesto anterior y 4-cloro-piridina se obtiene con un rendimiento del 44% 2 -hidroxietil- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [l, 4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino} -etanol como aceite. Ejemplo 7 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-tetradecanoiloxi-etil) - (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4' ]bipiridinil-4-il-metil) -amino] -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo l se obtienen a partir 2-hidroxietil- (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4' ]bipiridinil-4-il) -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico del compuesto titular con un rendimiento del 86% en forma de aceite . Ejemplo 8 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-dodecanoiloxi-etil) - (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [l, 4 ' ]bipiridinil-4-il-metil) -amino] -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 1 se obtienen a partir 2- [ (2-hidroxietil) - (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [l, 4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino} -etanol y cloruro de ácido dodecanóico del compuesto titular con un rendimiento del 81% en forma de aceite. Ejemplo 9 Ester de 2- [ (2-oleoiloxi-etil) - (3-piperidin-i-il-propil) -amino] -etilo de ácido oléico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 1 se obtiene 2- [ (2-hidroxi-etil) - (3-piperidin-l-il-propil) -amino] -etanol (J.Organomet . Chem. 251. 289 (1983)) y cloruro de ácido oléico del compuesto titular en forma de aceite con un rendimiento del 39%. Ejemplo 10 Ester de 2- { [3 - (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2-docecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico A la solución de 0.7 g (2 mmol) de clorhidrato de 2-{ [3- (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol en 10 ml de ácido trifluoroacético se gotea 1.0 g ( 5 mmol) de cloruro de ácido dodecanóico y se agita durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se extracta, se mezcla con 10 ml de lejía de sodio ÍN fría, se extrae con acetato de etilo, se extracta y se cromatografía sobre gel de sílice. Con acetato de etilo/metanol 4:1 se eluye 0.87 g (71% de la teoría) del compuesto deseado en forma de aceite. El clorhidrato de 2-{ [3- (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2 -hidroxi-etil) -amino} -etanol puede obtenerse de la siguiente forma: a) Una mezcla de 56.2 g (0.2 mol) de 4 -benzamido-1- (3 -clorópropil) -piperidin, 19.8 g (0.19 mol) de dietanolamina, 16.6 g (0.12 mol) de carbonato de potasio y 500 ml de n-propanol se calienta durante 32 horas al reflujo. Se filtra, se extracta el filtrado y se cromatografía en gel de sílice. Se eluye con acetato de etilo/metanol 9:1 se eluyen 33.2 g (48% de la teoría) 2-{ [2- (3- (4-benzamido-piperadin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol como solido amorfo. b) 17.2 g (0.05 mol) del compuesto anterior se calientan con 190 ml de ácido clorhídrico 6N durante 18 horas la reflujo. Se deja enfriar, se lava con diclorometano y se extracta la fase acuosa. Se obtienen 17.0 g (96% de la teoría) de clorhidrato de 2-{[3- (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2 -hidroxi-etil) -amino} -etanol en forma de aceite . Ejemplo ll Ester de 2- { [3- (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2-tetradecanopiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene de partir de clorhidrato de 2-{ [3- (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico el compuesto titular con un rendimiento del 64% en forma de aceite. Ejemplo 12 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-oleoiloxi-etil) - (2-piperidin-i-il-etil) -amino] -etilo de ácido oléico Una solución de 0.95g (3.8 mmol) de clorhidrato de 2-[ (2-hidroxi-etil) - (2-piperidin-4-il-etil) -amino] -etanol en20ml de dimetilformamida se mezclan con 3.1 ml ( 9.5 mmol) de cloruro de ácido oléico y se calienta durante 4 horas a 50°C. Se extracta y se cromatografía sobre gel de sílice. Con acetato de etilo/metanol 9:1 se eluyen 0.4 g (14% de la teoría) del compuesto titular en forma de aceite. El utilizado 2- [ (2-hidroxi-etil) - (2-piperidin-4-il-etil) -amino] -etanol como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente forma: La solución de 57g (0.27 mol) de 2- [ (2-hidroxi-etil) -(2-piridin-4-il-etil) -amino] -etanol (Chem.Abstr .1960 f 13129) en 700 ml de metanol se mezcla con 1.0 g de óxido de rutenio activado y se hidrata a 100°C y una presión de hidrógeno de 150 bar durante 16 horas. Se filtra, extracta y cromatografía sobre gel de sílice. Con metanol se eluyen 47.9 g (82% de la teoría) del compuesto deseado en forma de aceite.

Ejemplo 13 Ester de 2- [ (2-tetradecanoiloxi-etil) - (2-piperidin-4-il-etil) -amino] -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (2-piperidin-4-il-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico, el compuesto titular con un rendimiento del 71% en forma de aceite.

Ejemplo 14 Ester de 2- [ (2-dodedecanoiloxi-etil) - (2-piperidin-4-il-etil) -amino] -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (2-piperidin-4-il-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido dodecanóico, el compuesto titular con un rendimiento del 90% en forma de aceite. Ejemplo 15 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [2- (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [l, 4 '] bipiridinil-4-il) -etil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [2- (3, 4, 5, 6-tetrahidro- 2H- [1,4' ]bipiridinil-4-il-etil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico, el compuesto titular con un rendimiento del 95% en forma de aceite . Ejemplo 16 Ester de 2-{ (2-dodedecanoiloxi-etil) - [2- (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [l, 4 ' ] bipiridinil-4-il) -etil] -amino} -etilo de ácido dodedecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene a partir de 2- { (2-hidroxi-etil) - [2- (3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4 ' ]bipiridinil-4-il-etil] -amino} -etanol y cloruro de ácido dodedecanóico, el compuesto titular con un rendimiento del 65% en forma de aceite . Ejemplo 17 Ester de 2- [ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [l, 4 ' ]bipiridinil-4-il-amino] -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - [1,4 ' ]bipiridinil-4-il-amino] -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico, el compuesto titular con un rendimiento del 35% en forma de aceite. El 2- [ (2-hidroxi-etil) - [1,4' ]bipiridinil-4-il-amino] -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente forma: 24g (90 mmol) del 2- [2-hidroxietil- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [l, 4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino] -etanol análogamente a lo descrito en el ejemplo 12 se hidratan con óxido de rutenio. Se aislan I7g (70% de la teoría) del compuesto deseado en forma de aceite.

