JP3830749B2 - Process for producing optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivative - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬、および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体は、医薬、農薬および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である。
【０００３】
エステル類の一般的な製造方法として、対応するケトン類を酸化剤と反応させ、ケトン類の多置換基側に酸素原子を導入するベイヤー・ビリガー酸化が知られており、酸化剤として、ｍ−ＣＰＢＡ（Tetrahedron Lett.,25,5043(1984)）、ペルオキソリン酸（J.Org.Chem.,43,2417(1978)）、ベンゼンペルオキシセレニン酸（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,870(1977)）、トリフルオロ過酢酸(J.Am.Chem.Soc.,83,2759(1961)）等を用いる例がある。ベイヤー・ビリガー酸化反応においては、酸化剤の選択が極めて重要で、原料であるケトン類の歪みや置換基の転移能により、最適な酸化剤が異なる。また、同一分子内にある他の官能基への影響や過剰な酸化反応によるタール化等の分解反応も考慮しなければならない。特に、光学活性なケトン類を原料に用いる場合には、反応の前後で立体化学が保持されているかどうかが重要な問題である。
【０００４】
本発明者は、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体をベイヤー・ビリガー酸化することにより、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体を製造する方法を特許出願（特願２０００−１９１５６号）しており、反応溶媒として塩化メチレンを用いてトリフルオロ過酢酸で酸化する反応条件が好ましいことを明らかにしている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、対象とするベイヤー・ビリガー酸化において、前述の特許出願で明らかにした反応条件よりも更に工業的に有利な反応条件を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を、酸化剤としてペルオキソリン酸を用いてベイヤー・ビリガー酸化することにより、光学純度を損なうことなく、光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体が得られることを見出した。
【０００７】
本発明で用いられるペルオキソリン酸は、トリフルオロ過酢酸に比べ安価に調製でき、更に、環境問題の観点から、その使用に制限のある塩化メチレンを反応溶媒として用いる必要がなく、例えば、アセトニトリルのような反応溶媒を用いることができる。
【０００８】
また、本ベイヤー・ビリガー酸化は、ブレーンステズ酸を添加することにより、反応速度が加速されることも見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式［１−Ａ］
【００１０】
【化５】
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、またはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を表し、*は光学活性体であることを表す］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を、酸化剤としてペルオキソリン酸を用いてベイヤー・ビリガー酸化することにより、一般式［２−Ａ］
【００１２】
【化６】
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、またはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を表し、*は光学活性体であることを表す］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体を製造する方法である。
【００１４】
また、本発明は、一般式［１］
【００１５】
【化７】
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、またはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を表し、波線はラセミ体であることを表す］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を、酸化剤としてペルオキソリン酸を用いてベイヤー・ビリガー酸化することにより、一般式［２］
【００１７】
【化８】
［式中、Ｘは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、またはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を表し、波線はラセミ体であることを表す］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体を製造する方法である。
【００１９】
また、本発明は、上記一般式［１−Ａ］および一般式［２−Ａ］の立体化学がＲ体、またはＳ体である製造方法である。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明においては、一般式［１−Ａ］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を出発原料とし、酸化剤としてペルオキソリン酸を用いてベイヤー・ビリガー酸化することにより、一般式［２−Ａ］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体を工業的に安価に製造することができる。
【００２１】
本発明に用いられる光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体において、Ｘは、水素または置換基を示し、置換基の位置は、オルト位またはパラ位のものが好ましく、特に、パラ位のものがより好ましい。置換基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐状の低級アルキル基または低級アルコキシ基、またはハロゲン原子が挙げられる。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチロキシ、ｎ−ヘキシロキシ等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。その中でも、水素、パラ位塩素が好ましい。
【００２２】
一般式［１−Ａ］で表される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体は、どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、光学活性ビナフトール−チタン錯体の存在下、α−メトキシスチレン誘導体とフルオラールを反応させることにより得られるフリーデル−クラフツ型生成物を酸加水分解することで得られる。
【００２３】
本発明のベイヤー・ビリガー酸化に用いられる酸化剤は、ペルオキソリン酸であり、アセトニトリル中、五酸化リンと過酸化水素水から容易に調製できる（Chem.Ber.,43,1102(1910)、J.Am.Chem.Soc.,59,555(1937)、J.Org.Chem.,43,2417(1978)）。使用される過酸化水素水の濃度は、五酸化リンが脱水剤としての働きを持つことから特に限定されない。
【００２４】
