JP4179795B2 - Orally administered composition for stress relief - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ストレス起因の微小循環不全改善に有益なトリテルペン酸を含有する、美肌用の食品や医薬に好適な、経口投与組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現代はストレス過負荷の時代であり、現代に暮らすものは多かれ少なかれ、負荷されたストレスの影響のもとに暮らしている。この様なストレスの人体に及ぼす影響は近年になって詳細に調査されるようになり、予想外に大きな影響を及ぼすことが明確になりつつある。近年社会的に衝撃を与えるような犯罪事件が多いのも、この様なストレスの影響によるものだと言われている。この様な影響は、この様なことに留まらず、例えば、近年肩こりなどに悩む人が急増していたり、或いは、心因性又は原因不明の脱毛症に悩む人が急増したりしている背景には、環境の悪化もさることながら、この様なストレスの影響もあると言う説も出されている。この様な状況をふまえて、この様に急増している肩こりや脱毛症、顔色の悪さ、それらに起因すると思われる肌荒れなど原因不明の現代的な諸症状改善又は予防のための食品や医薬組成物の開発が望まれている。特に、この様な肌荒れについては、従来の化粧料などの対処療法的な処置の効果が現れにくく、特にこの様な肌荒れの対応手段が望まれていた。この原因としては、局所的にはこの様な処置で対応できても、生体システム全体としての対応は今ひとつであることが原因としてあげられる。即ち、全身のシステムを通じてのストレス克服手段による、微小循環不全に起因する肌荒れの改善手段の開発が望まれていた。他方、経口投与組成物で、美肌などの皮膚改善を試みた例としては、ダイズイソフラボンの経口投与があるが、この様な成分がストレスに起因する微小循環への影響は論議されておらず、微小循環不全に起因する肌荒れ改善も行われていない。尚、本発明で言う微小循環とは、生体の末端・局部に存在する毛細血管のような微細な血管の血液循環を意味する。
【０００３】
一方、後記するトリテルペン酸は何れも既知の化合物であり、植物生薬中に存在していることが知られている。又、これらの物質の生理作用としては、メラニン産生抑制作用、コラーゲン異常産生阻害作用、コラーゲン線維束再構築作用、抗癌作用などが知られているが、ストレス起因の微小循環不全に対する作用は全く知られていないし、この様な作用が経口投与下において認められることも全く、知られていなかった。
【０００４】
従って、後記するトリテルペン酸、その塩、エステルなどの誘導体を経口投与組成物に含有させて、ストレスに起因する微小循環不全を改善、予防し、アトピー性皮膚炎、肌荒れ又はアレルギー等の有害事象が起こることを予防したり、起こった有害事象を改善する試みも全く為されていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、全身のシステムを通じてのストレス克服手段による、微小循環不全に起因する肌荒れの改善手段を提供することを課題とする。
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、全身のシステムを通じてのストレス克服手段による、微小循環不全に起因する肌荒れの改善手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、特定の化合物である化合物１〜１３、その塩又は誘導体を経口投与組成物に含有させ、投与することにより、ストレス起因性の微小循環不全を改善したり、微小循環が不全化することを予防したりすることができることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）アクチニド酸 (Actinidic acid ；化合物１ ) 、アミリン酸 (Amirinic acid ；化合物２ ) 、３−エピミクロメール酸 (3-epi-Micromeric acid ；化合物３ ) 、イレクジノール B(Irekudinol B ；化合物４ ) 、１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸 ( １−β− Hydroxy-2-oxopomolic acid ；化合物５ ) 、エリプト酸 (Elliptic acid ；化合物６ ) 、カマルデュレンス酸 (Camaldulensic acid ；化合物７ ) 、カマルデュール酸 (Camaldulic acid ；化合物８ ) 、
２−オキソアジア酸 (2-Oxoasitic acid ；化合物９ ) 、３−エピイレックスゲニン A(3-Epiilexgenin A ；化合物１０ ) 、４−エピ−ピンフェンス酸 (4-epi-Pinfaensic acid ；化合物１１ ) 、モリノウルソール酸 B(Morinoursolic acid B ；化合物１２ ) 又はウルソール酸 ( 化合物１３ ) から選択される化合物、それらの塩又は炭素数６〜１２の芳香族炭化水素エステル、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキルエステル乃至は炭素数１２〜３０の直鎖アルケニルエステルから選択される誘導体を含有することを特徴とする、ストレス緩和用の経口投与組成物。
（２）化合物１〜１３の塩又は誘導体の基源が植物生薬であることを特徴とする、（１）に記載の経口投与組成物。
（３）ストレスに付随して起こる有害事象を予防又は改善することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与組成物。
（４）ストレスに付随して起こる有害事象が微小循環不全に起因するものであることを特徴とする、（３）に記載の経口投与組成物。
（５）微小循環不全に起因する有害事象が、アトピー性皮膚炎、肌荒れ又はアレルギーであることを特徴とする、（４）に記載の経口投与組成物。
以下、本発明について更に詳細に説明を加える。
【０００８】
【化１４】
【０００９】
【化１５】
【００１０】
【化１６】
【００１１】
【化１７】
【００１２】
【化１８】
【００１３】
【化１９】
【００１４】
【化２０】
【００１５】
【化２１】
【００１６】
【化２２】
【００１７】
【化２３】
【００１８】
【化２４】
【００１９】
【化２５】
【００２０】
【化２６】
【００２１】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の経口投与組成物の必須成分である化合物１〜１３
本発明の経口投与組成物は、上記化合物１〜１３、それらの塩又は誘導体を必須成分とすることを特徴とする。具体的には、アクチニド酸（Actinidic acid；化合物１）、アミリン酸（Amirinic acid；化合物２）、３−エピミクロメール酸（3-epi-Micromeric acid；化合物３）、イレクジノールB(Irekudinol B；化合物４)、１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸（１−β−Hydroxy-2-oxopomolic acid；化合物５）、エリプト酸（Elliptic acid；化合物６）、カマルデュレンス酸（Camaldulensic acid；化合物７）、カマルデュール酸（Camaldulic acid；化合物８）、２−オキソアジア酸（ 2-Oxoasitic acid ；化合物９）、３−エピイレックスゲニン A （ 3-Epiilexgenin A ；化合物１０）、４−エピ−ピンフェンス酸（ 4-epi-Pinfaensicacid ；化合物１１）、モリノウルソール酸 B （ Morinoursolic acid B ；化合物１２）又はウルソール酸（化合物１３）が挙げられる。
【００２２】