Ejemplo 18 Ester de 2 - [ ( 2 -dodecanoiloxi-etil ) - [1 , 4 ' ] bipiridinil -4 -il-amino] -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a lo descrito en el ej emplo 10 se obtiene a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - [1,4 ' ]bipiridinil-4-il-amino] -etanol y cloruro de ácido dodecanóico, el compuesto titular con un rendimiento del 32% en forma de aceite. Ejemplo 19 Clorhidrato de ester de 2-{ (2-oleoiloxi-etil) - [2- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4 ' ]bipiridinil-4-il) -etil] -amino} -etilo de ácido oléico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 1 se obtiene a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [2- (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4' ]bipiridinil-4-il) -etil] amíno}-etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular en un rendimiento del 57% como aceite. Ejemplo 20 Ester de 2- [ (2-oleoiloxi-etil) - (l1 -metil- [l, 4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino] -etilo de ácido oléico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 1 se obtiene a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (1 ' -metil- [1,4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino] -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular en un rendimiento del 37% como aceite. E12- [(2-hidroxi-etil) - (l' -metil- [1,4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino] -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: a) 5.4 g (20 mmol) del 2- [ (2-hidroxi-etil) - [1, 4 ' ]bipiridinil-4-il-amino] -etanol con 20 ml de ester de etilo de ácido fórmico y l ml de agua se calientan durante 5 horas al reflujo y subsecuentemente se extracta. Se obtienen 6.2 g (cuantitativamente) 2- [ (2-hidroxi-etil) - { 1 ' -formil-[l, 4**] bipiperdinidil-4-il) -amino] -etanol en forma de aceite. b) 6.0 g (20 mmol) del compuesto antes descrito se gotean en una suspensión de 2.9 g de tetrahidroaluminato de litio en 150 ml de tetrahidrofurano y a continuación se calientan durante 3 horas al reflujo. Después de reposar durante la noche se descompone con acetato de etilo y solución saturada de sal común, se filtra y el filtrado se extracta. Se cromatografía sobre gel de sílice y se eluye con acetato de etilo/amoníaco metanólico 9:1, 1.8 g (32% de la teoría) 2- [ (2-hidroxi-etil) - (1 ' -metil-[l, 4] bipiperdinil-4-il) -amino] -etanol como aceite. Ejemplo 21 Ester de 2- {2-dodecanoiloxi-etil) - [l- (3-amino-propil) -piperidín-4-il] -amino}-etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 37% en forma de aceite. El2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: a) Una mezcla de 5.5g (29 mmol) del 2- [ (2-hidroxi-etil) -(piperdinil-4-il) -amino] -etanol, 60 ml de metanol y 1.9 ml (29 mmol) de acrilnitrilo se agita durante 24 horas a la temperatura ambiente y finamente se extracta al vacío. Se recuperan 6.7 g (96% de la teoría) de 2 - { (2-hidroxi-etil) - [1- (2-ciano-etil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol en forma de aceite. b) 6.7 g (28 mmol) del compuesto antes descrito en 150 ml de amoníaco metanólico sobre níguel Raney se hidratan a 100 °C y 100 bar de presión de hidrógeno. Se filtra, extrae y se obtienen 6.8 g (cuantitativamente) de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol en forma de aceite. Ejemplo 22 Ester de 2- {2-tetradecanoiloxi-etil) - [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetadecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 34% en forma de aceite. Ejemplo 23 Ester de 2-{2-dodecanoiloxi-etil) - [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il -metil] -amino} -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (3 -amino-propil) -piperidin-4-il -metil] -amino} -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 44% en forma de aceite. La substancia de partida utilizada puede obtenerse de acuerdo con el ejemplo 6b) por medio de la reacción con acrilnitrilo análogamente al ejemplo 2la) y finalmente la hidratación análoga al ejemplo 2ib. Ejemplo 24 Ester de 2-{2-tetradecanoiloxi-etil) - [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il- etil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetadecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 38% en forma de aceite. Ejemplo 25 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [3- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l, 4 ' ]bipiridinil-4-ilamino) -propil] -amino}-etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene a partir de 2- { (2-hidroxi-etil) - [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,4'] bipiridinil-4-il-amino] -propil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico, el compuesto titular con un rendimiento del 29% en forma de aceite. El 2-{ (2-hidroxi-etil)- [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2tf-[1,4' ] bipiridinil-4-ilamino] -propil] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente forma: a) Una solución de 46 g (0.4 mol) de 4-cloropiridina y 123.5g (0.86 mol) 4-piperidsn-etilencetalo se calienta en 400 ml de p-xilol durante 48 horas al reflujo. Se enfría, filtra, se extracta el filtrado y se cromatografía sobre gel de sílice. Con acetato de etilo/metanol amoniacal 9:1 se eluyen 79.7g (90% de a teoría) de 8-piridin-4-il-l, 4-dioxa-8-aza-spiro [4, 5] decano con punto de fusión 65°C. b) Una solución de 79.7 g del ceta] antes descrito en 21 de tetrahidrofurano se mezcla con 1000 ml de ácido clorhídrico 6N y se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente . Se extrae, se ajusta básicamente con solución acuosa de amoníaco semi-concentrada y se extrae con diclorometano. Después de extractar el extracto se recuperan 64.2 g (cuantitativamente) de 2 , 3 , 5, 6-tetrahidro [l, 4 ' ]bipiridin-4-ona con punto de fusión de 102°C. c) Una mezcla de 15 g (85 mmol) de la cetona antes descrita, 13.8 g (85 mmol) de 2- [3-amino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol (J.Am. Chem. Soc. £, 728 (1944)), 100 mg de ácido 4-toluen sulfónico y 200 ml de tolueno se calienta durante 3 horas en un separador de agua y subsecuentemente se extrae. Se toma el residuo en 200 ml de metano, se agregan 500 mg de dióxido de platino y se hidrata a 10 horas a una presión de hidrógeno de 1 bar. Después de filtrar y extraer se cromatografía sobre gel de sílice y se eluye con acetato de etilo/metanol 1:1 22.4g 2-{(2-hidroxi-etil) - [3- (3,4, 5, 6-tetrahidro-2tf- [1, 4 ' ]bipiridinil-4-il-amino] -propil] -amino} -etanol en forma de aceite.

