【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬および工業薬品の中間体として有用な６−アシルオキシ−１−アシルインドールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（２）で示される６−アシルオキシ−１−アシルインドールの合成法については、いくつかの方法が報告されている。
【０００３】
例えば、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｖｏｌ．１０ Ｐ１０１８−１０２０（１９９４）および特開昭６３−７９８７３号公報には、６−クロロアセチル−１−ピバロイルインドールに溶剤中で無水リン酸水素二ナトリウムの存在下、ｍ−クロロ過安息香酸を用いてＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応で酸化させることにより６−クロロアセトキシ−１−ピバロイルインドールを収率約８０％で得る方法が記載されている。
【０００４】
しかしながらこの方法で用いるｍ−クロロ過安息香酸は、高価であるため工業的に使用するには経済性の面で問題があり、また得られた６−クロロアセトキシ−１−ピバロイルインドールの純度および収率も低い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬、農薬および工業薬品の中間体として有用な一般式（２）で示される６−アシルオキシ−１−アシルインドールが高純度、高収率で得られ、かつ、工業的に有利な製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決するために一般式（２）で示される６−アシルオキシ−１−アシルインドールの合成において酸化剤として工業的に安価で入手できる過酢酸の使用を検討した。しかし、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｖｏｌ．１０Ｐ１０１８−１０２０（１９９４）や特開昭６３−７９８７３号公報でのＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応において酸化剤として用いられているｍ−クロロ過安息香酸を過酢酸に置き換えただけでは、純度、収率とも良好な結果は得られなかった。 そのため過酢酸とアルカリ金属化合物の好適な組み合わせについて鋭意検討した結果、一般式（１）で示される６−アシル−１−アシルインドールをアルカリ金属の水酸化物および／またはアルカリ金属の有機酸塩および／またはアルカリ金属の炭酸塩存在下、過酢酸を用いたＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応によって酸化させることにより不純物の生成が抑えられ、一般式（２）で示される６−アシルオキシ−１−アシルインドールが高収率、高純度で得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
以下に本発明の方法をさらに詳しく説明する。
【０００８】
本発明の方法は、一般式（１）で示される６−アシル−１−アシルインドールをＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応によってアルカリ金属の水酸化物および／またはアルカリ金属の有機酸塩および／またはアルカリ金属の炭酸塩存在下、過酢酸を用いて酸化させることにより一般式（２）で示される６−アシルオキシ−１−アシルインドールを得ることを特徴とする６−アシルオキシ−１−アシルインドールの製造方法である。
【０００９】
本発明で用いられる６−アシル−１−アシルインドールは 例えば、ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｖｏｌ．１０ Ｐ１０１８−１０２０（１９９４）、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．４２ Ｐ１４６７−１４６９（２００１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．３５ Ｐ２６９９−２７００（１９９４）等に記載された公知の方法により得られたものが使用できる。
【００１０】
本発明においてＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応に用いるアルカリ金属の水酸化物および／またはアルカリ金属の有機酸塩および／またはアルカリ金属の炭酸塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム等が挙げられ、この中でも水酸化ナトリウムと炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが好ましい。これらのアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ金属の有機酸塩および／またはアルカリ金属の炭酸塩化合物は、単独使用もしくは２種以上を併用することもできる。
【００１１】
本発明におけるＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応において用いる過酢酸の量は、通常、６−アシル−１−アシルインドールのモル量に対して１．０〜５．０倍モル量であり、好ましくは１．２〜３．６倍モル量である。 １．０倍モル量より少ない場合は収率が低下し、５．０倍モル量より多い場合は経済性が悪くなるため好ましくない。 また、過酢酸は系内で酢酸と過酸化水素から合成して、反応に使用することも可能である。
【００１２】
本発明におけるＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応において用いるアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ金属の有機酸塩および／またはアルカリ金属の炭酸塩化合物の量は、通常、６−アシル−１−アシルインドールのモル量に対して２．０〜５．０倍モル量であり、好ましくは２．３〜３．５倍モル量である。 ２．０倍モルより少ない場合は、不純物の生成により収率が低下し、５．０倍モルよりも多い場合も収率が低下する。
