JP2006249063A

JP2006249063A - Method for producing substituted cyclohexylcarboxylic acid chloromethyl ester

Info

Publication number: JP2006249063A
Application number: JP2005112710A
Authority: JP
Inventors: Kanji Onishi; 完二大西
Original assignee: Toyo Kasei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Toyo Kasei Kogyo Co Ltd
Priority date: 2005-03-12
Filing date: 2005-03-12
Publication date: 2006-09-21

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for efficiently producing a substituted cyclohexylcarboxylic acid chloromethyl ester from industrially available law materials by reacting a substituted cyclohexylacyl chloride with paraformaldehyde with solving environmental problems. <P>SOLUTION: The method for producing the substituted cyclohexylcarboxylic acid chloromethyl ester expressed by general formula (2) (wherein R expresses H or an alkyl; n expresses 1-3) is to react the substituted cyclohexylacyl chloride expressed by general formula (1) with paraformaldehyde using sulfuric acid as a catalyst and thionyl chloride as a cocatalyst. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、新規な置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法に関する。さらに詳しくは医薬品中間体として有用な置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a novel substituted cyclohexylcarboxylic acid chloromethyl ester. More specifically, the present invention relates to a method for producing a substituted cyclohexylcarboxylic acid chloromethyl ester useful as a pharmaceutical intermediate.

従来、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法については幾つかの報告がされている。例えば、シクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルの場合、（１）シクロヘキシルアセチルクロリドとパラホルムの反応において、塩化亜鉛を触媒として使用して、シクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルを得ている（例えば、特許文献１参照）。また、（２）シクロヘキシル酢酸とクロロメチルクロロスルホネートを、炭酸水素ナトリウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下に反応させてシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルを得ている（例えば、特許文献２参照）。
特開昭５７−１３６５８６号公報特表平１１−５０４０３９号公報 Conventionally, several reports have been made on methods for producing substituted cyclohexylcarboxylic acid chloromethyl esters. For example, in the case of cyclohexyl acetic acid chloromethyl ester, (1) In the reaction of cyclohexyl acetyl chloride and paraform, chloroacetic acid chloromethyl ester is obtained using zinc chloride as a catalyst (see, for example, Patent Document 1). Further, (2) cyclohexyl acetic acid and chloromethyl chlorosulfonate are reacted in the presence of sodium hydrogen carbonate and tetrabutylammonium hydrogen sulfate to obtain cyclohexyl acetic acid chloromethyl ester (see, for example, Patent Document 2).
JP-A-57-136586 Japanese National Patent Publication No. 11-504039

しかしながら、上記（１）の方法の場合、塩化亜鉛のような金属触媒を使用することから、反応廃液中の金属処理問題があり、収率も工業的レベルとしては低い。 However, in the case of the above method (1), since a metal catalyst such as zinc chloride is used, there is a problem of metal treatment in the reaction waste liquid, and the yield is also low as an industrial level.

一方、上記（２）の方法の場合、工業的レベルの収率は得られるが、副生物の生成に伴い、あまり高純度の目的物は得られず、精製工程を設けなければならない。また、クロロメチルクロロスルホネートの工業的入手に問題がある。 On the other hand, in the case of the method (2), an industrial level yield can be obtained, but with the production of by-products, a highly pure target product cannot be obtained, and a purification step must be provided. There is also a problem in the industrial availability of chloromethyl chlorosulfonate.

従って、本発明の目的は、置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを反応させ、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルを、環境問題を解決し且つ効率よく、工業的に入手可能な原料より製造することのできる方法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to react a substituted cyclohexyl acyl chloride with paraform to solve a cyclohexyl carboxylic acid chloromethyl ester, which can solve environmental problems and can be efficiently produced from industrially available raw materials. Is to provide.

本発明者らは、鋭意検討した結果、置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを、硫酸触媒を使用して反応させることで、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルを工業的に有利に且つ高品質に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that a substituted cyclohexyl carboxylic acid chloromethyl ester can be produced industrially advantageously and in high quality by reacting a substituted cyclohexyl acyl chloride with paraform using a sulfuric acid catalyst. The headline and the present invention were completed.