Ejemplo 26 Ester de 2-{ (2-dodecanoiloxi-etil) - [3- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2tf-[l, 4 ' ] bipiridinil-4-ilamino) -propil] -amino}-etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [3- (3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 4' ] bipiridinil-4-il-amino] -propil] -amino} -etanol y cloruro de ácido dodecanóico, el compuesto titular con un rendimiento del 34% en forma de aceite. Ejemplo 27 Ester de 2-{ (2-oleoiloxi-etil) - [1' (3-dimetilamino-propil) -[i, 4 ' ]bipiridinil-4-il] -amino} -etilo de ácido oléico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 se obtiene a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [i ' (3-dimetilamino-propil) -[1,4' ]bipiridinil-4-il) -amino} -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular en un rendimiento del 23% como aceite. El 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1' - (3-dimetilamino-propil) -[i, 4 ' ]bipiridinil-4-il) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: Una mezcla de 4.05g (15 mmol) del 2- [ (2-hidroxi-etil) - [1, 4 ' ] bipiridinil-4-il-amino] -etanol, 2.0g de carbonato de potasio, 2.2 g de cloruro de 3-dimetilamino-propilo y 25 ml de n-propanol se calienta durante 5 horas al reflujo, se enfría, se filtra y el filtrado se extracta. Se cromatografía sobre gel de sílice y se eluye con acetato de etilo/amoníaco metanólico 1:1, 2.0g (37% de la teoría) del compuesto deseado en forma de aceite. Ejemplo 28 Ester de 2- { [3- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -propil] - (2-oleoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo l a partir de 2-{ [3- (4-dimetilamino.piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 65% en forma de aceite. El 2-{ [3- (4-dimetilamino.piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente forma: a) Análogamente a la etapa previa descrita en el ejemplo 12 a partir de 4-dimetilamino-piridina por medio de la hidratación a través de óxido de rutenio se obtiene 4-dimetilamino-piperidina con un rendimiento del 75% en forma de aceite, b) Una mezcla de 15.6 g (0.15 mol) de dietanolamina, 30.9 ml (0.3 mol) de l-bromo-3-cloro-propano, 300 ml de tetrahidrofurano y 12.5 g de carbonato de potasio se calienta durante 5 horas la reflujo, se filtra, extracta y se cromatografía sobre gel de sílice. Con acetato de etilo/metanol 9:1 se eluyen 16.7g (62% de la teoría) de N- (3 -cloro-propil) -dietanolamina en forma de aceite. c) Una mezcla de 1.92 (15 mmol) de la piridina a), 2.72g (15 mmol) del halogenuro b) , 1.2 g de carbonato de potasio y 50 ml de n-propanol se calienta durante 6 horas al reflujo, se filtra, extracta y se cromatografía sobre gel de sílice. Con acetato de etilo/amoníaco metanólico 1:1 se eluyen 2.7 g (66% de la teoría) 2- { [3- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol en forma de aceite. Ejemplo 29 Ester de 2- { (2-oleoiloxi-etil) - [1- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo l a partir de 2- { (2-hidroxi-etil) - [1- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 24% en forma de aceite. El 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: Una mezcla de 5.84 g (30 mmol) del 2- [ (2-hidroxi-etil) -piperidin-4-il) -amino] -etanol descrito en 3b), 4.0 g (33 mmol) de cloruro de 3-dimetilatninopropilo, 2.5 g de carbonato de potasio y 20 ml de n-propanol se calienta durante 5 horas al reflujo, se filtra, extrae y se cromatografía sobre gel de sílice. Con acetato de etilo/amoníaco metanólico 1:1 se eluyen 4.4 g (54% de la teoría) el compuesto deseado en forma de aceite. Ejemplo 30 Ester de 2-{ [3- (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2-sleoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido oléico Una suspensión de 4.5 g (4 mmol) del clorhidrato de 2- { [3- (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol en 100 ml de diclorometano se mezcla con 3.5 g de N-etil-diisopropilamina y 0.87 g (4 mmol) de ester di-t-butílico de ácido pirocarbónico, se calienta durante 18 horas al reflujo, se gotea la solución de 2.4 g (8 mmol) de cloruro de ácido oléico en 40 ml de diclorometano, se calienta durante 18 horas al reflujo, se mezcla con 15 ml de solución de ácido clorhídrico etérico y se agita durante 6 horas a la temperatura ambiente. Se extracta, se ajusta con lejía de sodio N a un pH de 9, se extrae con diclorometano y metanol se seca y se extracta. Después de la cromatografía sobre gel de sílice (eluyente (acetato de etilo/metanol 1:1) se aislan 1.1 g (36% de la teoría) del compuesto titular en forma de aceite. Ejemplo 31 Ester de 2- { [3- (4-aminometil-piperidin-l-il) -propil] - (2-oleiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 30 a partir de 2-{ [3- (4-amino-metil-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amíno} -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 28% en forma de aceite. El 2-{ [3- (4-amino-metil-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse análogamente al compuesto descrito en 28c) a partir de 4-aminometil-piperidina. Ejemplo 32 Ester de 2- [ (2-oleiloxi-etil) - (1 ' -etil- [1,4 ' ]bipiperidinil-4-il) -amino] -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo i, a partir de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (l' -etil- [l,4'.]bipiperdinil-4-il) -amino] -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 22% en forma de aceite. El 2- [ (2-hidroxi-etil) - (l' -etil- [1,4 • ]bipiperdinil-4-il) -amino] -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: a) 5.4g (20 mmol) del 2- [ (2-hidroxi-etil) - [1, 4 ' ] bipiridinil-4-il-amino] -etanol descrito en el ejemplo 17, en 20 ml de dimetilformamida y 60 ml de diclorometano con 1.6 ml de cloruro de acetilo y 1.7 g de hidrocarbonato de sodio, se agita 5 horas a la temperatura ambiente. Se filtra, se seca y se extracta. Se recuperan 6.4 g (cuantitativamente) de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (1 ' -acetil- [1,4 ' ] bipiperidinil-4-il) -amino] -etanol en forma de aceite. b) 5.6 g (18 mmol) del compuesto antes descrito se reducen de manera análoga al ejemplo 20b). Se obtienen 2.1 g (39% de la teoría) de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (1' -etil- [1, 4 * ]bipiperidinil-4-il) -amino-etanol en forma de aceite. Ejemplo 33 Ester de 2-{ (2-oleoiloxi-etil) - [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrito en el ejemplo 30 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol (ejemplo 2lb) y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular en forma de aceite con un rendimiento del 25%. Ejemplo 34 Ester de 2- { (3-tetradecanoiloxi-etil) - [1- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular en forma de aceite con un rendimiento del 31%. El 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: Por medio de la alguilación del compuesto descrito en el ejemplo 6b) con cloruro de 3-dimetilamino-propilo de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 27 se obtiene 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-ilmetil] -amino} -etanol en forma de aceite con un rendimiento del 29%. Ejemplo 35 Ester de 2-{ (2-oleoiloxi-etil) - [l- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il-metil] -amino}-etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo l, a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular en forma de aceite con un rendimiento del 26%. Ejemplo 36 Ester de 2-{ (2-2-tetradecanoiloxi-etil) -2- [ [1-3- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2- { (2-hidroxi-etil) -2- [ [i- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular en forma de aceite con un rendimiento del 44%. El 2-{ (2-hidroxi-etil) -2- [ [1- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de forma análoga a la secuencia de reacción descrita en el ejemplo 21a) y 21b) a partir de acrilnitrilo y la etapa previa del ejemplo 12 (rendimiento del 47%) . Ejemplo 37 Ester de 2- { (2-dodecanoiloxi-etil) -2- [ [l-( 3-amino-propil ) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2- { (2-hidroxi-etil) -2- [ [i- (3-amino-propil) -piperidin-4-il] -etil] amino} -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 61% en forma de aceite. Ejemplo 38 Ester de 2- { (2-tetradecanoiloxi-etil) -2- [ [1- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 a partir de 2- { (2-hidroxi-etil) -2- {{l- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 50% en forma de aceite. E12-{ (2-hidroxi-etil) -2-{{l- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etanol usado como substancia de partida puede obtenerse a partir de la etapa previa del ejemplo 12 y cloruro de 3-dimetilamino-propilo de manera análoga a la etapa previa del ejemplo 27, con un rendimiento del 66%. Ejemplo 39 Ester de 2- { (2-oleoiloxi-etil) -2- [i- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) -2- [ [i- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -etil] -amino}-etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 41% en forma de aceite. Ejemplo 40 Ester de 2- { [3- (4- (2-amino-etil) -piperidin-l-il) -propil] - (2-tetradecaoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2- { [3- (4- (2-amino-etil) -piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino}-etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento correspondiente al 32% de la teoría, en forma de aceite. El 2- { [3- (4- (2-amino-etil) -piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: a) la hidratación de 4- (2-amino-etil) -piridin (J.Am.Chem.Soc. 78, 4129 (1956)) de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 12 da 4- (2-amino-etil) -piperidina con un rendimiento de 68%. b) 9.0 g (70 mmol) del compuesto anterior con 6.4 g (35 mmol) del compuesto del ejemplo 28b) se calientan durante 1 hora a 150°C. Se deja enfriar, se toman en 15 ml de lejía de sodio 2N y se ajusta fuertemente alcalino con lejía de sodio ION. Después de la extracción con diclorometano, secado y extracción del extracto se cromatografía sobre gel de sílice. Con acetato de etilo/metanol 3:1, se eluyen 6.0 g (63% de la teoría) de 2-{[3-(4- (2-amino-etil) -piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol . Ejemplo 41 Ester de 2- { [3- (4- (2-amino-etil) -piperidin-l-il) -propil] - (2-dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2- { [3- (4- (2-amino-etil) -piperidin-1-il)propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento correspondiente al 35% de la teoría, en forma de aceite. Ejemplo 42 Ester de 2- { [3- (4- (3-amino-propilamino) -piperidin-l-il) -propil] -(2-dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ [3- (4- (3-amino-propilamino) -piperidin-l-il) propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento correspondiente al 18% de la teoría, en forma de aceite. El 2- { [3- (4- (3-amino-propilamino) -piperidin-1-iDpropil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: La reacción del 2- { [3- (4-amino-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol con acrilnitrilo análogamente al ejemplo 21a) y la posterior hidratación de forma análoga al ejemplo 2lb) da el compuesto deseado en forma de aceite. Ejemplo 43 Ester de 2- { [3- (4- (3-amino-propilamino) -piperidin-l-il) -propil] - (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ [3- (4- (3-amino-propilamino) -piperidin-l-il)propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento correspondiente al 12% de la teoría, en forma de aceite. Ejemplo 44 4-<2-{ [bis- (2-tetradecaboiloxi-etil) ] -amino} -etil>-piperidin-l-carboxamidina Una mezcla de 1.92 g (3 mmol) del compuesto del ejemplo 12, 0.25 g de cianamida y 5 ml de n-butanol se calienta durante 2 horas al reflujo, se enfría, el residuos e toma en diclorometano, se lava con un poco de agua, se seca y se extracta. Después de la cromatografía sobre gel de sílice, con acetato de etilo/metanol 1:1 se eluyen 0.96 g (47% de la teoría) del compuesto titular en forma de cera. Ejemplo 45 N- [ 3 - (4 - <2 - [bis - 2 ( 2 - tetradecanoiloxi -etil ) -amino] -etil> -piperidin-l-il) -propil] -guanidina De manera análoga a la descrita en el ejemplo 44 a partir del compuesto del ejemplo 36 y cianamida se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 64% en forma de aceite. Ejemplo 46 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-etilamino-etil) - (2-oleoiloxi-etil) -amino] -etilo de acudo oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 a partir de 2- [ (2-etilamino-etil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 36% en forma de aceite. El 2- [ (2-etilamino-etil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: 11.0 g (58 mmol) de N-{2- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -etil} -acetamida (J. ed.Chem. 3_£, 1989 (1993)) se reducen de manera análoga al ejemplo 20b). Se aislan 8.3 g (81% de la teoría) del compuesto deseado en forma de aceite. Ejemplo 47 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-dietilamino-etil) - (2-oleoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12 a partir de 2- [ (2-dietil-amino-etil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento de 44% en forma de aceite. Ejemplo 48 Clorhidrato de ester de 2- [ (2-amino-etil) - (2-oleoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12 a partir de 2- [ (2-amino-etil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol (J.Am.Chem. Soc. 81, 3984 (1959)) y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 25% en forma de aceite. Ejemplo 49 Clorhidrato de ester de 2-{ [3- (3-amino-propilamino) -propil] - (2-oleoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12 a partir de 2-{ [3- (3-amino-popilamino) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 29% en forma de aceite. El 2-{ [3- (3-amino-popilamino) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse por medio de la reacción de 2- [3-amino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol (J.Am.Chem. Soc. ££, 728 (1944)) con acrilnitrilo de manera análoga al ejemplo 2la) y subsecuente hidratación de manera análoga al ejemplo 2lb) , punto de fusión006 de 176-177°C. Ejemplo 50 Clorhidrato de ester de 2- [ (3.dimetilamino-propil) - (2-oleoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido oléico De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 a partir de 2- [ (3-dimetil-amino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 65%, en forma de aceite. El 2- [ (3-dimetil-amino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 27 a partir de dietanolamina y cloruro de 3-dimetilamino-propilo. Punto de fusionas 135-136°C. Ejemplo 51 Ester de 2- [ (3-dietilamino-propil) - (2-oleoiloxi-etil) -amino] -etilo De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 a partir de 2- [3-dietilamino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol (Chem. Pharm.Bul1. 2_¿_ 313 (1961)) y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 65% en forma de aceite. Ejemplo 52 Ester de 2- [ (3-dimetilamino-propil) - (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 a partir de 2- [ (3-dimetil-amino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 78% en forma de aceite. Ejemplo 53 Ester de 2- [ (3-dimetilamino-propil) - (2-dodecanoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo l a partir de 2- [ (3-dimetil-amino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 79% en forma de aceite. Ejemplo 54 Ester de 2- [ (3-dietilamino-propil) - (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo l a partir de 2- [ (3-dietilamino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 50% en forma de aceite. Ejemplo 55 Ester de 2- [ (3 -dietilamino-propil) - (2-dodecanoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo l a partir de 2- [ (3-dietilamino-propil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 60% en forma de aceite. Ejemplo 56 Ester de 2- [{3- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-oleoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo l a partir de 2- [{3- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 63% en forma de aceite. El 2- [{3- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse por medio de la alguilación de N,N,N' ,trimetil-propan-l,3-diamina (J. Chem. Soc . (C) 1966. 527) con N- (3-cloro-propil) -dietanolamina análogamente al ejemplo 28c) . Ejemplo 57 Ester de 2- [{3-{ (3.dietilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-oleoiloxi-etil) amino] etilo de ácido oléico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 a partir de 2- [{3- [ (3-dietilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol y cloruro de ácido oléico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 59% en forma de aceite. El 2- [{3- [ (3-dietilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de forma análoga a la etapa previa descrita en el ejemplo 56 por medio de la alguilación de N,N-dietil-N' -metil-propan-l, 3-diamina (Monatsh. Chem. 112. 825 (1981)) con N- (3-cloro-propil) -dietanolamina. Ejemplo 58 Clorhidrato de ester de 2- { [4- (3-amino-propilamino) -butil] - (2-dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ [4- (3-amino-propilamino) -butil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 31% en forma de cera. El 2-{ [4- (3-amino-propilamino) -butil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse a partir de 2- [ (4-amino-butil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol (J. Am. Chem. Soc. £1,3984 (1959)) y acrilonitrilo análogamente al ejemplo 2la) y la subsecuente hidratación análogamente al ejemplo 21b) . Ejemplo 59 Clorhidrato de ester de 2-{ [3- (3-amino-propilamino) -propil] - (2-dodecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido dodecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ [3- (3-amino-propilamino) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol (ver ejemplo 49) y cloruro de ácido dodecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 49% con un punto de fusión de 245-246°C. Ejeraplo 60 Ester de 2-{ [4- (3-amino-propilamino) -butil] - (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ [4- (3-amino-propilamino) -butil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 27% en forma de aceite. Ejemplo 61 Ester de 2- [{3- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-tetradecanoilxi-etil) -amino] -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2- [{3- [ (3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 35% en forma de aceite . Ejemplo 62 Ester de 2- [{3- [ (3-dietilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino] -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2- [{3- [ (3-dietilamino-propil) -metil-amino] -propil}- (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 61% en forma de aceite. Ejemplo 63 N-<3- {4- [bis- (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino] -piperidin-l-il} -propil>-guanidina De manera análoga a la descrita en el ejemplo 44 a partir del compuesto del ejemplo 22 y cianamida, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 91% en forma de aceite.

