JP4182284B2 - Method for producing 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative - Google Patents

Description

（式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。）
で示されるシクロプロパンカルボン酸類と過ヨウ素酸類とを水、あるいは水および水と混和し得る有機溶媒とからなる溶媒中で反応させることを特徴とする一般式（２）

（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）で示されるシクロプロパンカルボン酸類（以下、カルボン酸類（１）と略記する。）の式中、Ｒは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を表わす。
【０００８】
置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、メンチル基等の炭素数１〜１０の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基およびこれらアルキル基に、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基、例えばフェノキシ基等のアリールオキシ基、例えばベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基等の置換基が置換した、例えばクロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等が挙げられる。
【０００９】
置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等およびこれらフェニル基、ナフチル基等を構成する芳香環に、例えば上記置換されていてもよいアルキル基、上記アルコキシ基、上記アリールオキシ基、上記アラルキルオキシ基等の置換基が置換した、例えば２−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基等が挙げられる。
【００１０】
置換されていてもよいアラルキル基としては、上記置換されていてもよいアルキル基と上記置換されていてもよいアリール基とから構成されるものが挙げられ、例えばベンジル基、フェニルエチル基、クロロベンジル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、フェノキシベンジル基、２，３，５，６−テトラフルオロベンジル基、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチルベンジル基、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル基、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシメチルベンジル基等が挙げられる。
【００１１】
かかるカルボン酸類（１）としては、例えば３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸メチル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸ｎ−プロピル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸イソブチル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸フェニル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸（１−ナフチル）、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸（２−ナフチル）、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸ベンジル、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチルベンジル）、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル）、３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシメチルベンジル）等が挙げられる。
【００１２】
かかるカルボン酸類（１）は、その分子内に２つの不斉炭素原子を有しており、４種類の異性体が存在するが、本発明には、それら異性体の単独または混合物の何れも用いることができる。
【００１３】
ルテニウム化合物としては、例えばルテニウム金属、例えば酸化ルテニウム(IV)等のルテニウム酸化物、例えば塩化ルテニウム(III)、臭化ルテニウム(III)等のハロゲン化ルテニウム、例えばトリス（アセチルアセトナート）ルテニウム(II)、ビス（シクロペンタジエニル）ルテニウム(II)、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム(II)、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム(II)ダイマー、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム(II)ダイマー、ベンゼンルテニウム(II)クロリドダイマー、トリス（２，２’−ビピリジル）ジクロロルテニウム(II)、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム(II)、カルボニルジヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム(II)、トリルテニウムドデカカルボニル(０)等のルテニウム錯体、例えば過ルテニウム酸(VII)テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム等の過ルテニウム酸塩等が挙げられる。
【００１４】
かかるルテニウム化合物は、例えば活性炭、シリカ、アルミナ等に担持されたものであってもよく、また、無水物でもよいし、水和物でもよい。
【００１５】
ルテニウム化合物の使用量としては、カルボン酸類（１）に対して、通常０．０５モル％以上、好ましくは０．１モル％以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいので、実用的には、１０モル％以下、好ましくは５モル％以下である。
【００１６】
過ヨウ素酸類としては、その水溶液が酸性を呈する過ヨウ素酸類であればよく、例えば過ヨウ素酸（Ｈ_５ＩＯ_６）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ_４）、メタ過ヨウ素酸カリウム（ＫＩＯ_４）等が挙げられる。例えば過ヨウ素酸リチウム（ＬｉＩＯ_４）、パラ過ヨウ素酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｈ_３ＩＯ_６、Ｎａ_３Ｈ_２ＩＯ_６）、ジメソ過ヨウ素酸カリウム（Ｋ_４Ｉ_２Ｏ_９）等のその水溶液が中性〜アルカリ性を呈する過ヨウ素酸類は、例えば硫酸、硝酸等の酸の水溶液と予め反応させて、その水溶液が酸性を呈する過ヨウ素酸類に変換することにより、本発明に用いることができる。また、その水溶液が中性〜アルカリ性を呈する過ヨウ素酸類とカルボン酸類（１）を混合しておき、例えば硫酸、硝酸等の酸の水溶液を加え、反応系を酸性にすることにより、反応系内で、その水溶液が酸性を呈する過ヨウ素酸類を発生させ、反応を実施してもよい。
【００１７】
本発明で用いる過ヨウ素酸類の中には、水和物が存在するものがあるが、本発明には、無水物を用いてもよいし、水和物を用いてもよい。
【００１８】
過ヨウ素酸類の使用量としては、カルボン酸類（１）に対して、通常３モル倍以上であり、上限は特にないが、実用的には、カルボン酸類（１）に対して、１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。
【００１９】