本発明のベイヤー・ビリガー酸化に用いられる酸化剤の量は、通常、一般式［１−Ａ］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体に対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜２０モル当量が好ましく、特に、１〜１０モル当量がより好ましい。
【００２５】
本発明のベイヤー・ビリガー酸化に用いられるブレーンステズ酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、過ヨウ素酸等の無機酸が挙げられる。その中でも、硫酸が好ましい。
【００２６】
本発明のベイヤー・ビリガー酸化に用いられるブレーンステズ酸の量は、通常、一般式［１−Ａ］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体に対して、触媒量でもよく、０．０１〜２０モル当量が好ましく、特に、０．０５〜１０モル当量がより好ましい。当然のことながら、充分な反応速度で反応が進行する場合には、ブレーンステズ酸を敢えて添加する必要はない。
【００２７】
本発明のベイヤー・ビリガー酸化に用いられる反応溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等の無水カルボン酸系、水等が挙げられる。その中でも、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸、無水酢酸、水が好ましく、特に、アセトニトリル、プロピオニトリルがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。実際には、アセトニトリル中でペルオキソリン酸を調製するため、一般式［１−Ａ］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン誘導体を、ニートのままで、または上記の反応溶媒に希釈して添加する。
【００２８】
本発明のベイヤー・ビリガー酸化の反応温度は、室温付近で容易に反応が進行する。当然のことながら、加熱下においては効率よく進行し、冷却下においても充分な反応速度で反応が進行する。
【００２９】
本発明のベイヤー・ビリガー酸化の後処理においては、反応終了後、例えば、亜硫酸ソーダやチオ硫酸ソーダ等の還元剤で残存するペルオキソリン酸を分解し、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［２−Ａ］で示される光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体を高い純度で得ることができる。
【００３０】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ペルオキソリン酸の調製
五酸化リン ５６８ｍｇ（４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をアセトニトリル ２ｍｌに懸濁し、氷冷下、６０％過酸化水素水 ２２７ｍｇ（４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。同温度で１時間撹拌後、更に、室温で２時間撹拌した（無色澄明の均一溶液）。
ベイヤー・ビリガー酸化（Ｘ＝Ｈ）
ペルオキソリン酸の調製溶液に、氷冷下、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン ２１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ、９５％ｅｅ、Ｒ）を固体のままで添加し、室温で２時間撹拌した。残存するペルオキソリン酸を１Ｎ亜硫酸ソーダ水 ４ｍｌで分解、飽和炭酸水素ナトリウム水 ２０ｍｌを添加、酢酸エチル ２０ｍｌで２回抽出、飽和食塩水 ２０ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、２１７ｍｇの黄白色結晶を得た。 化学純度は、ＧＣ分析により、９８．３％と決定した。化学純度を考慮した化学収率は、９１．０％であった。光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析（ダイセルＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９５：５、２２０ｎｍ）により、９５％ｅｅ（Ｒ）と決定した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．５０−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）
［実施例２］
ペルオキソリン酸の調製
実施例１と同じ操作を実施した。
ベイヤー・ビリガー酸化（Ｘ＝Ｈ、硫酸添加系）
ペルオキソリン酸の調製溶液に、氷冷下、硫酸 １０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、更に、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン ２１８ｍｇ（１ｍｍｏｌ、９５％ｅｅ、Ｒ）を固体のままで添加し、室温で１時間撹拌した。残存するペルオキソリン酸を１Ｎ亜硫酸ソーダ水 ４ｍｌで分解、飽和炭酸水素ナトリウム水 ２０ｍｌを添加、酢酸エチル ２０ｍｌで２回抽出、飽和食塩水 ２０ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、２２４ｍｇの黄白色結晶を得た。
【００３１】
化学純度は、ＧＣ分析により、９８．５％と決定した。化学純度を考慮した化学収率は、９４．２％であった。光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析（ダイセルＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９５：５、２２０ｎｍ）により、９５％ｅｅ（Ｒ）と決定した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；実施例１と同じスペクトルを与えた。
［実施例３］
ペルオキソリン酸の調製
実施例１と同じ操作を実施した。
ベイヤー・ビリガー酸化（Ｘ＝ｐ−Ｃｌ）
ペルオキソリン酸の調製溶液に、氷冷下、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−ｐ−クロロフェニル−１−ブタノン ２５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ、化学純度９８．１％、光学純度９７％ｅｅ、Ｒ）を固体のままで添加し、室温で３時間撹拌した。残存するペルオキソリン酸を１Ｎ亜硫酸ソーダ水 ４ｍｌで分解、飽和炭酸水素ナトリウム水 ２０ｍｌを添加、酢酸エチル ２０ｍｌで２回抽出、飽和食塩水 ２０ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、２３３ｍｇの黄白色結晶を得た。
【００３２】
化学純度は、ＧＣ分析により、９５．７％と決定した。化学純度を考慮した化学収率は、８４．６％であった。光学純度は、キラルＨＰＬＣ分析（ダイセル キラルパックＡＳ、ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９０：１０、２２５ｎｍ）により、９７％ｅｅ（Ｒ）と決定した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）；２．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【００３３】
【発明の効果】
医薬、農薬、および強誘電性液晶を初めとする機能性材料の重要中間体である光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステル誘導体を工業的に安価に製造できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivative which is an important intermediate for functional materials such as pharmaceuticals, agricultural chemicals and ferroelectric liquid crystals.