Ejemplo 64 N- [3- (4-< [bis- (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino] -metil>-piperidin-l-il) -propil] -guanidina De manera análoga a la descrita en el ejemplo 44 a partir del compuesto del ejemplo 24 y cianamida, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 82% en forma de aceite. Ejemplo 65 N- [2- (l-<3- [bis- (2-tetradecanoilsxi-etil) -amino] -propil>-piperidin-4-il) -etil] -guanidina De manera análoga a la descrita en el ejemplo 44 a partir del compuesto del ejemplo 40 y cianamida, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 94% en forma de aceite. Ejemplo 66 Ester2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (2-amino-etil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 38% en forma de aceite. E12- { (2-hidroxi-etil) - [l- (2-amino-etil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol usado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: a) Una mezcla de 8.5 g (45 mmol) de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (piperidin-4-il) -amino] -etanol descrito en el ejemplo 3b), 150 ml de dimetilformamida, 3.4 g (45 mmol) de cloroacetonitrilo, 14.5 g de carbonato de potasio y 100 mg de yoduro de potasio se agita 2 horas a 60°C. Se filtra y extracta el filtrado al vacío.

Se recuperan 10.5 g (cuantitativamente) de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l-cianometil-piperidin-4-il] -amino} -etanol como producto crudo aceitoso. b) 4.1 g (18 mmol) del compuesto antes descrito se hidratan en 175 ml de amoníaco metanólico sobre níguel Raney a 35°C y 100 bar de presión de hidrógeno. Se filtra, extracta y después de la cromatografía sobre gel de sílice, se obtienen 2.3 g (55% de la teoría) de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (2-amino-etil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol en forma de aceite. Ejemplo 67 Ester2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 29% en forma de aceite. El2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol usado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: a) El producto intermedio descrito en el ejemplo 6b se hace reaccionar de manera análoga al método descrito en el ejemplo 66a) con cloroacetonitrilo. b) El producto crudo obtenido anteriormente se hidrata como en el ejemplo 66b). Se obtiene el 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (2-amino-etil) -piperidin-4 - il -met il] -amino } -etanol deseado correspondiente al 47% de la teoría. Ejemplo 68 Ester de 2- { [3- (4- (aminometil) -piperidin-l-il) -propil] - (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2- { [3- (4- (aminometil) -piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 27% en forma de aceite. El 2-{ [3- (4- (aminometil) -piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de manera análoga al compuesto descrito en el ejemplo 28c) a partir de 4-aminometil-piperidina. Ejemplo 69 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [l- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) -{l- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 25% en forma de aceite . El 2-{ (2-hidroxi-etil) -{l- (3-dimetilamino-propil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida se describe en el ejemplo 29.

Ejemplo 70 Ester de 2-{ [3- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -propil] - (2-tetradecanoiloxi-etil) -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ [3- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidrsxi-etil) -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 62% en forma de aceite. El 2-{ [3- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -propil] - (2-hidroxi-etil) -amino} -etanol utilizado como substancia de partida se describe en el ejemplo 28. Ejemplo 71 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 22% en forma de aceite. El 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la manera siguiente: a) Una mezcla de 18.8 g (100 mmol) del 2- [ (2-hidroxi-etil) -(piperdinil-4-il) -amino] -etanol descrito en el ejemplo 3b), 100 ml de dimetilformamida, 11 ml (110 mmol) de 4-bromo-butironitrilo, 18.9 ml de N-etildiisopropilamina y 100 mg de 4-dimetilamino-piridina se agita durante 8 horas a 90°C y a continuación se extracta la vacío. Se toma con diclorometano, se filtra y se extracta el filtrado. Se recuperan 15.0 g (59% de la teoría de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (3-ciano-propil) -piperidin-4-il] -amino] -etanol en forma de aceite. b) 15.0 g (59 mmol) del compuesto anteriormente descrito se hidratan en 300 ml de amoníaco metanólico sobre níguel Raney a 35°C y 100 bar de presión de hidrógeno. Se filtra, extracta y se obtienen 10.9 g (71% de la teoría) de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol en forma de aceite 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] -amino}-etanol en forma de aceite . Ejei?plo 72 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [l- (4-dimetilamino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [i- (4-dimetilamino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 23% en forma de aceite. El 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (4-dímetilamino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: A 6.5 g (25 mmol) de 2- { (2-hidroxi-etil) - [l- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol (ejemplo 71b) se gotean a 0°C 4.7 ml de ácido fórmico y 5.6 ml de solución saturada de formalina, se calienta a 95-l00°C y se agita durante 9 horas. Se deja enfriar, se mezcla con 6.5 ml de ácido clorhídrico concentrado, se calienta durante 3 horas al reflujo, se ajusta fuertemente alcalina con lejía de sodio ION y se extrae con diclorometano. Después e secar y extractar el extracto se recuperan 6.0 g (84% de la teoría) del compuesto deseado en forma de aceite . Ejemplo 73 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (4-amino-butil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 33% en forma de aceite. El 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (4-amino-butil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la manera siguiente: La reacción de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (piperidin-4-il-metil) -amino] -etanol (ejemplo 6b) con 4-bromo-butironitrilo de manera análoga al ejemplo 7la) y posterior hidratación análogamente al ejemplo 7ib del compuesto deseado en forma de aceite.