この様な化合物１〜１３は、多くの植物生薬より抽出、精製することができる。この様な植物生薬としては、例えばツツジ科ウワウルシ、モチノキ科クチョウチャ、モクセイ科ネズミモチ、オリーブ、クチョウチャ、バラ科リンゴ、ビワ、バラ、ワレモコウ、カリン、シソ科ローズマリー、ウツボグサ、シソ、イラクサ科イラクサ、ヤドリギ科ヤドリギ、フトモモ科ユーカリノキ、クロウメモドキ科ナツメ、グミ科ナワシログミ、クワ科ホップ等が好ましく例示できる。使用する部位としては、葉、花、果皮、全草、芽、茎などが好ましく例示できる。これらの植物生薬より、化合物１〜１３を得る方法としては、植物体乃至はその加工物に１〜１０倍量の極性溶剤を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬して抽出し、溶剤を減圧濃縮などによって溶剤を除去した後、アルカリ条件下、酢酸エチルと水で液液抽出し、含アルコール水溶液層を取り、酸を加えて液性を中性に戻した後、再度酢酸エチルを加えて液液抽出し、酢酸エチル層を取り、濃縮することによって分画することができる。これを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することもできる。この様な製造法によれば、化合物１〜１３のフリー体（カルボン酸体）を得ることができる。本発明の経口投与用の組成物に於いては、化合物１〜１３、その塩乃至はその誘導体が存在していれば、ストレス緩和の作用は得られるので、抽出物を分画、精製することなく、これが必要量含まれるような量だけ、生薬抽出物を組成物に含有させることもできる。更に、これらの化合物１〜１３には既に市販されているものも存在し、この様な市販品を購入して使用することもできる。
【００２３】
前記化合物１〜１３の塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定無く適用することができ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００２４】
化合物１〜１３の誘導体としては、エステルが挙げられる。化合物１〜１３は、カルボキシル基と水酸基を有するため、水酸基をアシル化したエステルと化合物１〜１３のカルボキシル基とアルコールの水酸基との脱水縮合で生じたエステルとの二種類のエステルが可能であるが、本発明の組成物に於いては後者が選択される。かかる誘導体は、化合物１〜１３を常法に従って処理することにより誘導することができる。例えば、化合物１〜１３の水酸基をメトキシメトキシ基等で保護した後、塩化チオニルなどを用いてカルボキシル基をアシルクロリドに導き、対応するソジウムアルコラートと反応させることにより製造することができる。この様なエステルのアルコールの炭化水素部分としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキル基乃至は炭素数１２〜３０の直鎖アルケニル基が挙げられる。炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が好ましく例示でき、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソオクチル基、シクロヘキシルメチル基、セチル基、ステアリル基、ベヘニル基等が好ましく例示でき、炭素数１２〜３０の直鎖アルケニル基としては、例えば、オレイル基が好ましく例示できる。
【００２５】
かくして得られた、化合物１〜１３、それらの塩又は誘導体は、優れたストレス克服効果を有しているため、これを含有する経口投与組成物を経口投与することにより、過多に負荷されるストレスを緩和し、過剰ストレスに起因する、肌荒れ、アトピー性皮膚炎或いはアレルギーの発症を抑制したり、発症している反応を改善したりすることができる。これらの物質は、唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。前記のような効果を経口投与組成物が発揮するためには、化合物１〜１３、それらの塩、誘導体の１日の摂取量が、総量で、１〜１００００ｍｇ／Ｋｇ程度になるように製剤を設計することが好ましい。これは、少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。勿論、化合物１〜１３、それらの塩、誘導体がこの量範囲で含まれるように設計するのであれば、これらの化合物を抽出して取り出すことなく、生薬の抽出物又はその溶媒除去物の形態で含有することも可能である。
【００２６】
（２）本発明のストレス緩和用の経口投与組成物
本発明のストレス緩和用の経口投与組成物は、上記化合物１〜１３、それらの塩或いは誘導体を含有し、且つ、経口経路で投与されることを特徴とする。ストレス緩和用の経口投与組成物の剤形は、経口経路で投与される、食品や医薬品などの組成物で既に知られている剤形であれば特段の限定はなく、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、クッキーや餅、飴などの様な加圧・加熱成形物等が好ましく例示できる。特に好ましい形態としては、前記化合物１〜１３を最良の形態で含有する錠剤であって、前記錠剤に於いては被膜形成剤、取り分け、腸溶性の被膜形成剤を被覆した形態のものが例示できる。この様な被膜形成剤としては、通常の被膜形成剤であれば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどが例示でき、腸溶性の被膜形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ゼイン、シェラック、ゼラチン、「オイドラギット」（レーム社製）等のアクリル樹脂ポリマーエマルジョン、エチルセルロースなどが好ましく例示できる。これらの内、特に好ましいものは、シェラック及び／又はゼインである。かかる被膜形成剤は唯一種を被覆させることもできるし、二種以上を組み合わせて被覆させることもできる。被覆量は、被覆された錠剤全量に対して、１０〜５０重量％である。この時、被膜形成剤の量の５〜１０重量％の量の可塑剤を添加することが更に好ましい。可塑剤としてはクエン酸トリエチルやカプリン酸（或いはカプリル酸）モノグリセイライドが好ましく例示できる。かかる被覆は通常の方法に従って行うことが出来、例えば、糖衣パンなどで噴霧・乾燥させながら被覆させる方法や、フローコーターやニューマルメライザーなどの機器を用いて送風、噴霧、被覆させる方法が好ましく例示できる。又、本発明のストレス緩和用の経口投与組成物においては、通常の医薬品或いは食品で使用される製剤上の任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、セルロースなどの賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやアラビアゴムなどの結合剤、ステアリン酸亜鉛やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、赤色１０２号、青色１号などの着色剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの分散・乳化剤、メントールや香料などの矯臭剤等が好ましく例示できる。勿論前記の被覆剤も任意成分に属する。本発明のストレス緩和用の経口投与組成物は、これらの必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより、製造することができる。この様な製造方法の内、好ましいものを例示すれば、結合剤或いは被覆剤を除く成分をグラッド造粒装置或いはフローコーターやニューマルメライザーなどの機器で、結合剤の水溶液を噴霧しながら造粒し、乾燥後、打錠して、被覆剤の溶液を噴霧して、送風乾燥させることが例示できる。勿論、結合剤含ませた形態で、加湿混練りし、押出造粒して、打錠の後、被覆剤を被覆させることもできる。かくして得られた経口投与組成物は、経口経路で投与されることにより、本発明の化合物１〜１３、それらの塩或いは誘導体の作用を発揮し、ストレスによって不全となっていた微小循環を改善し、肌荒れを改善し、美肌作用を発揮する。ストレスの程度は心理学的な尺度で測定しうることが知られており、この様な尺度としては、例えば、首尾一貫値（SOC:Score of coherance）等が例示でき、これによってストレス負荷度合いが鑑別でき、かかるストレス負荷が大きく、予後の良くない肌荒れに対して本発明のストレス緩和用の経口投与組成物を投与することにより、かかる肌荒れを改善できる。勿論、同時に化粧料などの対処療法を行うことも好ましい。本発明のストレス緩和用の経口投与組成物の好ましい種類は食品である。これは前記の作用がマイルドであると同時に安全性が極めて高いからである。