カルボン酸類（１）と過ヨウ素酸類との反応は、通常溶媒中で実施される。溶媒としては水、あるいは水および水と混和し得る有機溶媒とからなる混合溶媒が用いられる。かかる有機溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のアミド系溶媒、酢酸等のカルボン酸系溶媒等の親水性溶媒が好ましく用いられる。またこれらに加えて酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒等の疎水性溶媒が水と二層を成さない割合で使用することもできる。これらは単独または混合溶媒として用いることができる。
溶媒としてさらに好ましくは水およびアセトンまたはアセトニトリルとの混合溶媒である。また、混合溶媒を用いる場合にはあらかじめ混合調整しておいた溶媒を用いてもよいし、反応時に別々に加えてもよい。
その使用量は、カルボン酸類（１）に対して、通常２から１００重量倍、好ましくは５から５０重量倍である。
【００２０】
反応温度は、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜５０℃、より好ましくは０〜３０℃である。
【００２１】
本反応は、通常カルボン酸類（１）、ルテニウム化合物および過ヨウ素酸類を混合、接触させればよく、その混合順序は特に制限されない。
ただし、カルボン酸類（１）と過ヨウ素酸類との混合溶液にルテニウム化合物を加える場合には反応が一気に進行するため、温度の調整には注意を要する。また、過ヨウ素酸類とルテニウム化合物との混合溶液にカルボン酸類（１）を滴下する場合には時間をかけすぎると過ヨウ素酸類の使用量が増える場合がある。この場合カルボン酸類（１）の滴下時間は特に制限されるものではないが通常１０時間以内、好ましくは５時間以内である。
反応が未完結の場合は過ヨウ素酸類および／またはルテニウム化合物の追加により反応を進行させることができる。
【００２２】
反応終了後、反応液中に不溶分が存在する場合は、例えば該不溶分を濾別するか、もしくは水を加えて該不溶分を溶解させた後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒および／または水を加え、分液処理することにより、目的とする一般式（２）で示される３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸誘導体（以下、カルボン酸誘導体（２）と略記する。）を含む有機層が得られる。
【００２３】
また、未反応のカルボン酸類（１）および反応中間体の３，３−ジメチル−２−ホルミルシクロプロパンカルボン酸誘導体が残存した場合には、反応終了後もしくは不溶分の濾別後あるいは水を加えて不溶分を溶解した後に必要に応じて水を加え、塩基を用いてカルボン酸誘導体（２）を塩として水層に溶解させた後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加え分液処理することで、カルボン酸誘導体（２）を塩として水層側に分離することができる。使用される塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基等が挙げられる。かかる塩基の使用量は少ないと水層への抽出が不十分であり、多すぎるとエステル部分が加水分解されてしまうため、通常得られたカルボン酸誘導体（２）に対し１〜２当量の範囲であり、また該溶液のｐＨが通常７〜１２の範囲であることが望ましい。
該水層は分液の後、塩酸、硫酸等の通常用いられる鉱酸等を用いて酸性にし、水に不溶の有機溶媒を加えて分液処理することで目的とするカルボン酸誘導体（２）を含む有機層が得られる。かかる酸の使用量は通常水層中に含まれるカルボン酸誘導体（２）の塩に対して１当量以上、もしくは概要液のｐＨが通常４以下であることが望ましい。
【００２４】
反応終了後、過剰の酸化剤が残存する場合には、必要に応じて、例えばイソプロパノール等のアルコール類を加え酸化剤を還元処理することが可能である。かかる還元処理は反応終了後いずれの操作時に行なってもよい。
【００２５】
さらに得られたカルボン酸誘導体（２）を含む有機層は、必要に応じて、例えばチオ硫酸ナトリウム水溶液等の還元剤で洗浄することにより、残存する酸化剤を還元処理することもできる。
【００２６】
また、ルテニウム化合物が該有機層に含まれる場合には例えば活性炭などの吸着剤で処理することによりこれを除去することが可能である。
【００２７】
かくして得られたカルボン酸誘導体（２）を含む有機層は、濃縮処理することにより、カルボン酸誘導体（２）を取り出すことができる。取り出したカルボン酸誘導体（２）は、例えばカラムクロマトグラフィ、再結晶等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００２８】
かくして得られるカルボン酸誘導体（２）としては、例えば３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノｎ−プロピル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノイソプロピル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノｎ−ブチル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノイソブチル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノフェニル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノ（１−ナフチル）、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノ（２−ナフチル）、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノベンジル、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノ（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノ（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチルベンジル）、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノ（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシベンジル）、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノ（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシメチルベンジル）等が挙げられる。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬、農薬等の中間体として有用な３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸誘導体（２）を工業的に有利に製造することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３１】
（実施例１）
メタ過ヨウ素酸ナトリウム４９９．６５ｇに水１２８９．６ｇを加え、内温を２５℃に調整した。これに酸化ルテニウム（IV）無水物０．５８ｇを加えた後、同温で３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝６５／３５）１４３.２９ｇを０.５時間かけて滴下し、次いで同温で７．１時間保温した。さらにこの溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム４６．８ｇを仕込んだ後、アセトン８５９.８ｇを０.６時間かけて滴下した。１５.５時間同温で保温した後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム９３．７ｇを５回に分けて７時間かけて投入した。反応溶液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、原料である３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチルは消失しており、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルが９８％（面積百分率）生成していた。