Ejemplo 74 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) - [l- (4-dimetilamino-butil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) - [1- (4-dimetilamino-butil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 43% en forma de aceite. El 2- { (2-hidroxi-etil) - [1- (4-dimetilamino-butil) -piperidin-4-il] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse a partir del 2-{ (2-hidroxi-etil) - [l- (4-amino-butil) -piperidin-4-il-metil] -amino} -etanol descrito bajo el ejemplo 73 de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 72 por medio de la reacción con ácido fórmico y solución de formalina (rendimiento 69% de la teoría) . Ejemplo 75 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) -2- [ [i- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) -2- [ [1- (4-amino-butil) -piperidin- 4-il] -etil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 17% en forma de aceite. El 2-{ (2 -hidroxi-etil) -2- [ [1- (4-amino-butil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse de la siguiente manera: La reacción de 2- [ (2-hidroxi-etil) - (2-piperidin-4-il-etil) -amino] -etanol descrito en el ejemplo 12 con 4-bromo-butironitrilo análogamente al ejemplo 7ia) y la subsecuente hidratación análogamente al ejemplo 71b) da el compuesto deseado en forma de aceite. Ejemplo 76 Ester de 2-{ (2-tetradecanoiloxi-etil) -2- [ [l- (4-dimetilamino-butil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etilo de ácido tetradecanóico De una manera análoga a la descrita en el ejemplo 10 a partir de 2-{ (2-hidroxi-etil) -2- [ [l- (4-dimetilamino-butil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etanol y cloruro de ácido tetradecanóico se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 33% en forma de aceite. El 2-{ (2-hidroxi-etil) -2- [ [i- (4-dimetilamino-butil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etanol utilizado como substancia de partida puede obtenerse a partir del 2-{ (2-hidroxi-etil) -2- [ [l-(4-amino-butil) -piperidin-4-il] -etil] -amino} -etanol de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 72 por medio de la reacción con ácido fórmico y solución de formalina (rendimiento 72% de la teoría) . Ejemplo 77 Pruebas farmacológicas Las pruebas de DOTAP o los compuestos de la invención consiste de la transfección de las células de prueba la determinación de proteínas con el método BCA (pierce) y la realización del Elisa para CAT se describen aguí de manera ejemplificativa con DOTAP (Boehringer Mannheim) . El lípido catiónico LOTAP forma en solución acuosa después de la ultraradiación, vesículas unilaminares (liposomas) , gue con el ADN (pCVM-CAT) forman expontaneamente complejos estables. Esos complejos se adhieren a la superficie celular, se funcionan con la membrana células y pCMV-CAT se libera en el citoplasma. El CAT experimentado como trasciente se determina en el lisato celular. 1.1. Células de prueba HeLa, familia células epiteliales cancerosas humanas del cuello de la matriz, ATCC CCL 2 RPMI 1640, familia de células epitiliales cancerosas humanas de la pared nasal, ATCC CCL 30. CALU l, familia de células epiteliales cancerosas de los pulmones, ECACC 93120818 u otra familia de células de prueba adecuadas. 1.2 Medio de prueba El medio de prueba utilizado para cada familia celular corresponde a la composición del medio de cultivo en cuestión, solo se reduce el contenido de FKS en un 50% (en vez de 10% solo un contenido de FKS del 5%) . 2. Realización de la determinación 2.1 Preparación celular para las pruebas en cada pozo de una charola con múltiples pozos se introducen 2.0 ml de suspensión celular (1.5xl05 células/ml) encubar 24 horas a 37°C, 5% de C02 2.2 Carga de transfección Los complejos DOTAP/ADN se mezclan en charolas de piso redondo de 96 pozos estériles. Ejemplo :_ Se colocan 60 µl de amortiguador HBS (solución salina amortiguada de Hank) , entonces se agregan 20 µl de DOTP. El ADN se diluye con HBS 1:20. entonces se agregan 40 µl - 2 µg de ADN de los aditivos de transfección y se mezclan profundamente. Esta mezcla se deja reposar durante 15 minutos a la temperatura ambiente . Realización de la transfección: - extraer el TM (medio de transfección) de todos los pozos - agregar 2 ml TM/pozo - adición rápida de la carga de transfección - mezclado bien una vez el contenido del pozo por medio de la agitación ligera - incubación de las células 6 horas a 37°C, 5% C02 - extraer entonces la mezcla DOTAP/ADN . adición de 2 ml TM/pozo - Incubación de las células 40-44h, 37°C, 5% C02 2.3 Lísis de las células - extraer TM y lavar las células 2x con ml de PBS helado/pozo, extraer completamente - agregar 0.5 ml de amortiguador de lísis ( del eguipo CAT-Elisa, Firma Boehringer Mannheim) a las células lavadas y dejar reposar 30 min a RT - después de 30 minutos transferir el lisado a un recipiente de Eppendor y centrifugar durante 10 minutos a 13000 rpm con una Biofuga - se toma de la parte superior una alícuota para el ensayo de proteína con el método BCA. El residuo se congela con nitrógeno liguido y se almacena a -80°C hasta la realización del Elisa para CAT. 2.4 Determinación de las proteínas del lisado con el método BCA (ácido icihPcrómicQ) - con la solución BSA (albúmina de suero de res) del eguipo (Fa. Boehringer Mannheim) se preparan estándares de proteína por medio de la dilución con el amortiguador de lisado - 10 µl de la solución estándar de proteína, el valor de referencia (amortiguador de lísis) y de la muestra desconocida se vierten con una pipeta en una placa de microtitulación. A cada pozo se le agregan 200 µl de solución de trabajo y la placa se agita 30 minutos en un agitador. Después de 30 minutos de incubación a 37°C se mide a 550nm con la lectora ELISA. La determinación de la concentración de proteínas se realiza con un programa de evaluación. 2.5 Elisa de CAT Principio: La Elisa de CAT (cloroamfenicolacetiltransferasa) sirve para la determinación cuantitativa de la expresión de CAT en células eucarióticas después de la transfección con un plasmido, gue contiene CATR como gene reportero. El Elisa de CAT es un inmunoensayo de sandwich de enzimas. Los anticuerpos Anti-CAT están unidas por adsorción a las paredes de los módulos . En un primer paso el CAT de extractos celulares se liga específicamente a los módulos recubiertos. En un segundo paso el CAT fijado se liga por medio de un anticuerpo ANTI-CAT que está marcado con digoxigenina (Anti-CAT-DIG) . El Anti.CAT-DIG en un tercer paso se detecta con un anticuerpo marcado con peroxidasa contra digoxigenina y se visualiza en una reacción de substrato subsecuente. Realización: Los pasos de trabajo del Elisa de CAT se realizan de acuerdo con las instrucciones contenidas en el eguipo. La medición de la placa de microtitulación se realiza a 405 nm y una longitud de onda de referencia de 491 nm con un lector Elisa. Los datos farmacológicos se muestran a vía de ejemplo en la siguiente tabla: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES l.