即ち、本発明は、下記に示すとおりの置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法を提供することである。
項１．一般式（１）；That is, this invention is providing the manufacturing method of substituted cyclohexyl carboxylic acid chloromethyl ester as shown below.
Item 1. General formula (1);

（式中、Ｒは水素、アルキル基を表し、ｎは１〜３を表す。）で表される置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを、触媒として硫酸を使用し、助触媒として塩化チオニルを使用して反応させることを特徴とする一般式（２）で表される置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルの製造方法。
一般式（２）；(Wherein R represents hydrogen and an alkyl group, and n represents 1 to 3), substituted cyclohexyl acyl chloride and paraform, sulfuric acid as a catalyst, and thionyl chloride as a cocatalyst. A method for producing a substituted cyclohexyl carboxylic acid chloromethyl ester represented by the general formula (2), characterized by reacting.
General formula (2);

項２．置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、パラホルムを１．０〜１．５モル使用することを特徴とする項１に記載の方法。
項３．置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、硫酸を０．０１〜０．０５モル使用することを特徴とする項１または２に記載の方法。
項４．置換シクロヘキシル塩化アシルが、シクロヘキシルアセチルクロリドである項１〜３のいずれかに記載の方法。Item 2. Item 2. The method according to Item 1, wherein 1.0 to 1.5 mol of paraform is used per 1 mol of substituted cyclohexyl acyl chloride.
Item 3. Item 3. The method according to Item 1 or 2, wherein 0.01 to 0.05 mol of sulfuric acid is used per 1 mol of the substituted cyclohexyl acyl chloride.
Item 4. Item 4. The method according to any one of Items 1 to 3, wherein the substituted cyclohexyl acyl chloride is cyclohexyl acetyl chloride.

本発明によれば、置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムを反応させ、置換シクロヘキシルカルボン酸クロロメチルエステルを、環境問題を解決し且つ効率よく製造することのできる。 According to the present invention, substituted cyclohexyl acyl chloride and paraform can be reacted to solve the environmental problem and efficiently produce substituted cyclohexylcarboxylic acid chloromethyl ester.

以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.

置換シクロヘキシル塩化アシルは、どのような方法で製造されたものでもよい。具体例としては、シクロヘキシルアセチルクロリド、シクロヘキシルプロピオニルクロリド、シクロヘキシルブチリルクロリド、シクロヘキシルイソブチリルクロリド、２−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、３−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、４−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、２−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、３−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、４−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、２−メチルシクロヘキシルブチリルクロリド、３−メチルシクロヘキシルブチリルクロリド、４−メチルシクロヘキシルブチリルクロリド、２−メチルシクロヘキシルイソブチリルクロリド、３−メチルシクロヘキシルイソブチリルクロリド、４−メチルシクロヘキシルイソブチリルクロリドが挙げら、これらの中で好ましくはにシクロヘキシルアセチルクロリド、シクロヘキシルプロピオニルクロリド、２−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、３−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、４−メチルシクロヘキシルアセチルクロリド、２−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、３−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリド、４−メチルシクロヘキシルプロピオニルクロリドであり、、さらに好ましくはシクロヘキシルアセチルクロリド、シクロヘキシルプロピオニルクロリド、３−メチルシクロヘキシルアセチルクロリドである。 The substituted cyclohexyl acyl chloride may be produced by any method. Specific examples include cyclohexyl acetyl chloride, cyclohexyl propionyl chloride, cyclohexyl butyryl chloride, cyclohexyl isobutyryl chloride, 2-methylcyclohexyl acetyl chloride, 3-methylcyclohexyl acetyl chloride, 4-methylcyclohexyl acetyl chloride, 2-methylcyclohexylpropionyl. Chloride, 3-methylcyclohexylpropionyl chloride, 4-methylcyclohexylpropionyl chloride, 2-methylcyclohexylbutyryl chloride, 3-methylcyclohexylbutyryl chloride, 4-methylcyclohexylbutyryl chloride, 2-methylcyclohexylisobutyryl chloride, 3 -Methylcyclohexylisobutyryl chloride, 4-methylcyclohexylisobutyryl Among these, preferred are cyclohexyl acetyl chloride, cyclohexyl propionyl chloride, 2-methylcyclohexyl acetyl chloride, 3-methylcyclohexyl acetyl chloride, 4-methylcyclohexyl acetyl chloride, 2-methylcyclohexylpropionyl chloride, 3- Methyl cyclohexyl propionyl chloride and 4-methyl cyclohexyl propionyl chloride, more preferably cyclohexyl acetyl chloride, cyclohexyl propionyl chloride, and 3-methyl cyclohexyl acetyl chloride.