【００２７】
＜製造例１＞
ジメトキシメタン１００ｍｌにウルソール酸１ｇを溶解し、攪拌下徐々に五酸化リン３ｇを加え、室温にて２４時間攪拌を続けた。これに酢酸エチル１００ｍｌと飽和重炭酸ソーダ水１００ｍｌを加え、液液抽出して有機溶媒層を得た。これを減圧濃縮し、クロロホルムを３０ｍｌ加え、更に塩化チオニル１０ｍｌを加えて、室温で２０分攪拌し、減圧濃縮した後、クロロホルム５０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下、これにクロロホルム５０ｍｌに溶解したナトリウムメトキシド１ｇを滴下し、徐々に温度を室温に戻し、室温で２４時間攪拌し、減圧濃縮した。これに含水メタノールにトシル酸を溶かしたものを加え、液性が酸性であることを確認した後、２４時間室温で攪拌した。これを減圧濃縮し、１００ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルで液液抽出し、酢酸エチル層を取り、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）てウルソール酸メチル（化合物１４）を３４０ｍｇ得た。
【００２８】
＜製造例２＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、シクロヘキサノールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムシクロヘキシシルオキシドに代え、ウルソール酸シクロヘキシル（化合物１５）１５７ｍｇを得た。
【００２９】
＜製造例３＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、シイソクタノールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムイソオクチルオキシドに代え、ウルソール酸イソオクチル（化合物１６）２１９ｍｇを得た。
【００３０】
＜製造例４＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、ステアリルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムステアリルオキシドに代え、ウルソール酸ステアリル（化合物１７）４３３ｍｇを得た。
【００３１】
＜製造例５＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、ベンジルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムベンジルオキシドに代え、ウルソール酸ベンジル（化合物１８）６７１ｍｇを得た。
【００３２】
＜製造例６＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、オレイルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムオレイルオキシドに代え、ウルソール酸オレイル（化合物１９）２２８ｍｇを得た。
【００３３】
＜製造例７＞
ツツジ科ウワウルシの葉２００ｇに１ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して６８０ｍｇのアモルファス１を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３４】
＜製造例８＞
ツツジ科ウワウルシをモクセイ科オリーブの葉に代え、製造例７と同様に処理し、５４０ｍｇのアモルファス２を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、６３重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３５】
＜製造例９＞
ツツジ科ウワウルシをモクセイ科ネズミモチの葉２００ｇに代え、製造例７と同様に処理し３１７ｍｇのアモルファス３を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３６】
＜製造例１０＞
ツツジ科ウワウルシをバラ科ワレモコウの全草２００ｇに代え、製造例７と同様に処理し４２９ｍｇのアモルファス４を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、３３重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３７】
＜製造例１１＞
ツツジ科ウワウルシをクワ科ホップの花穂１００ｇに代え、製造例７と同様に処理し３１７ｍｇのアモルファス５を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３８】
＜製造例１２＞
モクセイ科クチョウチャの葉２Ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して１４．２ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物２を１０ｍｇ、化合物３を１３ｍｇ、化合物４を２７３ｍｇ、化合物１０を９７ｍｇ、化合物１２を２６ｍｇ、化合物１３を５１４３ｍｇ得た。
【００３９】
＜製造例１３＞
シソ科ウツボグサの全草２Ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して２６．８ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物１を５ｍｇ、化合物６を３ｍｇ、化合物９を２１ｍｇ、化合物１１を９ｍｇ、化合物１３を１４５１６ｍｇ得た。
【００４０】
＜製造例１４＞
フトモモ科ユーカリノキの葉２Ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して１９．５ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物５を６ｍｇ、化合物７を５ｍｇ、化合物１１を２４ｍｇ、化合物１２を１５９ｍｇ、化合物１３を６５８２ｍｇ得た。
【００４１】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００４２】
＜実施例１＞
以下に示す方法に従って、本発明の化合物である、化合物１３の作用をドーズを振って調べた。ＨＯＳ：ＨＲ−１ヘアレスマウス（雌、１２ｗ）を１ケージに５、あるいは２０匹入れた後、３、７日目に背部の血流量をレーザードップラー計（ＰＩＭＩＩ，Ｌｉｓｃａ社）で測った。この期間中に、１ケージ２０匹飼いの３つの動物群に毎日化合物１３を１％ＣＭＣ水溶液に分散させて、ドーズを変えて経口投与した。ドーズは１ｍｇ／Ｋｇ、１０ｍｇ／Ｋｇ、１００ｍｇ／Ｋｇの３種とした。 その後、続いて、７日目に各動物にテープストリッピングで背部の一部に障害を与えた後、その部位の経表皮水分蒸散量を経日的に５日間測った。実験期間中、各動物の体重も測定した。２０匹飼いの動物に、ストレス的な兆候（摂餌量の低下、体重減少、副腎肥大、胸腺萎縮、Ｎｅｏｅｐｉｎｅｐｈｉｒｉｎｅ、Ｅｐｉｎｅｐｈｉｒｉｎｅ、ＤＡ量の上昇および皮膚再生能の低下）が認められた。また、皮膚血流量の低下も起きていた。化合物１３の経口投与は過密負荷動物の皮膚血流量を上昇させる傾向を示した。また、皮膚の再生能を有意に改善させた。尚、対照は５匹飼の動物として、これとの比較を行った。結果は表１に示す。１ｍｇ／Ｋｇより効果が見られることがわかる。
【００４３】
【表１】
＜実施例２＞