得られた溶液を濾過して不溶物を除去し、濾上物はアセトン５０５.６ｇで洗浄した。濾液は減圧下にアセトンを留去した後、２８％水酸化ナトリウム水溶液１２５.３ｇを用いて溶液のｐＨを８．５に調整した。これにトルエン２８６.６ｇを加えて攪拌し、分液により油層を除去した。水層は３５％塩酸８２.０ｇを用いてｐＨを３.２に調整した後、酢酸エチル２８６.６ｇで２回水層から抽出操作を行なった。得られた油層を合一し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１９２.７ｇで２回洗浄、水１９２.７ｇで１回洗浄した後、活性炭４３.０ｇを加えて１時間攪拌し、濾過により活性炭を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチル１１２.７１ｇを含む油状物質１３５.５ｇを得た。収率８２.９％。ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比は７２／２８（液体クロマトグラフィー面積百分率比）であった。
【００３２】
（実施例２）
メタ過ヨウ素酸ナトリウム３４．２２ｇに水９０.１ｇを加え、内温を２５℃に調整した。これに酸化ルテニウム（IV）無水物０.０１３ｇを加えた後、同温で３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝６５／３５）９.８１ｇを０.５時間かけて滴下し、次いで同温で１２.９時間保温した。さらにこの溶液にアセトニトリル６０.１ｇを加え、２.４時間同温で保温した後、メタ過ヨウ素酸ナトリウム１０.６９ｇを投入した。反応溶液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、原料である３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチルは消失しており、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルが９７％（面積百分率）生成していた。
得られた溶液を濾過して不溶物を除去し、濾上物はアセトニトリル４１．６ｇで洗浄し３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチル７.６１ｇを含む溶液を得た。収率８１.８％。ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比は６５．２／３４．８（液体クロマトグラフィー面積百分率比）であった。
【００３３】
（実施例３）
メタ過ヨウ素酸ナトリウム３４.２２ｇに水８８.３ｇを加え、内温を２５℃に調整した。これに酸化ルテニウム（IV）水和物０.０１９ｇを加えた後、同温で３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝６５／３５）９.８１ｇ、アセトン９.８１ｇからなる溶液を０.７時間かけて滴下し、次いで同温で２．３時間保温した。さらにこの溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム３.２１ｇを３回に分けて３.５時間かけて投入した。反応溶液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、原料である３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチルは消失しており、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルが１００％（面積百分率）生成していた。
得られた溶液に２８％水酸化ナトリウム水溶液８．５ｇを加えてｐＨを９．０とした後、濾過して不溶物を除去した。濾上物は水３４．６ｇで洗浄した。これにトルエン３９．３ｇを加えて攪拌し、分液により油層を除去し、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチル８.５１ｇを含む溶液を得た。収率９１.４％。ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比は６３／３７（液体クロマトグラフィー面積百分率比）であった。
【００３４】
（実施例４）
メタ過ヨウ素酸ナトリウム３４.２２ｇに水８８.３ｇを加え、内温を２５℃に調整した。これに塩化ルテニウム(III)水和物０.０２５ｇを加えた後、同温で３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝６５／３５）９.８１ｇ、アセトン９.８１ｇからなる溶液を０.３時間かけて滴下し、次いで同温で３時間保温した。さらにこの溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム３.２１ｇを３回に分けて３.２時間かけて投入した。反応溶液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、原料である３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチルは消失しており、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルが１００％（面積百分率）生成していた。
得られた溶液に２８％水酸化ナトリウム水溶液８．５ｇを加えてｐＨを８．８とした後、濾過して不溶物を除去した。濾上物は水３４．６ｇで洗浄した。これにトルエン３９．３ｇを加えて攪拌し、分液により油層を除去し、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチル８.１４ｇを含む溶液を得た。収率８７.４％。ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比は６３／３７（液体クロマトグラフィー面積百分率比）であった。
【００３５】
（実施例５）
水１０６０.０ｇにメタ過ヨウ素酸ナトリウム４８７.７ｇを加え、内温を１５℃に調整した。これに酸化ルテニウム（IV）水和物０.２３ｇを加えた後、同温で３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝６５／３５）１１７.７７ｇおよびアセトン１１７.８ｇからなる溶液を５時間かけて滴下し、次いで同温で１２.５時間保温した。反応溶液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、原料である３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチルは消失しており、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルが１００％（面積百分率）生成していた。
得られた溶液にイソプロパノール２８.８５ｇ同温で加え１時間攪拌した後、２８％水酸化ナトリウム水溶液９９.４ｇを用いて溶液のｐＨを８．３に調整した。この溶液を濾過して不溶物を除去し、濾上物は水／アセトン（９／１ｗ／ｗ）５１１.５ｇで洗浄した。濾液にトルエン４７１.１ｇを加えて攪拌し、分液により油層を除去した。水層は３５％塩酸５７.５ｇを用いてｐＨを２.５に調整した後、酢酸エチル２３５.６ｇで２回水層から抽出操作を行なった。得られた油層を合一し、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５８.４ｇで２回洗浄した後、活性炭２３.６ｇを加えて１時間攪拌し、濾過により活性炭を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチル１０２.７０ｇを含む油状物質１３９.４ｇを得た。収率９１.９％。ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比は６４／３６（液体クロマトグラフィー面積百分率比）であった。
【００３６】
（実施例６）
水９.８１ｇに酸化ルテニウム（IV）水和物０.０１９ｇおよび３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝６５／３５）９.８１ｇを加え、内温を１３℃に調整した。これに、同温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム３７.４３ｇおよび水１０１.４ｇおよびアセトン１１.４５ｇからなる溶液を７.３時間かけて滴下し、次いで同温で１７.９時間保温し、さらに２５℃に昇温して１時間保温した。反応溶液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、原料である３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチルは消失しており、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルが１００％（面積百分率）生成していた。