[0002]
[Prior art]
Optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivatives are important intermediates for functional materials including pharmaceuticals, agricultural chemicals and ferroelectric liquid crystals.
[0003]
As a general method for producing esters, Bayer-Billiger oxidation is known in which a corresponding ketone is reacted with an oxidant to introduce an oxygen atom on the multi-substituent side of the ketone. CPBA (Tetrahedron Lett., 25, 5043 (1984)), peroxophosphoric acid (J. Org. Chem., 43, 2417 (1978)), benzene peroxyselenic acid (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 870 (1977)), trifluoroperacetic acid (J. Am. Chem. Soc., 83, 2759 (1961)) and the like. In the Bayer-Billiger oxidation reaction, the selection of an oxidant is extremely important, and the optimum oxidant varies depending on the distortion of the raw materials ketones and the transfer ability of substituents. In addition, it is necessary to consider the influence on other functional groups in the same molecule and decomposition reactions such as tarring due to excessive oxidation reaction. In particular, when an optically active ketone is used as a raw material, whether or not stereochemistry is maintained before and after the reaction is an important problem.
[0004]
The present inventor performs optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-aryl-1-butanone derivatives by Bayer-Billier oxidation to produce optically active 4,4,4-trifluoro-3- A patent application for a method for producing a hydroxybutanoic acid aryl ester derivative (Japanese Patent Application No. 2000-19156) has been made, and it has been clarified that reaction conditions for oxidizing with trifluoroperacetic acid using methylene chloride as a reaction solvent are preferable. .
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to provide industrially advantageous reaction conditions in the target Bayer-Billiger oxidation, which are more industrially advantageous than the reaction conditions clarified in the aforementioned patent application.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor used an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative and peroxophosphoric acid as an oxidizing agent. Thus, it has been found that an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivative can be obtained without damaging the optical purity by the Beyer-Billiger oxidation.
[0007]
Peroxophosphoric acid used in the present invention can be prepared at a lower cost than trifluoroperacetic acid, and from the viewpoint of environmental problems, it is not necessary to use methylene chloride, which is limited in its use, as a reaction solvent. Such a reaction solvent can be used.
[0008]
The present Bayer-Billiger oxidation has also been found to accelerate the reaction rate by adding brain stezic acid.
[0009]
That is, the present invention relates to the general formula [1-A].
[0010]
[Chemical formula 5]
[Wherein, X represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or a halogen atom (F, Cl, Br, or I), and * represents an optically active substance] The optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative is subjected to Bayer-Billiger oxidation using peroxophosphoric acid as an oxidant to give a general formula [2-A]
[0012]
[Chemical 6]
[Wherein, X represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or a halogen atom (F, Cl, Br, or I), and * represents an optically active substance] And an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivative.