実施例１と同様の手技で、化合物１〜１２、化合物１３の誘導体、化合物１〜１３を含む生薬抽出物の効果を調べた。観察ポイントは、血流量がストレス前の７日前と損傷直前の０日の２ポイント、ＴＥＷＬ（経皮的水分散逸量）が損傷直前、損傷直後、損傷後３日の３ポイントとした。又、経口投与する検体のドーズは１０ｍｇ／Ｋｇとした。結果を表２に示す。化合物１〜１２、化合物１３の誘導体、化合物１〜１３を含む生薬抽出物は何れも化合物１３と同様の効果を有することがわかる。
【００４５】
【表２】
＜実施例３＞
以下に示す処方に従って、本発明の経口投与組成物である、食品(１００ｍｇ錠剤)を作成した。即ち、処方成分をグラッド造粒装置に仕込み、１０重量部の水を噴霧しながら造粒し、１００メッシュ・パス、２００メッシュ・オンで篩過した後、１００ｍｇ錠に打錠して錠剤を得た。
化合物又は誘導体＊ ６０重量部
結晶セルロース １０重量部
乳糖 ２４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５重量部
ステアリン酸マグネシウム １重量部
【００４７】
【表３】
＜実施例２７＞
実施例１５の錠剤を用いて使用テストを行い、本発明の経口投与組成物の敏感肌に対する作用を確かめた。即ち、敏感肌を自認するパネラーであって、ＳＯＣスコアにおいて、ストレス過剰負荷状態であることが推定されたパネラー３６名を偏りがないように１８人ずつ２群に分けた。１群には実施例１５の食品を渡し、もう１群には実施例１５の化合物１３を結晶セルロースに置換した比較例１の食品を渡した。これを１日１０錠ずつ数回に分けて、１ヶ月間服用してもらい、肌の状態がどの様に変わったかをアンケートで答えてもらった。即ち、アンケートの選択肢は（１）肌の状態が良くなった、（２）肌の状態に変化はない、（３）肌の状態は悪くなったの３つであり、この内、１者を選択してもらった。結果を表３に示す。これより、本発明の経口投与組成物である食品は、ストレス負荷による悪影響を排除し、前記過負荷ストレスによって引き起こされていた肌の過敏性を改善できることがわかる。
【００４９】
【表４】
＜実施例２８＞
実施例２７と同様に、敏感肌を自認していて、且つ、ＳＯＣスコアではストレスの過剰負荷が認められないパネラー６名に、実施例１５の食品を１日１０錠ずつ数回に分けて、１ヶ月間服用してもらい、（１）肌の状態が良くなった、（２）肌の状態に変化はない、（３）肌の状態は悪くなったの３者択一で評価してもらった。結果は全員の評価が（２）肌の状態に変化はないと評価した。これにより、本発明の経口投与組成物の作用はストレスの影響緩和によるものであることがわかった。
【００５１】
【発明の効果】
本発明によれば、全身のシステムを通じてのストレス克服手段による、微小循環不全に起因する肌荒れの改善手段を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition for oral administration suitable for foods and pharmaceuticals for beautiful skin, which contains triterpenic acid useful for improvement of stress-induced microcirculation failure.
[0002]
[Prior art]
The present age is an era of stress overload, and what lives in the present age is more or less living under the influence of stress. The influence of such stress on the human body has been investigated in detail in recent years, and it is becoming clear that it has an unexpectedly large effect. It is said that there are many criminal cases that have had a social impact in recent years due to the effects of such stress. Such effects are not limited to this, for example, the number of people who suffer from stiff shoulders has increased rapidly in recent years, or the number of people who suffer from psychogenic or unknown alopecia has increased rapidly. In addition, it is said that there is an influence of such stress as well as environmental deterioration. Based on this situation, foods and pharmaceutical compositions for the improvement or prevention of modern symptoms of unknown cause such as stiff shoulders, alopecia, poor complexion, and rough skin that may be attributed to them. Development of things is desired. In particular, with regard to such rough skin, it is difficult for the effects of conventional treatment such as cosmetics to appear, and there has been a demand for means for dealing with such rough skin. The cause of this is that even though such a treatment can be handled locally, there is only one response for the entire biological system. That is, development of a means for improving rough skin caused by microcirculatory insufficiency by means of overcoming stress through the whole body system has been desired. On the other hand, as an example of attempts to improve skin such as beautiful skin with an orally administered composition, there is oral administration of soy isoflavone, but the influence of such ingredients on the microcirculation caused by stress has not been discussed, There is no improvement in rough skin caused by microcirculation failure. The microcirculation referred to in the present invention means the blood circulation of fine blood vessels such as capillaries existing at the end / local part of the living body.