得られた溶液にイソプロパノール１.５ｇ同温で加え２時間攪拌した後、２８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを８．５に調整した。この溶液を濾過して不溶物を除去し、濾上物は水／アセトン（９／１ｗ／ｗ）３４.６ｇで洗浄し、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチル８.３０ｇを含む溶液を得た。収率８９.２％。ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ比は６４．２／３５．８（液体クロマトグラフィー面積百分率比）であった。
【００３７】
（実施例７）
メタ過ヨウ素酸ナトリウム３７.４３ｇに水８８.３ｇを加え、内温を０.５℃に調整した。これに酸化ルテニウム（IV）無水物０.０１９ｇを加えた後、同温で３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ＝６５／３５）９.８１ｇおよびアセトン９.８１ｇからなる溶液を３時間かけて滴下し、次いで同温で２時間保温した。反応溶液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、原料である３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）シクロプロパンカルボン酸エチルは消失しており、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルが６％（面積百分率）生成していた。さらに温度を２５℃に上げてから５時間保温し、この反応溶液を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルが１００％（面積百分率）生成していた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, various methods are known for synthesizing a 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative represented by the following general formula (2). Examples of the method by oxidative cleavage of cyclopropanecarboxylic acids include a method using metals such as tungsten and hydrogen peroxide (see Patent Document 1), a method using potassium permanganate (see Non-Patent Document 2), and four. A method of obtaining a desired product by air oxidation of a 3,3-dimethyl-2-formylcyclopropanecarboxylic acid derivative obtained by oxidation with osmium oxide and periodic acid (see Non-Patent Document 2), a method by ozone oxidation (patent) Reference 2) is known.
[0003]
However, in the method using hydrogen peroxide or ozone, it is a safety problem that explosive substances such as peroxides and ozonides are used as reaction intermediates, and that reagents such as ozone and osmium tetroxide are highly toxic. was there. In addition, the reaction using potassium permanganate is not always satisfactory as an industrial method because not only a large amount of manganese dioxide is produced as a reaction by-product but also separation from the target product is difficult.
[0004]
[Patent Document 1]
JP 2002-201174 A
[Patent Document 2]
Japanese Examined Patent Publication No. 46-24695
[Non-Patent Document 1]
Tetrahedron Asymmetry, 7 (11), 3169, (1996)
[Non-Patent Document 2]
J. et al. Chem. Soc. (C), 8, 1076, (1970)
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors diligently studied the industrial production method of the 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative represented by the general formula (2). In the presence of the ruthenium compound, the general formula The present inventors have found that the desired product can be obtained in good yield by reacting the cyclopropanecarboxylic acid represented by (1) with periodic acid, and have reached the present invention.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (1) in the presence of a ruthenium compound.

(In the formula, R represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group.)
Wherein the cyclopropanecarboxylic acid and periodate represented by the general formula (2) are reacted in a solvent comprising water or water and an organic solvent miscible with water.

(Wherein R represents the same meaning as described above.)
A method for producing a 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative represented by the formula:
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the formula of cyclopropanecarboxylic acids represented by the general formula (1) (hereinafter abbreviated as carboxylic acids (1)), R is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted. An aryl group or an aralkyl group which may be substituted is represented.