【００１３】
本発明におけるＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応において、必要に応じて用いることができる溶媒としては、有機酸、ハロゲン化炭化水素化合物あるいはエーテル化合物等が挙げられる。 具体的には、有機酸としては、例えば蟻酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素化合物としては、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、エーテル化合物としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ターシャリーブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独使用もしくは２種以上を併用することもできる。
【００１４】
本発明におけるＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応時の温度は通常３０℃〜７０℃で行なわれ、好ましくは４５〜５５℃で行なわれる。３０℃より低い場合は反応の進行が遅くなり、７０℃より高い場合は過酢酸が不安定となるため好ましくない。
【００１５】
次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれ等の実施例に限定されるものではない。
【００１６】
【実施例１】
６−クロロアセチル−１−ピバロイルインドール６．７ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに溶かしたものに、炭酸ナトリウム５．８ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を加え、さらに２５％過酢酸酢酸溶液２６．３ｇ（０．０８６ｍｏｌ）を加えたのち、４０〜４５℃で２４時間保温攪拌する。反応終了後、３５％重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、過剰な過酢酸を還元した後、分液し、有機層をさらに水洗、濃縮して６−クロロアセトキシ−１−ピバロイルインドール６．３ｇ（収率９０％、ＬＣ純度９５．０ｗｔ％）を得た。
【００１７】
【実施例２】
１，６−ジアセチルインドール４．８ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに溶かしたものに、水酸化ナトリウム２．２ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を加え、さらに２５％過酢酸酢酸溶液２６．３ｇ（０．０８６ｍｏｌ）を加えたのち、４０〜４５℃で２４時間保温攪拌する。反応終了後、３５％重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、過剰な過酢酸を還元した後、分液し、有機層をさらに水洗、濃縮して６−アセトキシ−１−アセチルインドール４．７ｇ（収率９０％、ＬＣ純度９５．０ｗｔ％）を得た。
【００１８】
【比較例１】
６−クロロアセチル−１−ピバロイルインドール４．６ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶かしたものに、リン酸水素二ナトリウム１０．０ｇ（０．０７０ｍｏｌ）を加え、さらにそこに、８０％ｍ−クロロ過安息香酸４．４ｇ（０．０２０ｍｏｌ）を加えたのち、２０℃で１時間保温攪拌した。反応終了後、氷水を加え塩化メチレン２５ｍｌで３回抽出し、濃縮して６−クロロアセトキシ−１−ピバロイルインドール３．８ｇ（収率８０％、ＬＣ純度８７．０ｗｔ％）を得た。
【００１９】
【比較例２】
６−クロロアセチル−１−ピバロイルインドール６．７ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに溶かしたものに、リン酸水素二ナトリウム１５．６ｇ（０．１１０ｍｏｌ）を加え、さらに２５％過酢酸酢酸溶液８．８ｇ（０．０２９ｍｏｌ）を加えたのち、４０〜４５℃で２４時間保温攪拌する。反応終了後、３５％重亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、過剰な過酢酸を還元した後、分液し、有機層をさらに水洗、濃縮して６−クロロアセトキシ−１−ピバロイルインドール５．３ｇ（収率７５．０％、ＬＣ純度８０．０ｗｔ％）を得た。
【００２０】
【比較例３】
６−クロロアセチル−１−ピバロイルインドール６．７ｇ（０．０２４ｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン３００ｍｌに溶かしたものに、２５％過酢酸酢酸溶液２６．３ｇ（０．０８２ｍｏｌ）を加えたのち、４０〜４５℃で２４時間保温攪拌したものにつき、ＨＰＬＣで分析したところ、原料ピークは消失していたが、目的物である６−クロロアセトキシ−１−ピバロイルインドールは、全く生成していなかった。
【発明の効果】
本発明によれば、医薬、農薬および工業薬品の中間体として有用な高純度の６−アシルオキシ−１−アシルインドールを高収率で、より工業的有利な方法にて得ることができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 6-acyloxy-1-acylindoles useful as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and industrial chemicals.
[0002]
[Prior art]
Several methods have been reported for the synthesis of 6-acyloxy-1-acylindoles represented by the general formula (2).