[0003]
On the other hand,DoTriterpenic acid is a known compound and is known to exist in herbal medicines. In addition, as a physiological action of these substances, melanin production inhibitory action, collagen abnormal production inhibitory action, collagen fiber bundle restructuring action, anticancer action, etc. are known. It was not known, and it was not known at all that such an effect was observed under oral administration.
[0004]
Therefore,See laterDerivatives such as triterpenic acid, its salts, and esters are included in orally administered compositions to improve and prevent microcirculatory insufficiency caused by stress and prevent adverse events such as atopic dermatitis, rough skin, or allergies. And no attempt was made to improve the adverse events that occurred.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made under such circumstances, and it is an object of the present invention to provide means for improving rough skin caused by microcirculatory failure by means of overcoming stress through a system of the whole body.
[0007]
In view of such a situation, as a result of repeated earnest research efforts, the present inventors have sought for a means for improving rough skin caused by microcirculatory insufficiency by means of overcoming stress throughout the whole body system.specificCompoundCompounds 1-13 which areThe present invention has found that by containing and administering a salt or derivative thereof in an orally administered composition, stress-induced microcirculation failure can be improved or microcirculation failure can be prevented. It came to complete. That is, this invention relates to the technique shown below.
(1)Actinide acid (Actinidic acid Compound 1 ) , Amylic acid (Amirinic acid Compound 2 ) , 3-Epimicromer acid (3-epi-Micromeric acid Compound 3 ) , Ilekdinol B (Irekudinol B Compound 4 ) 1-β-hydroxy-2-oxopomolic acid ( 1-β- Hydroxy-2-oxopomolic acid Compound 5 ) Elliptic acid (Elliptic acid Compound 6 ) , Camaldurenic acid (Camaldulensic acid Compound 7 ) , Camalduric acid (Camaldulic acid Compound 8 ) ,
2-Oxoasia acid (2-Oxoasitic acid Compound 9 ) , 3-epiirex genin A (3-Epiilexgenin A Compound 10 ) 4-epi-pinfence acid (4-epi-Pinfaensic acid Compound 11 ) , Morinoursolic acid B (Morinoursolic acid B Compound 12 ) Or ursolic acid ( Compound 13 ) A compound selected from: a salt thereof, an aromatic hydrocarbon ester having 6 to 12 carbon atoms, an alkyl ester having a linear, branched or cyclic structure having 1 to 30 carbon atoms, or a linear alkenyl having 12 to 30 carbon atoms Selected from estersA composition for oral administration for stress relief, comprising a derivative.
(2)The oral administration composition according to (1), wherein the base of the salt or derivative of compounds 1 to 13 is a herbal medicine.
(3)The orally administered composition according to (1) or (2), wherein an adverse event occurring accompanying stress is prevented or ameliorated.
(4)The composition for oral administration according to (3), wherein an adverse event that accompanies stress is caused by insufficiency of microcirculation.
(5)The composition for oral administration according to (4), wherein the adverse event resulting from microcirculatory failure is atopic dermatitis, rough skin, or allergy.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
[0008]
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[0009]
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[0010]
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[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(1) An essential component of the composition for oral administration of the present inventionCompounds 1-13
The composition for oral administration of the present invention is the above-mentionedCompounds 1 to 13 and salts or derivatives thereof as essential componentsIt is characterized byThe Specifically,Actinidic acid (Compound 1), Amirinic acid (Compound 2), 3-epi-Micromeric acid (Compound 3), Irekudinol B (Compound 4), 1- β-Hydroxy-2-oxopomolic acid (1-β-Hydroxy-2-oxopomolic acid; Compound 5), Elliptic acid (Compound 6), Camaldulensic acid (Compound 7), Camaldulic acid ( Camaldulic acid; Compound 8),2-Oxoasia acid ( 2-Oxoasitic acid Compound 9), 3-epiirexgenin A ( 3-Epiilexgenin A Compound 10), 4-epi-pinfence acid ( 4-epi-Pinfaensicacid Compound 11), morinoursolic acid B ( Morinoursolic acid B Compound 12)Or ursolic acid (compound 13)Can be mentioned.
[0022]
Like thisCompounds 1-13Can be extracted and purified from many herbal medicines. Such plant herbal medicines include, for example, azalea walruses, ilex cucurbitae, oleaceae mudworms, olives, cucumbers, roses apples, loquat, roses, walnuts, quince, rhododendron rosemary, pebbles, perillas, nettles, nettles, Preferred examples include mistletoe family mistletoe, myrtaceae eucalyptus, blackberry family jujube, gummy family nashigomi, mulberry hop, and the like. Preferable examples of the site to be used include leaves, flowers, pericarp, whole grass, buds and stems. From these herbal medicines,Compounds 1-131 to 10 times the amount of polar solvent is added to the plant body or processed product, and it is extracted by dipping for several days at room temperature or several hours at a temperature near the boiling point, and the solvent is decompressed. After removing the solvent by concentration, etc., liquid-liquid extraction with ethyl acetate and water under alkaline conditions, take an alcohol-containing aqueous solution layer, add acid to return the liquid to neutral, then add ethyl acetate again Liquid-liquid extraction can be carried out by taking an ethyl acetate layer and concentrating. This can be further purified by silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol = 100: 0 to 90:10). According to such a manufacturing method,Compounds 1-13The free form (carboxylic acid form) can be obtained. In the composition for oral administration of the present invention,Compounds 1-13If the salt or derivative thereof is present, the stress relieving action can be obtained. Therefore, the herbal medicine extract is contained in the composition in such an amount that the necessary amount is contained without fractionating and purifying the extract. It can also be contained. In addition, theseCompounds 1-13Some of them are already commercially available, and such commercial products can be purchased and used.