[0008]
Examples of the optionally substituted alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, and a cyclopentyl group. Group, n-hexyl group, cyclohexyl group, menthyl group etc. linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms and these alkyl groups such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom etc. Halogen atoms such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group and other alkoxy groups such as phenoxy group and other aryloxy groups such as benzyloxy group and the like Substituted by a substituent such as aralkyloxy group, such as chloromethyl group, fluoromethyl group, Fluoromethyl group, methoxymethyl group, ethoxyethyl group, phenoxymethyl group, and a benzyloxymethyl group.
[0009]
Examples of the optionally substituted aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, and the like, and an aromatic ring constituting the phenyl group, naphthyl group, and the like. Examples thereof include a 2-chlorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, and a 4-phenoxyphenyl group, which are substituted with a substituent such as an oxy group or the aralkyloxy group.
[0010]
Examples of the optionally substituted aralkyl group include those composed of the above optionally substituted alkyl group and the above optionally substituted aryl group, such as benzyl group, phenylethyl group, chlorobenzyl group. Group, methylbenzyl group, methoxybenzyl group, phenoxybenzyl group, 2,3,5,6-tetrafluorobenzyl group, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-methylbenzyl group, 2,3,5, Examples include 6-tetrafluoro-4-methoxybenzyl group and 2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethylbenzyl group.
[0011]
Examples of the carboxylic acids (1) include 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid and 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclo Methyl propanecarboxylate, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate, 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid n -Propyl, isopropyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate, n-butyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate , 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate isobutyl, 3,3-dimethyl-2- ( -Methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate tert-butyl, phenyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate, 3,3-dimethyl-2- (2-methyl) -1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid (1-naphthyl), 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2-naphthyl), 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid benzyl, 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2,3,5,6-tetrafluorobenzyl), 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methyl) Rubenzyl), 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxybenzyl), 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylic acid (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethylbenzyl) and the like.
[0012]
Such carboxylic acids (1) have two asymmetric carbon atoms in the molecule, and there are four types of isomers. In the present invention, either of these isomers alone or a mixture thereof is used. be able to.
[0013]
Examples of the ruthenium compound include a ruthenium metal, for example, a ruthenium oxide such as ruthenium (IV) oxide, a ruthenium halide such as ruthenium (III) chloride and a ruthenium (III) bromide, such as tris (acetylacetonato) ruthenium (II). ), Bis (cyclopentadienyl) ruthenium (II), bis (pentamethylcyclopentadienyl) ruthenium (II), dichloro (p-cymene) ruthenium (II) dimer, dichloro (1,5-cyclooctadiene) Ruthenium (II) dimer, benzene ruthenium (II) chloride dimer, tris (2,2'-bipyridyl) dichlororuthenium (II), dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium (II), carbonyldihydridotris (triphenylphosphine) Ruthenium (II), triruthenium dodecacarbonyl (0), etc. Iodonium complexes such perruthenate (VII) tetra (n- propyl) perruthenate salts such as ammonium.
[0014]
Such a ruthenium compound may be supported on activated carbon, silica, alumina or the like, and may be an anhydride or a hydrate.
[0015]
The amount of the ruthenium compound used is usually 0.05 mol% or more, preferably 0.1 mol% or more with respect to the carboxylic acids (1), and there is no particular upper limit. Since it tends to be disadvantageous, it is practically 10 mol% or less, preferably 5 mol% or less.
[0016]
Periodic acids may be any periodic acid in which the aqueous solution exhibits acidity. For example, periodic acid (H ₅ IO ₆ ), Sodium metaperiodate (NaIO) ₄ ), Potassium metaperiodate (KIO) ₄ ) And the like. For example, lithium periodate (LiIO ₄ ), Sodium paraperiodate (Na ₂ H ₃ IO ₆ , Na ₃ H ₂ IO ₆ ), Potassium dimesoperiodate (K ₄ I ₂ O ₉ Periodic acids in which the aqueous solution is neutral to alkaline such as sulfuric acid and nitric acid are reacted in advance with an aqueous solution of acid such as sulfuric acid and nitric acid, and the aqueous solution is converted into periodic acids that exhibit acidity. Can be used. In addition, by mixing the periodic acids and carboxylic acids (1) in which the aqueous solution is neutral to alkaline, an aqueous solution of an acid such as sulfuric acid or nitric acid is added to make the reaction system acidic. In this case, the reaction may be carried out by generating periodic acids whose aqueous solution exhibits acidity.
[0017]
Some periodic acids used in the present invention include hydrates. In the present invention, anhydrides or hydrates may be used.
[0018]
The amount of periodate used is usually 3 mol times or more with respect to the carboxylic acids (1), and there is no particular upper limit, but practically 10 mol times or less with respect to the carboxylic acids (1). , Preferably 5 mole times or less.