本発明で使用するパラホルムは、どのような方法で製造されたものでもよい。市販品を使用してもよい。通常は９５質量％の市販工業品を用いる。 The paraform used in the present invention may be produced by any method. Commercial products may be used. Usually, 95% by mass of a commercial industrial product is used.

パラホルムの使用量は、置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、１．０〜１．５モルが好ましく、更に好ましくは１．２〜１．３モルである。As for the usage-amount of paraform, 1.0-1.5 mol is preferable with respect to 1 mol of substituted cyclohexyl acyl chlorides, More preferably, it is 1.2-1.3 mol.

触媒として使用する硫酸は、どのような方法で製造されたものでもよい。市販品を使用してもよい。通常は９７質量％の工業品を用いる。 The sulfuric acid used as the catalyst may be produced by any method. Commercial products may be used. Usually, 97 mass% industrial product is used.

硫酸の使用量は、置換シクロヘキシル塩化アシル１モルに対して、０．０１〜０．０５モルが好ましく、更に好ましくは０．０２〜０．０３モルである。 The amount of sulfuric acid to be used is preferably 0.01 to 0.05 mol, more preferably 0.02 to 0.03 mol, per 1 mol of substituted cyclohexyl acyl chloride.

助触媒として使用する塩化チオニルは、どのような方法で製造されたものでもよい。市販品を使用してもよい。通常は純度９８〜１００質量％の市販品を用いる。 Thionyl chloride used as a cocatalyst may be produced by any method. Commercial products may be used. Usually, a commercial product having a purity of 98 to 100% by mass is used.

塩化チオニルの使用量は、置換シクロヘキシル塩化アシルに対して、０．１〜０．５モルが好ましく、更に好ましくは０．２〜０．３モルである。 The amount of thionyl chloride to be used is preferably 0.1 to 0.5 mol, more preferably 0.2 to 0.3 mol, with respect to the substituted cyclohexyl acyl chloride.

置換シクロヘキシル塩化アシルとパラホルムとの反応は、反応溶媒は必要でなく、反応温度は、低すぎると反応速度が小さく、高すぎると副生成物が多くなるため、０〜６０℃程度が好ましく、２０〜４０℃程度がより好ましい。また、反応時間は、３〜７時間程度が好ましく、４〜５時間程度がより好ましい。 The reaction between the substituted cyclohexyl acyl chloride and paraform does not require a reaction solvent, and if the reaction temperature is too low, the reaction rate is low, and if it is too high, the amount of by-products increases. About -40 degreeC is more preferable. The reaction time is preferably about 3 to 7 hours, more preferably about 4 to 5 hours.

反応終了後の処理については、アンモニア水、苛性ソーダ水での分液洗浄を実施し、塩化カルシウムにより脱湿する。その後、定法に従い減圧蒸留により、目的物を得る。 About the process after completion | finish of reaction, liquid separation washing | cleaning is implemented with ammonia water and caustic soda water, and it dehumidifies with calcium chloride. Thereafter, the target product is obtained by distillation under reduced pressure according to a conventional method.

アンモニア水で分液洗浄することにより、副生した発ガン性物質であるビスクロロメチルエーテルを分解することができる。また、苛性ソーダ水で分液洗浄することにより、カルボン酸体を水層へ除去することができる。 By separating and washing with aqueous ammonia, bischloromethyl ether which is a by-product carcinogenic substance can be decomposed. Moreover, a carboxylic acid body can be removed to an aqueous layer by carrying out liquid separation washing with caustic soda water.

以下の実施例により本発明をさらに具体的説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。 The following examples further illustrate the present invention, but the present invention is not limited to these examples.