[0023]
SaidCompounds 1-13As the salt, any physiologically acceptable salt can be applied without particular limitation, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium Preferred examples include organic amine salts such as salts, triethanolamine salts and triethylamine salts, and basic amino acid salts such as lysine salts and arginine salts.
[0024]
Compounds 1-13Derivatives ofCan be mentioned. Compounds 1-13Has a carboxyl group and a hydroxyl group,Compounds 1-13Two types of esters are possible, the ester formed by the dehydration condensation of the carboxyl group of the alcohol and the hydroxyl group of the alcohol. In the composition of the present invention, the latterIs selected.Such derivatives areCompounds 1-13Can be induced according to a conventional method. exampleCompounds 1-13After protecting the hydroxyl group with a methoxymethoxy group or the like, the carboxyl group is led to an acyl chloride using thionyl chloride or the like and reacted with a corresponding sodium alcoholate. Such esterNoExamples of the hydrocarbon portion of the alcohol include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms, an alkyl group having a linear, branched or cyclic structure having 1 to 30 carbon atoms or a linear alkenyl group having 12 to 30 carbon atoms.Can be mentioned.Preferred examples of the aromatic hydrocarbon group having 6 to 12 carbon atoms include a benzyl group, a phenethyl group, and a naphthylmethyl group, and examples of the alkyl group having a linear, branched or cyclic structure having 1 to 30 carbon atoms. For example, a methyl group, an ethyl group, an isooctyl group, a cyclohexylmethyl group, a cetyl group, a stearyl group, a behenyl group and the like can be preferably exemplified, and the straight chain alkenyl group having 12 to 30 carbon atoms is preferably exemplified by an oleyl group, for example. it can.
[0025]
Thus obtained,Compounds 1-13, theySince the salt or derivative of has an excellent stress overcoming effect, oral administration of an oral administration composition containing the same alleviates excessive stress and causes rough skin due to excessive stress. It is possible to suppress the onset of atopic dermatitis or allergy, or to improve the onset reaction. These substances may contain only one species, or may contain two or more species in combination. In order for the composition for oral administration to exert the effects as described above,Compounds 1-13, theyIt is preferable to design the formulation so that the daily intake of the salt and derivative of the total amount is about 1 to 10000 mg / Kg. This is because if the amount is too small, the effect may not be exhibited, and if the amount is too large, the effect may reach its peak. Of course,Compounds 1-13, theyIf these salts and derivatives are designed to be contained in this amount range, these compounds can be contained in the form of a herbal extract or a solvent-removed product thereof without extraction.
[0026]
(2) of the present inventionFor stress reliefOrally administered composition
Of the present inventionFor stress reliefOrally administered composition of the aboveCompounds 1-13, theyAnd is administered by the oral route.For stress reliefThere are no particular limitations on the dosage form of the oral administration composition as long as it is a dosage form already known for compositions such as foods and pharmaceuticals administered by the oral route. For example, powders, granules, tablets, Preferred examples include capsules, pressure- and heat-molded products such as cookies, strawberries and strawberries. As a particularly preferable form,Compounds 1-13ThebestIn the tablet, it is possible to exemplify a film formed by coating a film-forming agent, particularly, an enteric film-forming agent. Examples of such a film-forming agent include hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose as long as they are ordinary film-forming agents. Examples of enteric film-forming agents include hydroxypropylmethylcellulose phthalate, zein, shellac, gelatin, and "eudragit". Preferred examples include acrylic resin polymer emulsions such as "" (manufactured by Laem Co., Ltd.) and ethyl cellulose. Of these, shellac and / or zein are particularly preferred. Such a film-forming agent can be coated with a single species or a combination of two or more species. The coating amount is 10 to 50% by weight based on the total amount of the coated tablet. At this time, it is more preferable to add a plasticizer in an amount of 5 to 10% by weight of the film forming agent. Preferred examples of the plasticizer include triethyl citrate and capric acid (or caprylic acid) monoglyceride. Such coating can be carried out in accordance with ordinary methods, for example, a method of coating while spraying and drying with a sugar-coated bread or the like, and a method of blowing, spraying, and coating using a device such as a flow coater or a pneumatic measizer are preferably exemplified. it can. In addition, the present inventionFor stress reliefThe composition for oral administration may contain optional components on preparations used in ordinary pharmaceuticals or foods. Examples of such optional components include excipients such as sucrose, lactose, glucose, and cellulose, disintegrants such as starch, binders such as hydroxypropylmethylcellulose and gum arabic, and lubricants such as zinc stearate and magnesium stearate. Preferred examples include coloring agents such as reddish No. 102 and blue No. 1, dispersion / emulsifiers such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and flavoring agents such as menthol and fragrance. Of course, the coating agent also belongs to an optional component. Of the present inventionFor stress reliefThe orally administered composition can be produced by treating these essential components and optional components according to a conventional method. Of these production methods, the preferable ones are exemplified by granulating the components excluding the binder or the coating agent while spraying an aqueous solution of the binder with a grad granulator or an apparatus such as a flow coater or a pneumomerizer. Then, after drying, tableting is performed, and a solution of the coating agent is sprayed and dried by blowing. Of course, in a form containing a binder, it can be humidified and kneaded, extruded and granulated, and coated with a coating agent after tableting. The oral administration composition thus obtained is administered by the oral route, therebyCompounds 1-13, theyIt exerts the action of the salt or derivative of, improves the microcirculation that has become insufficiency due to stress, improves rough skin, and exhibits the effect of beautiful skin. It is known that the degree of stress can be measured by a psychological scale. As such a scale, for example, a consistent value (SOC: Score of coherance) can be exemplified. It can be distinguished, the stress load is large, and the rough skin with poor prognosisFor stress reliefSuch an orally administered composition can improve such rough skin. Of course, it is also preferable to carry out coping therapy such as cosmetics at the same time. Of the present inventionFor stress reliefA preferred type of oral administration composition is food. This is because the above action is mild and at the same time extremely safe.