[0014]
The present invention also provides a general formula [1].
[0015]
[Chemical 7]
[Wherein X represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or a halogen atom (F, Cl, Br, or I), and the wavy line represents a racemate] A 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative is subjected to Bayer-Billiger oxidation using peroxophosphoric acid as an oxidant to give a general formula [2]
[0017]
[Chemical 8]
[Wherein X represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or a halogen atom (F, Cl, Br, or I), and the wavy line represents a racemate] This is a method for producing an aryl ester derivative of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid.
[0019]
Moreover, this invention is a manufacturing method whose stereochemistry of the said general formula [1-A] and general formula [2-A] is R body or S body.
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative represented by the general formula [1-A] is used as a starting material, and peroxophosphoric acid is used as an oxidizing agent. The optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivative represented by the general formula [2-A] can be industrially produced at low cost by using the Bayer-Billiger oxidation. .
[0021]
In the optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative used in the present invention, X represents hydrogen or a substituent, and the position of the substituent is ortho or para. The one at the position is preferable, and the one at the para position is particularly preferable. Examples of the substituent include a linear or branched lower alkyl group or lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogen atom. Examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. Examples of the lower alkoxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like. Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among these, hydrogen and para-position chlorine are preferable.
[0022]
The optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative represented by the general formula [1-A] may be produced by any method, for example, It can be obtained by acid hydrolysis of a Friedel-Crafts type product obtained by reacting an α-methoxystyrene derivative with fluoral in the presence of an optically active binaphthol-titanium complex.
[0023]
The oxidizing agent used in the Bayer-Billiger oxidation of the present invention is peroxophosphoric acid, and can be easily prepared from phosphorus pentoxide and aqueous hydrogen peroxide in acetonitrile (Chem. Ber., 43, 1102 (1910), J Am. Chem. Soc., 59,555 (1937), J. Org. Chem., 43, 2417 (1978)). The concentration of the aqueous hydrogen peroxide used is not particularly limited because phosphorus pentoxide functions as a dehydrating agent.
[0024]
The amount of the oxidizing agent used in the Bayer-Billiger oxidation of the present invention is usually an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone represented by the general formula [1-A]. What is necessary is just to use 1 molar equivalent or more with respect to a derivative, 1-20 molar equivalent is preferable, and especially 1-10 molar equivalent is more preferable.
[0025]
Examples of the brainsted acid used in the Bayer-Billiger oxidation of the present invention include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like. And inorganic acids such as organic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, and periodic acid. Of these, sulfuric acid is preferred.
[0026]
The amount of branested acid used in the Bayer-Billiger oxidation of the present invention is usually optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone represented by the general formula [1-A]. A catalytic amount may be sufficient with respect to a derivative, 0.01-20 molar equivalent is preferable, and 0.05-10 molar equivalent is especially more preferable. As a matter of course, when the reaction proceeds at a sufficient reaction rate, it is not necessary to dare to add branested acid.
[0027]
The reaction solvent used for the Bayer-Billiger oxidation of the present invention is a nitrile such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, benzonitrile, n-pentane, n-hexane, c-hexane, n-heptane, etc. Aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene, xylene, esters such as ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, diethyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1 Ethers such as 1,4-dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and i-propanol, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid, and carboxylic anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride and butyric anhydride An acid system, water, etc. are mentioned. Among them, acetonitrile, propionitrile, n-heptane, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, methanol, acetic acid, acetic anhydride, and water are preferable, and acetonitrile and propionitrile are particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination. Actually, in order to prepare peroxophosphoric acid in acetonitrile, an optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-aryl-1-butanone derivative represented by the general formula [1-A] Add neat or diluted in the above reaction solvent.
[0028]
In the Bayer-Billiger oxidation reaction temperature of the present invention, the reaction proceeds easily around room temperature. As a matter of course, the reaction proceeds efficiently under heating, and the reaction proceeds at a sufficient reaction rate even under cooling.