純度９４％のシクロヘキシルアセチルクロリド１６．８ｇと塩化チオニル３．６ｇおよび９７％質量％の硫酸０．２ｇを反応器に取り、２０〜３０℃で撹拌しながら９５質量％パラホルム４．１ｇを２時間かけて添加した後、同温度で４時間反応した。その結果、ガスクロマトグラフィーにてシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルが８８％生成していることを確認した。 16.8 g of 94% pure cyclohexylacetyl chloride, 3.6 g of thionyl chloride and 0.2 g of 97% by mass sulfuric acid were placed in a reactor, and 4.1 g of 95% by mass paraform was stirred for 2 hours at 20-30 ° C. After the addition, the mixture was reacted at the same temperature for 4 hours. As a result, it was confirmed by gas chromatography that 88% of cyclohexylacetic acid chloromethyl ester was produced.

純度９４％のシクロヘキシルアセチルクロリド１６．８ｇと塩化チオニル３．６ｇおよび９７％質量％の硫酸０．２ｇを反応器に取り、５０〜６０℃で撹拌しながら９５質量％パラホルム４．１ｇを２時間かけて添加した後、同温度で５時間反応した。その結果、ガスクロマトグラフィーにてシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルが８６％生成していることを確認した。 A reactor was charged with 16.8 g of 94% pure cyclohexylacetyl chloride, 3.6 g of thionyl chloride and 0.2 g of 97% by mass sulfuric acid and stirred at 50-60 ° C. for 4.1 g of 95% by mass paraform for 2 hours. After the addition, the mixture was reacted at the same temperature for 5 hours. As a result, it was confirmed by gas chromatography that 86% of cyclohexylacetic acid chloromethyl ester was produced.

純度９８％のシクロヘキシル酢酸２４．８ｇとＤＭＦ０．１ｇを反応器に取り、３０〜４０℃で撹拌しながら塩化チオニル２７．０ｇを２時間かけて滴下した後、同温度で１時間反応した。その結果、ガスクロマトグラフィーにてシクロヘキシルアセチルクロリドが９５％生成していることを確認した。次に、９７％質量％の硫酸０．１ｇを添加し、３０〜４０℃で撹拌しながら９５質量％パラホルム７．２ｇを２時間かけて添加した後、同温度で３時間反応した。その結果、ガスクロマトグラフィーにてシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステルが８９％生成していることを確認した。その後、１０％アンモニア水１１．０ｇを添加し分液した。さらに１０％苛性ソーダ水６．６ｇを添加し分液した。その後、定法に従い塩化カルシウムにより脱湿を行い、減圧蒸留により無色透明のシクロヘキシル酢酸クロロメチルエステル２６．２ｇを得た（収率７８．８％純度９８．２％）。 24.8 g of 98% pure cyclohexylacetic acid and 0.1 g of DMF were placed in a reactor, and 27.0 g of thionyl chloride was added dropwise over 2 hours while stirring at 30 to 40 ° C., followed by reaction at the same temperature for 1 hour. As a result, it was confirmed by gas chromatography that 95% of cyclohexylacetyl chloride was produced. Next, 0.1 g of 97% by mass sulfuric acid was added, and 7.2 g of 95% by mass paraform was added over 2 hours while stirring at 30 to 40 ° C., followed by reaction at the same temperature for 3 hours. As a result, it was confirmed by gas chromatography that 89% of cyclohexylacetic acid chloromethyl ester was produced. Thereafter, 11.0 g of 10% aqueous ammonia was added for liquid separation. Further, 6.6 g of 10% caustic soda water was added to separate the layers. Then, it was dehumidified with calcium chloride according to a conventional method, and 26.2 g of colorless and transparent cyclohexylacetic acid chloromethyl ester was obtained by distillation under reduced pressure (yield 78.8%, purity 98.2%).

Claims

General formula (1);

(Wherein R represents hydrogen and an alkyl group, and n represents 1 to 3), substituted cyclohexyl acyl chloride and paraform, sulfuric acid as a catalyst, and thionyl chloride as a cocatalyst. A method for producing a substituted cyclohexyl carboxylic acid chloromethyl ester represented by the general formula (2), characterized by reacting.
General formula (2);

The process according to claim 1, wherein 1.0 to 1.5 mol of paraform is used per 1 mol of substituted cyclohexyl acyl chloride.

The method according to claim 1 or 2, wherein 0.01 to 0.05 mol of sulfuric acid is used per 1 mol of the substituted cyclohexyl acyl chloride.

The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the substituted cyclohexyl acyl chloride is cyclohexyl acetyl chloride.