[0027]
<Production Example 1>
1 g of ursolic acid was dissolved in 100 ml of dimethoxymethane, 3 g of phosphorus pentoxide was gradually added with stirring, and stirring was continued for 24 hours at room temperature. To this, 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of saturated sodium bicarbonate water were added, followed by liquid-liquid extraction to obtain an organic solvent layer. This was concentrated under reduced pressure, 30 ml of chloroform was added, 10 ml of thionyl chloride was further added, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, concentrated under reduced pressure, dissolved in 50 ml of chloroform, and dissolved in 50 ml of chloroform under ice-cooling. 1 g of methoxide was added dropwise, the temperature was gradually returned to room temperature, stirred at room temperature for 24 hours, and concentrated under reduced pressure. A solution obtained by dissolving tosylic acid in hydrous methanol was added thereto, and after confirming that the liquid was acidic, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. This was concentrated under reduced pressure, liquid-liquid extracted with 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate layer was taken, concentrated and then purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 to 90:10). As a result, 340 mg of methyl ursolate (Compound 14) was obtained.
[0028]
<Production Example 2>
157 mg of cyclohexyl ursolate (compound 15) was obtained by replacing sodium methoxide of Production Example 1 with sodium cyclohexyl acylate derived from cyclohexanol and sojum hydride.
[0029]
<Production Example 3>
219 mg of isooctyl ursolate (Compound 16) was obtained by replacing sodium methoxide of Production Example 1 with sodium isooctyl oxide derived from siisoctanol and sojum hydride.
[0030]
<Production Example 4>
433 mg of stearyl ursolate (compound 17) was obtained by replacing sodium methoxide of Production Example 1 with sodium stearyl oxide derived from stearyl alcohol and sojum hydride.
[0031]
<Production Example 5>
The sodium methoxide of Production Example 1 was replaced with sodium benzyl oxide derived from benzyl alcohol and sojum hydride to obtain 671 mg of benzyl ursolate (Compound 18).
[0032]
<Production Example 6>
228 mg of oleyl ursolate (compound 19) was obtained by replacing sodium methoxide of Production Example 1 with sodium oleyl oxide derived from oleyl alcohol and sojum hydride.
[0033]
<Production Example 7>
After adding 1 l of 50% ethanol aqueous solution to 200 g of azalea walnut leaves, the solution was distilled off for 2 hours, and after removing the solvent under reduced pressure, liquid-liquid extraction was performed with 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution. A saturated solution was taken, and hydrochloric acid was added to return the solution to weak acidity. 100 ml of ethyl acetate was added to perform liquid-liquid extraction again, and the ethyl acetate layer was taken and concentrated under reduced pressure to obtain 680 mg of amorphous 1. This was HPLC (ODS column, mobile phase: 0.1 mM phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 30% acetonitrile in 0.1 mM tetrabutylammonium bromide, column temperature 40 ° C., flow rate 0.1 ml / min, detection. : RI) and contained 46% by weight of ursolic acid.
[0034]
<Production Example 8>
The azalea varicella was replaced with oleaceae olive leaves and treated in the same manner as in Production Example 7 to obtain 540 mg of amorphous 2. This was HPLC (ODS column, mobile phase: 0.1 mM phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 30% acetonitrile in 0.1 mM tetrabutylammonium bromide, column temperature 40 ° C., flow rate 0.1 ml / min, detection. : RI) and contained 63% by weight of ursolic acid.
[0035]
<Production Example 9>
The azalea varicella was replaced with 200 g of the genus Muraceae, and the same treatment as in Production Example 7 was carried out to obtain 317 mg of amorphous 3. This was HPLC (ODS column, mobile phase: 0.1 mM phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 30% acetonitrile in 0.1 mM tetrabutylammonium bromide, column temperature 40 ° C., flow rate 0.1 ml / min, detection. : RI) and contained 46% by weight of ursolic acid.
[0036]
<Production Example 10>
The azalea varicella was replaced with 200 g of the whole plant of the family Rosaceae, and treated in the same manner as in Production Example 7 to obtain 429 mg of amorphous 4. This was HPLC (ODS column, mobile phase: 0.1 mM phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 30% acetonitrile in 0.1 mM tetrabutylammonium bromide, column temperature 40 ° C., flow rate 0.1 ml / min, detection. : RI) and contained 33% by weight of ursolic acid.
[0037]
<Production Example 11>
The azalea sperm was replaced with 100 g of mulberry hops, and the same treatment as in Production Example 7 was carried out to obtain 317 mg of amorphous 5. This was HPLC (ODS column, mobile phase: 0.1 mM phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 30% acetonitrile in 0.1 mM tetrabutylammonium bromide, column temperature 40 ° C., flow rate 0.1 ml / min, detection. : RI) and contained 46% by weight of ursolic acid.
[0038]
<Production Example 12>
Add 10 liters of 50% ethanol aqueous solution to 2 kg of oleaceae cucurbita leaves, recirculate for 2 hours, remove the solvent under reduced pressure, and perform liquid-liquid extraction with 1000 ml of ethyl acetate and 1000 ml of saturated sodium bicarbonate solution. A saturated solution was taken, and hydrochloric acid was added thereto to return the liquidity to weak acidity. Then, 1000 ml of ethyl acetate was added to perform liquid-liquid extraction again, and the ethyl acetate layer was taken and concentrated under reduced pressure to obtain 14.2 g of amorphous. . This was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 to 90:10) to give 10 mg of compound 2, 13 mg of compound 3, 273 mg of compound 4, 97 mg of compound 10, 26 mg of compound 12, and compound 5143 mg of 13 was obtained.