- Medicamento gue contiene cuando menos un compuesto de la fórmula I ?(CH2)n-O-W-Y A-B-C--D-N w (CH2)0-O-X-Z caracterizado porgue en la fórmula son A hidrógeno, un grupo un grupo NRj (CH2)PNR3R4, un grupo (C=NH)NH2 o un radical piridinilo, B y D iguales o diferentes un enlace, un radical alguileno con de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo NR5-C2- a C3- alguileno, C Piperidindilo o piperazinidilo, W y X iguales o diferentes un enlace o un grupo carbonilo, Y y Z iguales o diferentes un radical hidrocarburo saturado o insaturado con de 7 a 24 átomos de carbono, Rx a R5 iguales o diferentes hidrógeno o un radical alguilo con de 1 a 6 átomos de carbono, m un numero entero 0, l o 2, en donde m es igual a 2 en ambos radicales C gue pueden ser iguales o diferentes, n y o iguales o diferentes sendos números 2, 3 o 4 y p un numero entero de 2 a 6, asi como sus sales fisiológicamente aceptables, con la condición de gue no se abarguen derivados de hidrazina y que m no sea 0, cuando A significa hidrógeno o un grupo (C=NH)NH2 y B y D son iguales o diferentes y representan un enlace o un radical alguilo. 2. - Compuestos de la fórmula I
2. /(CH2)n -O-W-Y A-B-Cm-D-N (0 (CH2)0-O-X-Z caracterizados porgue en la fórmula son A hidrógeno, un grupo NR^, un grupo NRX (CH2)PNR3R4/ un grupo (C=NH)NH2 o un radical piridinilo, B y D iguales o diferentes un enlace, un radical alguileno con de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo NRS-C2- a C,- alguileno, C Piperidindilo o piperazindilo, W y X iguales o diferentes un enlace o un grupo carbonilo, Y y Z iguales o diferentes un radical hidrocarburo saturado o insaturado con de 7 a 24 átomos de carbono, R a R5 iguales o diferentes hidrógeno o un radical alguilo con de 1 a 6 átomos de carbono, m un numero entero 0, 1 o 2, en donde m es igual a 2 en ambos radicales C gue pueden ser iguales o diferentes, n y o iguales o diferentes sendos números 2, 3 o 4 y p un numero entero de 2 a 6, asi como sus sales fisiológicamente aceptables, con la condición de gue no se abarguen derivados de hidrazina y gue m no sea 0, cuando A significa hidrógeno o un grupo (C=NH)NH2 y B y D son iguales o diferentes y representan un enlace o un radical alquilo, y que no estén incluidos los compuestos clorhidrato de ester de [ (3-dietilamino-propil) imino] bis (metil- 2, l-etandilo) de ácido octadecanóico diclorhidrato de ester de [ (3-dietilamino-propil) imino] di-3, 1-propandilo de ácido octadecanóico ester de [ (3-dietilamino-propil) imino] di-3, l-propandilo de ácido octadecanóico clorhidrato de ester de [ (3-dietilamino-propil) imino] di-2, l-etandilo de ácido octadecanóico ester de 2- [ (3-dimetilamino-propil) - [2- [ (l-oxodecil)oxi] -etil] amino] etilo de ácido docosánico ester de [ [2- (etilmetilamino) etil] imino] di-2, l-etandilo de ácido hexadecanóico ester de [ [3- (etilmetilamino) propil] imino] di-2, l-etandilo de ácido octadecanóico diclorhidrato de ester de [ [3- (etilmetilamino) propil] imino] di-2, l-etandilo de ácido octadecanóico N, N-bis [3- (dodeciloxi) propil) ] -1, 2-etandiamina de ester de [[3-(etilmetilamino) propil] imino] di-2 , l-etandilo de ácido octadecanóico ester de [ [2- [ (2-aminoetil) amino] etil] imino] di-2, l-etandilo de ácido octadecanóico monoacetato de ester de iminobis (etileniminoetileno) de ácido esteárico.
3. 3. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-2, caracterizados por gue en ellos w y X significan CO.
4. 4. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porgue en ellos Y significa C13H27 o C17H33.
5. 5. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque en ellos Z significa C13H27 o C17H33.
6. 6.- Compuestos de la fórmula II caracterizados porque en la fórmula A,B,C,D, n y o tienen los significados dados en la reivindicación l con la condición de que no se abarcan derivados de hidrazina y porque m no puede ser 0, cuando A es hidrógeno o un grupo (C=NH)NH2 y B y D son iguales o diferentes y representan un enlace o un radical alquileno.
7. 7.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque en ellos A significa NH2 o N(CH3)2.
8. 8. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque en ellos B y D son iguales o diferentes, y representan un enlace, un radical alquileno con de l a 3 átomos de carbono o en caso de que m sea 0 un radical N(CH3)C3 a C4 alquileno.
9. 9. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 caracterizados porque en ellos C significa piperidindilo.
10. 10. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9 caracterizados porque en ellos m significa 0 o l.
11. ll . - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10 caracterizados porque en ellos n y o significan 2.
12. 12. - Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1,3-5,7-11, caracterizado porque contienen además un ácido nucleico.
13. 13. - Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1,3-5,7-11, caracterizado porque contienen además un agente terapéutico.
14. 14. - Uso de compuestos de la fórmula I en la cual A,B,C,D, n y o tienen los significados dados en las reivindicaciones l-ll con la condición de que no se abarcan derivados de hidrazina y porque m no puede ser 0, cuando A es hidrógeno o un grupo (C=NH)NH2 y B y D son iguales o diferentes y representan un enlace o un radical alquileno, para la preparación de portadores genéticos y vehículos de
15. 15. - Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-12 para la preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia genética.
16. 16. - Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-13 para la transfección in vitro.
17. 17.- Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de reactivos de transfección in vivo.
18. 18.- Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de combinaciones medicamentosas en la terapia del cáncer, terapia antiviral, terapia de infecciones y en enfermedades provocadas por desregulaciones .