[0003]
For example, SYNTHESIS Vol. 10 P1018-1020 (1994) and JP-A-63-79873 disclose m-chloroperbenzoic acid in 6-chloroacetyl-1-pivaloylindole in a solvent in the presence of anhydrous disodium hydrogen phosphate. A method is described in which 6-chloroacetoxy-1-pivaloylindole is obtained in a yield of about 80% by oxidizing the compound with a Baeyer-Villiger reaction.
[0004]
However, since m-chloroperbenzoic acid used in this method is expensive, there is a problem in terms of economy for industrial use, and the purity of the obtained 6-chloroacetoxy-1-pivaloylindole is high. And the yield is low.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a 6-acyloxy-1-acylindole represented by the general formula (2), which is useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and industrial chemicals, with high purity and high yield, and It is to provide an advantageous manufacturing method.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have studied the use of industrially inexpensively available peracetic acid as an oxidizing agent in the synthesis of 6-acyloxy-1-acylindole represented by the general formula (2) in order to solve the above-mentioned problem. . However, SYNTHESIS Vol. In the Baeyer-Villiger reaction described in 10P1018-1020 (1994) and JP-A-63-79873, the purity and the yield are good only by replacing peracetic acid with m-chloroperbenzoic acid used as an oxidizing agent. No results were obtained. Therefore, as a result of intensive studies on a suitable combination of peracetic acid and an alkali metal compound, 6-acyl-1-acylindole represented by the general formula (1) is converted to an alkali metal hydroxide and / or an alkali metal organic acid salt. Oxidation by Baeyer-Villiger reaction using peracetic acid in the presence of an alkali metal carbonate suppresses the generation of impurities, resulting in high yield of 6-acyloxy-1-acylindole represented by general formula (2). The present inventors have found that they can be obtained with high purity and high purity, and have completed the present invention.
[0007]
Hereinafter, the method of the present invention will be described in more detail.
[0008]
The method of the present invention comprises reacting a 6-acyl-1-acylindole represented by the general formula (1) with a hydroxide of an alkali metal and / or an organic acid salt of an alkali metal and / or a carbonate of an alkali metal by a Baeyer-Villiger reaction. A method for producing a 6-acyloxy-1-acylindole, which comprises oxidizing with peracetic acid in the presence of a salt to obtain a 6-acyloxy-1-acylindole represented by the general formula (2).
[0009]
The 6-acyl-1-acyl indole used in the present invention is described in, for example, SYNTHESIS Vol. 10 P1018-1020 (1994), Tetrahedron Letters Vol. 42 P1467-1469 (2001), Tetrahedron Letters Vol. 35 obtained by a known method described in P2699-2700 (1994) and the like can be used.
[0010]
In the present invention, examples of the alkali metal hydroxide and / or alkali metal organic acid salt and / or alkali metal carbonate used in the Baeyer-Villiger reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and carbonate. Sodium, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate and the like can be mentioned, among which sodium hydroxide, sodium carbonate and sodium acetate are preferable. These alkali metal hydroxides or alkali metal organic acid salts and / or alkali metal carbonate compounds can be used alone or in combination of two or more.
[0011]
The amount of peracetic acid used in the Baeyer-Villiger reaction in the present invention is usually 1.0 to 5.0 times the molar amount of 6-acyl-1-acylindole, preferably 1.2 to 5.0 times. It is a 3.6-fold molar amount. When the molar amount is less than 1.0 times, the yield decreases, and when the molar amount is more than 5.0 times, the economical efficiency is deteriorated. Further, peracetic acid can be synthesized from acetic acid and hydrogen peroxide in the system and used for the reaction.
[0012]
The amount of the alkali metal hydroxide or alkali metal organic acid salt and / or alkali metal carbonate compound used in the Baeyer-Villiger reaction in the present invention is usually based on the molar amount of 6-acyl-1-acylindole. The molar amount is 2.0 to 5.0 times, preferably 2.3 to 3.5 times. When the molar ratio is less than 2.0 times, the yield decreases due to the generation of impurities, and when the molar ratio is higher than 5.0 times, the yield decreases.