[0039]
<Production Example 13>
10 kg of 50% ethanol aqueous solution was added to 2 kg of grass of Lamiaceae, and the solvent was removed under reduced pressure. After removing the solvent under reduced pressure, liquid-liquid extraction was performed with 1000 ml of ethyl acetate and 1000 ml of saturated sodium bicarbonate solution. Take a saturated sodium solution, add hydrochloric acid to bring the liquid back to weak acidity, add 1000 ml of ethyl acetate, perform liquid-liquid extraction again, take the ethyl acetate layer, and concentrate under reduced pressure to obtain 26.8 g of amorphous. It was. This was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 to 90:10) to obtain 5 mg of compound 1, 3 mg of compound 6, 21 mg of compound 9, 9 mg of compound 11, and 14516 mg of compound 13. .
[0040]
<Production Example 14>
After adding 10 l of 50% aqueous ethanol solution to 2 kg of Eucalyptus leaves, the solution was distilled off for 2 hours. After removing the solvent under reduced pressure, liquid-liquid extraction was performed with 1000 ml of ethyl acetate and 1000 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution. A saturated solution was taken, and hydrochloric acid was added thereto to return the liquidity to weak acidity. Then, 1000 ml of ethyl acetate was added and liquid-liquid extraction was performed again. The ethyl acetate layer was taken and concentrated under reduced pressure to obtain 19.5 g of amorphous. . This was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 to 90:10) to obtain 6 mg of compound 5, 5 mg of compound 7, 24 mg of compound 11, 159 mg of compound 12, and 6582 mg of compound 13. .
[0041]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to such examples.
[0042]
<Example 1>
According to the method shown below, the present inventionCompound ofThe action of Compound 13 was investigated by shaking the dose. After 5 or 20 HOS: HR-1 hairless mice (female, 12w) were placed in a cage, blood flow in the back was measured with a laser Doppler meter (PIMII, Lisca) on the 3rd and 7th days. During this period, compound 13 was dispersed daily in a 1% CMC aqueous solution in three groups of 20 cages and administered orally at different doses. There were three doses of 1 mg / Kg, 10 mg / Kg, and 100 mg / Kg. Subsequently, on the 7th day, each animal was injured in a part of the back by tape stripping, and the transepidermal water transpiration at the site was measured daily for 5 days. The body weight of each animal was also measured during the experimental period. Twenty animals had signs of stress (decreased food consumption, weight loss, adrenal hypertrophy, thymic atrophy, Neopinephiline, Epipine, increased DA content and reduced skin regeneration ability). In addition, a decrease in skin blood flow occurred. Oral administration of Compound 13 tended to increase skin blood flow in overloaded animals. In addition, the skin regeneration ability was significantly improved. In addition, the control was compared with five animals. The results are shown in Table 1. It turns out that an effect is seen from 1 mg / Kg.
[0043]
[Table 1]
<Example 2>
In the same procedure as in Example 1,Compound 1-12, Compound 13Derivatives ofCompounds 1-13The effects of herbal extracts containing The observation points were 2 points before blood flow 7 days before stress and 0 days before injury, TEWL (percutaneous water dispersion loss) immediately before injury, 3 points after injury, and 3 points after injury. Moreover, the dose of the sample administered orally was 10 mg / Kg. The results are shown in Table 2.Compound 1-12, Compound 13Derivatives ofCompounds 1-13It can be seen that any of the herbal extracts containing has the same effect as the compound 13.
[0045]
[Table 2]
<Example 3>
A food (100 mg tablet), which is an orally administered composition of the present invention, was prepared according to the formulation shown below. That is, the prescription ingredients are charged into a grad granulator, granulated while spraying 10 parts by weight of water, sieved with 100 mesh pass, 200 mesh on, and then compressed into 100 mg tablets to obtain tablets. It was.
CompoundOr derivative * 60 parts by weight
10 parts by weight of crystalline cellulose
24 parts by weight of lactose
Hydroxypropyl methylcellulose 5 parts by weight
Magnesium stearate 1 part by weight
[0047]
[Table 3]
<Example 27>
A use test was conducted using the tablet of Example 15, and the effect of the composition for oral administration on sensitive skin was confirmed. That is, 36 panelists who recognized sensitive skin and were estimated to be in an overstressed state in the SOC score were divided into two groups of 18 persons so that there was no bias. The foodstuff of Example 15 was handed to 1 group, and the foodstuff of the comparative example 1 which substituted the compound 13 of Example 15 by the crystalline cellulose was passed to the other group. This was divided into several 10 tablets a day, and was taken for 1 month, and the questionnaire asked how the skin condition changed. That is, there are three questionnaire options: (1) skin condition improved, (2) no change in skin condition, and (3) skin condition deteriorated. We had you choose. The results are shown in Table 3. From this, it can be seen that the food that is the composition for oral administration of the present invention can eliminate the adverse effects due to the stress load and can improve the skin sensitivity caused by the overload stress.
[0049]
[Table 4]
<Example 28>
As in Example 27, the food of Example 15 was divided into 10 tablets a day several times for 6 panelists who recognized self-sensitive skin and had no stress overload in the SOC score. I had you take for one month and had you evaluate by three choices of (1) skin condition improved, (2) no change in skin condition, (3) skin condition deteriorated It was. As a result, all members evaluated (2) that there was no change in skin condition. Thereby, it was found that the action of the composition for oral administration of the present invention is due to the relaxation of the influence of stress.
[0051]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the improvement means of the rough skin resulting from a microcirculatory failure by the stress overcoming means through the whole body system can be provided.
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