[0029]
In the post-treatment of the Bayer-Billiger oxidation according to the present invention, after the reaction is completed, for example, the remaining peroxophosphoric acid is decomposed with a reducing agent such as sodium sulfite or sodium thiosulfate, and then subjected to a normal post-treatment operation. A product can be obtained. The obtained crude product is subjected to a purification operation such as activated carbon, distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary, so that the optical activity 4, 4, 4 of the target general formula [2-A] is obtained. A 4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivative can be obtained with high purity.
[0030]
Hereinafter, the embodiments of the present invention will be specifically described by way of examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[Example 1]
Preparation of peroxophosphoric acid 568 mg (4 mmol, 4 eq) of phosphorus pentoxide was suspended in 2 ml of acetonitrile, and 227 mg (4 mmol, 4 eq) of 60% aqueous hydrogen peroxide was added under ice cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours (colorless and clear homogeneous solution).
Bayer-Billiger oxidation (X = H)
To the prepared solution of peroxophosphoric acid, 218 mg (1 mmol, 95% ee, R) of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-phenyl-1-butanone was added as a solid under ice cooling, Stir at room temperature for 2 hours. The remaining peroxophosphoric acid is decomposed with 4 ml of 1N sodium sulfite water, 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, extracted twice with 20 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried. 217 mg of yellowish white crystals were obtained. The chemical purity was determined to be 98.3% by GC analysis. The chemical yield considering the chemical purity was 91.0%. The optical purity was determined to be 95% ee (R) by chiral HPLC analysis (Daicel OD-H, n-hexane: i-propanol = 95: 5, 220 nm).
1 H-NMR (TMS, ppm, CDCl 3 ); 2.95 (dd, J = 8.1, 16.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 4.2, 16.2 Hz, 1H) , 3.19 (road, 1H), 4.50-4.63 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H)
[Example 2]
Preparation of peroxophosphoric acid The same procedure as in Example 1 was performed.
Bayer-Billiger oxidation (X = H, sulfuric acid added system)
To the prepared solution of peroxophosphoric acid, 10 mg (0.1 mmol, 0.1 eq) sulfuric acid and further 218 mg (1 mmol, 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-phenyl-1-butanone) were added under ice cooling. 95% ee, R) was added as a solid and stirred at room temperature for 1 hour. The remaining peroxophosphoric acid is decomposed with 4 ml of 1N sodium sulfite water, 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, extracted twice with 20 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried. 224 mg of yellowish white crystals were obtained.
[0031]
The chemical purity was determined to be 98.5% by GC analysis. The chemical yield considering the chemical purity was 94.2%. The optical purity was determined to be 95% ee (R) by chiral HPLC analysis (Daicel OD-H, n-hexane: i-propanol = 95: 5, 220 nm).
1 H-NMR (TMS, ppm, CDCl 3 ); the same spectrum as in Example 1 was given.
[Example 3]
Preparation of peroxophosphoric acid The same procedure as in Example 1 was performed.
Bayer-Billiger oxidation (X = p-Cl)
To a prepared solution of peroxophosphoric acid, 253 mg (1 mmol, chemical purity 98.1%, optical purity 97% ee) of 4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1-p-chlorophenyl-1-butanone was added under ice cooling. , R) was added as a solid and stirred at room temperature for 3 hours. The remaining peroxophosphoric acid is decomposed with 4 ml of 1N sodium sulfite water, 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, extracted twice with 20 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated and vacuum dried. As a result, 233 mg of yellowish white crystals were obtained.
[0032]
The chemical purity was determined to be 95.7% by GC analysis. The chemical yield considering the chemical purity was 84.6%. The optical purity was determined to be 97% ee (R) by chiral HPLC analysis (Daicel Chiral Pack AS, n-hexane: i-propanol = 90: 10, 225 nm).
1 H-NMR (TMS, ppm, CDCl 3 ); 2.94 (dd, J = 8.0, 16.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 3.6, 16.8 Hz, 1H) 3.11 (broad, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
[0033]
【The invention's effect】
Optically active 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid aryl ester derivatives which are important intermediates for functional materials such as pharmaceuticals, agricultural chemicals and ferroelectric liquid crystals can be produced industrially at low cost.
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