[0013]
In the Baeyer-Villiger reaction in the present invention, examples of the solvent that can be used as necessary include an organic acid, a halogenated hydrocarbon compound, and an ether compound. Specifically, examples of the organic acid include formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid. Examples of the halogenated hydrocarbon compound include monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, methylene chloride, chloroform, 1,1-dichloroethane, and 1,2-dichloroethane. , Diethyl ether, diisopropyl ether, tertiary butyl methyl ether, tetrahydrofuran and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
[0014]
The temperature at the time of the Baeyer-Villiger reaction in the present invention is usually from 30 ° C to 70 ° C, preferably from 45 to 55 ° C. If the temperature is lower than 30 ° C., the progress of the reaction becomes slow, and if it is higher than 70 ° C., peracetic acid becomes unstable, which is not preferable.
[0015]
Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0016]
Embodiment 1
To a solution of 6.7 g (0.024 mol) of 6-chloroacetyl-1-pivaloylindole in 300 ml of 1,2-dichlorobenzene, 5.8 g (0.055 mol) of sodium carbonate was added, and a further 25% excess was added. After adding 26.3 g (0.086 mol) of an acetic acid acetic acid solution, the mixture is kept under stirring at 40 to 45 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, 35% aqueous sodium bisulfite solution was added to reduce excess peracetic acid, followed by liquid separation. The organic layer was further washed with water and concentrated to obtain 6.3 g of 6-chloroacetoxy-1-pivaloylindole. (Yield 90%, LC purity 95.0 wt%).
[0017]
Embodiment 2
To a solution of 4.8 g (0.024 mol) of 1,6-diacetylindole in 300 ml of 1,2-dichlorobenzene, 2.2 g (0.055 mol) of sodium hydroxide was added. After adding 0.3 g (0.086 mol), the mixture was stirred while keeping the temperature at 40 to 45 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, 35% aqueous sodium bisulfite solution was added to reduce excess peracetic acid, followed by separation. The organic layer was further washed with water and concentrated, and 4.7 g of 6-acetoxy-1-acetylindole was obtained (yield). 90%, LC purity 95.0 wt%).
[0018]
[Comparative Example 1]
To a solution of 4.6 g (0.016 mol) of 6-chloroacetyl-1-pivaloylindole in 50 ml of methylene chloride, 10.0 g (0.070 mol) of disodium hydrogen phosphate was added, and 80 g of the solution was further added. After adding 4.4 g (0.020 mol) of% m-chloroperbenzoic acid, the mixture was stirred at 20 ° C for 1 hour. After completion of the reaction, ice water was added, the mixture was extracted three times with 25 ml of methylene chloride, and concentrated to obtain 3.8 g of 6-chloroacetoxy-1-pivaloylindole (yield: 80%, LC purity: 87.0 wt%).
[0019]
[Comparative Example 2]
To a solution of 6.7 g (0.024 mol) of 6-chloroacetyl-1-pivaloylindole in 300 ml of 1,2-dichlorobenzene, 15.6 g (0.110 mol) of disodium hydrogen phosphate was added. After adding 8.8 g (0.029 mol) of a 25% peracetic acid acetic acid solution, the mixture is stirred while keeping the temperature at 40 to 45 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, 35% aqueous sodium bisulfite solution was added to reduce excess peracetic acid, and the mixture was separated. The organic layer was further washed with water and concentrated to obtain 5.3 g of 6-chloroacetoxy-1-pivaloylindole. (Yield: 75.0%, LC purity: 80.0 wt%).
[0020]
[Comparative Example 3]
To a solution of 6.7 g (0.024 mol) of 6-chloroacetyl-1-pivaloylindole in 300 ml of 1,2-dichlorobenzene, 26.3 g (0.082 mol) of a 25% acetic acid solution in peracetic acid was added. After that, the mixture was stirred at 40 to 45 ° C. for 24 hours and analyzed by HPLC. As a result, it was found that the raw material peak had disappeared, but the intended product, 6-chloroacetoxy-1-pivaloylindole, was completely formed. I didn't.
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, 6-acyloxy-1-acyl indole of high purity useful as an intermediate of a pharmaceutical, agrochemical, and an industrial chemical can be obtained by a more industrially advantageous method in high yield.