[0019]
The reaction of carboxylic acids (1) and periodic acids is usually carried out in a solvent. As the solvent, water or a mixed solvent composed of water and an organic solvent miscible with water is used. Examples of the organic solvent include ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile, amide solvents such as N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and acetic acid. A hydrophilic solvent such as a carboxylic acid solvent is preferably used. In addition to these, ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane, dichloromethane, dichloroethane, Hydrophobic solvents such as halogenated aliphatic hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride can also be used in a ratio that does not form a two-layer with water. These can be used alone or as a mixed solvent.
More preferably, the solvent is a mixed solvent of water and acetone or acetonitrile. Moreover, when using a mixed solvent, the solvent which carried out mixing adjustment in advance may be used, and you may add separately at the time of reaction.
The amount used is usually 2 to 100 times by weight, preferably 5 to 50 times by weight, relative to the carboxylic acids (1).
[0020]
The reaction temperature is generally −10 to 50 ° C., preferably 0 to 50 ° C., more preferably 0 to 30 ° C.
[0021]
In this reaction, the carboxylic acid (1), ruthenium compound and periodic acid may be mixed and brought into contact with each other, and the mixing order is not particularly limited.
However, when the ruthenium compound is added to the mixed solution of the carboxylic acids (1) and the periodic acids, the reaction proceeds at a stretch, so care must be taken when adjusting the temperature. In addition, when the carboxylic acids (1) are added dropwise to a mixed solution of periodic acids and a ruthenium compound, the amount of periodic acids used may increase if too much time is spent. In this case, the dropping time of the carboxylic acids (1) is not particularly limited, but is usually within 10 hours, preferably within 5 hours.
When the reaction is not completed, the reaction can be advanced by adding periodic acids and / or ruthenium compounds.
[0022]
After completion of the reaction, if insoluble matter is present in the reaction solution, for example, the insoluble matter is separated by filtration, or water is added to dissolve the insoluble matter, and then an organic solvent insoluble in water as necessary. And / or water, and a liquid separation treatment is performed to obtain a desired 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative (hereinafter referred to as carboxylic acid derivative (2)) represented by the general formula (2). Abbreviated) is obtained.
[0023]
If unreacted carboxylic acids (1) and the reaction intermediate 3,3-dimethyl-2-formylcyclopropanecarboxylic acid derivative remain, add water after completion of the reaction or after filtration of insoluble matter. After dissolving the insoluble matter, water is added if necessary, and the base is used to dissolve the carboxylic acid derivative (2) as a salt in the aqueous layer. Then, if necessary, an organic solvent insoluble in water is added for liquid separation. By processing, the carboxylic acid derivative (2) can be separated as a salt to the aqueous layer side. Examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and organic bases such as pyridine and triethylamine. If the amount of the base used is small, extraction into the aqueous layer is insufficient, and if it is too large, the ester moiety is hydrolyzed, so the range is usually from 1 to 2 equivalents relative to the carboxylic acid derivative (2) obtained. It is desirable that the pH of the solution is usually in the range of 7-12.
The aqueous layer is separated and then acidified using a commonly used mineral acid such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and the target carboxylic acid derivative (2) is prepared by adding an insoluble organic solvent to water and separating the solution. An organic layer containing is obtained. The amount of the acid used is preferably 1 equivalent or more relative to the salt of the carboxylic acid derivative (2) usually contained in the aqueous layer, or the pH of the summary solution is usually 4 or less.
[0024]
If an excess of the oxidizing agent remains after the reaction is completed, it is possible to reduce the oxidizing agent by adding an alcohol such as isopropanol as necessary. Such reduction treatment may be performed at any operation after the reaction is completed.
[0025]
Further, the obtained organic layer containing the carboxylic acid derivative (2) can be subjected to a reduction treatment of the remaining oxidizing agent by washing with a reducing agent such as an aqueous sodium thiosulfate solution as necessary.
[0026]
Further, when a ruthenium compound is contained in the organic layer, it can be removed by treatment with an adsorbent such as activated carbon.
[0027]
The organic layer containing the carboxylic acid derivative (2) thus obtained can be subjected to concentration treatment to take out the carboxylic acid derivative (2). The extracted carboxylic acid derivative (2) may be further purified by ordinary purification means such as column chromatography and recrystallization.
[0028]
Examples of the carboxylic acid derivative (2) thus obtained include 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid, monomethyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate, and 3,3-dimethylcyclo Propane-1,2-dicarboxylic acid monoethyl, 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid mono-n-propyl, 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid monoisopropyl, 3,3- Dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate mono-n-butyl, 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate monoisobutyl, 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate mono-tert-butyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid monophenyl, 3,3-dimethyl Cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid mono (1-naphthyl), 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid mono (2-naphthyl), 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid Acid monobenzyl, 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid mono (2,3,5,6-tetrafluorobenzyl), 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid mono (2 , 3,5,6-tetrafluoro-4-methylbenzyl), 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid mono (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxybenzyl), 3 , 3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid mono (2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethylbenzyl) and the like.
[0029]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, the 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative (2) useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like can be advantageously produced industrially.
[0030]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0031]
(Example 1)
1299.6 g of water was added to 499.65 g of sodium metaperiodate, and the internal temperature was adjusted to 25 ° C. To this was added 0.58 g of anhydrous ruthenium (IV) oxide, and at the same temperature, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate (trans / cis = 65/35). ) 143.29 g was added dropwise over 0.5 hour, and then kept at the same temperature for 7.1 hours. Further, 46.8 g of sodium metaperiodate was charged into this solution, and 859.8 g of acetone was added dropwise over 0.6 hours. After maintaining at the same temperature for 15.5 hours, 93.7 g of sodium metaperiodate was added in 5 portions over 7 hours. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate as a raw material disappeared, and 3,3-dimethylcyclopropane 98% (area percentage) of monoethyl-1,2-dicarboxylate was produced.
The obtained solution was filtered to remove insolubles, and the filtered product was washed with 505.6 g of acetone. After the acetone was distilled off under reduced pressure, the pH of the solution was adjusted to 8.5 using 125.3 g of a 28% aqueous sodium hydroxide solution. To this, 286.6 g of toluene was added and stirred, and the oil layer was removed by liquid separation. The aqueous layer was adjusted to pH 3.2 with 35% hydrochloric acid 82.0 g and extracted twice from the aqueous layer with 286.6 g of ethyl acetate. The obtained oil layers were combined, washed twice with 192.7 g of a 20% aqueous sodium thiosulfate solution and once with 192.7 g of water, then 43.0 g of activated carbon was added and stirred for 1 hour, and the activated carbon was filtered off. Removed. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 135.5 g of an oily substance containing 112.71 g of monoethyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate. Yield 82.9%. The trans / cis ratio was 72/28 (liquid chromatography area percentage ratio).
[0032]
(Example 2)
90.1 g of water was added to 34.22 g of sodium metaperiodate, and the internal temperature was adjusted to 25 ° C. To this was added 0.013 g of anhydrous ruthenium (IV) oxide, and at the same temperature, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate (trans / cis = 65/35). ) 9.81 g was added dropwise over 0.5 hours, and then kept at the same temperature for 12.9 hours. Further, 60.1 g of acetonitrile was added to this solution, and the mixture was kept at the same temperature for 2.4 hours, and then 10.69 g of sodium metaperiodate was added. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate as a raw material disappeared, and 3,3-dimethylcyclopropane 97% (area percentage) of monoethyl-1,2-dicarboxylate was produced.
The obtained solution was filtered to remove insoluble matters, and the filtrate was washed with 41.6 g of acetonitrile to obtain a solution containing 7.61 g of monoethyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate. Yield 81.8%. The trans / cis ratio was 65.2 / 34.8 (liquid chromatography area percentage ratio).
[0033]
(Example 3)
88.3 g of water was added to 34.22 g of sodium metaperiodate, and the internal temperature was adjusted to 25 ° C. To this was added 0.019 g of ruthenium (IV) oxide hydrate, and at the same temperature, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate (trans / cis = 65 / 35) A solution consisting of 9.81 g and 9.81 g of acetone was added dropwise over 0.7 hours, and then kept at the same temperature for 2.3 hours. Further, 3.21 g of sodium metaperiodate was added to this solution in 3 portions over 3.5 hours. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate as a raw material disappeared, and 3,3-dimethylcyclopropane 100% (area percentage) of monoethyl-1,2-dicarboxylate was produced.
To the obtained solution, 8.5 g of 28% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 9.0, and the insoluble matter was removed by filtration. The filtered product was washed with 34.6 g of water. To this, 39.3 g of toluene was added and stirred, and the oil layer was removed by liquid separation to obtain a solution containing 8.51 g of monoethyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate. Yield 91.4%. The trans / cis ratio was 63/37 (liquid chromatography area percentage ratio).
[0034]
Example 4
88.3 g of water was added to 34.22 g of sodium metaperiodate, and the internal temperature was adjusted to 25 ° C. To this was added 0.025 g of ruthenium (III) chloride hydrate, and at the same temperature, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate (trans / cis = 65 / 35) A solution consisting of 9.81 g and 9.81 g of acetone was added dropwise over 0.3 hours, and then kept at the same temperature for 3 hours. Further, 3.21 g of sodium metaperiodate was added to this solution in 3 portions over 3.2 hours. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate as a raw material disappeared, and 3,3-dimethylcyclopropane 100% (area percentage) of monoethyl-1,2-dicarboxylate was produced.
To the obtained solution, 8.5 g of 28% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 8.8, followed by filtration to remove insoluble matters. The filtered product was washed with 34.6 g of water. To this, 39.3 g of toluene was added and stirred, and the oil layer was removed by liquid separation to obtain a solution containing 8.14 g of monoethyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate. Yield 87.4%. The trans / cis ratio was 63/37 (liquid chromatography area percentage ratio).
[0035]
(Example 5)
To 1070.0 g of water, 487.7 g of sodium metaperiodate was added, and the internal temperature was adjusted to 15 ° C. To this was added 0.23 g of ruthenium (IV) oxide hydrate, and then at the same temperature, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate (trans / cis = 65 / 35) A solution consisting of 117.77 g and acetone 117.8 g was added dropwise over 5 hours, and then kept at the same temperature for 12.5 hours. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate as a raw material disappeared, and 3,3-dimethylcyclopropane 100% (area percentage) of monoethyl-1,2-dicarboxylate was produced.
After 28.85 g of isopropanol was added to the obtained solution at the same temperature and stirred for 1 hour, the pH of the solution was adjusted to 8.3 using 99.4 g of 28% aqueous sodium hydroxide solution. This solution was filtered to remove insoluble matters, and the filtrate was washed with 511.5 g of water / acetone (9/1 w / w). 471.1 g of toluene was added to the filtrate and stirred, and the oil layer was removed by liquid separation. The aqueous layer was adjusted to pH 2.5 with 57.5 g of 35% hydrochloric acid, and then extracted twice from the aqueous layer with 235.6 g of ethyl acetate. The obtained oil layers were combined and washed twice with 158.4 g of a 20% aqueous sodium thiosulfate solution. Then, 23.6 g of activated carbon was added and stirred for 1 hour, and the activated carbon was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 139.4 g of an oily substance containing 102.70 g of monoethyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate. Yield 91.9%. The trans / cis ratio was 64/36 (liquid chromatography area percentage ratio).
[0036]
(Example 6)
9.81 g of water, 0.019 g of ruthenium (IV) oxide hydrate and ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate (trans / cis = 65/35) 81 g was added and the internal temperature was adjusted to 13 ° C. A solution consisting of 37.43 g of sodium metaperiodate, 101.4 g of water and 11.45 g of acetone at the same temperature was added dropwise over a period of 7.3 hours, and then kept at the same temperature for 17.9 hours. The temperature was raised to 0 ° C. and kept for 1 hour. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate as a raw material disappeared, and 3,3-dimethylcyclopropane 100% (area percentage) of monoethyl-1,2-dicarboxylate was produced.
To the obtained solution, 1.5 g of isopropanol was added at the same temperature and stirred for 2 hours, and then the pH of the solution was adjusted to 8.5 using a 28% aqueous sodium hydroxide solution. The solution was filtered to remove insoluble matter, and the filtrate was washed with 34.6 g of water / acetone (9/1 w / w), and monoethyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate 8. A solution containing 30 g was obtained. Yield 89.2%. The trans / cis ratio was 64.2 / 35.8 (liquid chromatography area percentage ratio).
[0037]
(Example 7)
88.3 g of water was added to 37.43 g of sodium metaperiodate, and the internal temperature was adjusted to 0.5 ° C. To this was added 0.019 g of ruthenium (IV) oxide anhydride, and at the same temperature, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate (trans / cis = 65/35). ) A solution consisting of 9.81 g and 9.81 g of acetone was added dropwise over 3 hours, and then kept at the same temperature for 2 hours. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, ethyl 3,3-dimethyl-2- (2-methyl-1-propenyl) cyclopropanecarboxylate as a raw material disappeared, and 3,3-dimethylcyclopropane 6% (area percentage) of monoethyl-1,2-dicarboxylate was produced. When the temperature was further raised to 25 ° C. and kept for 5 hours, the reaction solution was analyzed by liquid chromatography. As a result, 100% (area percentage) of monoethyl 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylate was produced. Was.

Claims (5)

In the presence of a ruthenium compound, the general formula (1)

(In the formula, R represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group.)
Wherein the cyclopropanecarboxylic acid and periodate represented by the general formula (2) are reacted in a solvent comprising water or water and an organic solvent miscible with water.

(Wherein R represents the same meaning as described above.)
A method for producing a 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative represented by the formula: 2. The production method according to claim 1, wherein the organic solvent miscible with water is acetone or acetonitrile. The production method according to claim 1 or 2, wherein the ruthenium compound is a ruthenium metal, a ruthenium oxide, a ruthenium halide, a ruthenium complex, or a perruthenate. The amount of periodate used is 3 equivalents or more based on the cyclopropanecarboxylic acid represented by the general formula (1), 3,3-dimethylcyclopropane-1,2- A method for producing a dicarboxylic acid derivative. The method for producing a 3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein the reaction temperature of the reaction according to claim 1 is 0 to 50 ° C.