JP2004091390A

JP2004091390A - Hair grower

Info

Publication number: JP2004091390A
Application number: JP2002255060A
Authority: JP
Inventors: Hirofumi Tachibana; 立花　宏文; Tomoya Takahashi; 高橋　知也; Ayako Kamimura; 神村　彩子
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 2002-08-30
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2004-03-25

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a safe and effective hair grower containing ellagitannin as an active ingredient. <P>SOLUTION: This hair grower contains ellagitannin as the active ingredient. Another version of the hair grower contains ellagitannin and one or more ingredients selected from the group consisting of proanthocyanidin, pantothenic acid or a derivative or salt thereof, glycyrrhizinic acid or a salt thereof, glycyrretinoic acid or a salt thereof, zinc and yeast extract. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エラジタンニンを含有する育毛剤等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口育毛剤としては、アマチャヅル、カキの葉、昆布を含む育毛食品（特開昭６０−２５１８６６）、ウーロン茶抽出物を含む抗脱毛症状飲食物および経口抗脱毛症状剤（特開平９−３０９８４０）、プロアントシアニジンを含む育毛食品（特開２０００−２０１６５０）、フィナステライドを含む経口育毛剤（ＷＯ−９７１１７０２）等が知られている。
【０００３】
エラジタンニンを含む外用剤としては、抗炎症作用をもった外用剤（特開昭５８−３８２０９）、収斂作用及び整肌・保護作用をもった皮膚化粧料（特開平５−１１２４４１）、並びにヒアルロニダーゼ阻害作用をもった外用剤および化粧料（特開平９−１２４４９７）が知られているが、エラジタンニンの育毛作用については知られていない。
【０００４】
この他に、タンニン酸を含む頭髪化粧料として、毛髪の表面保護や角質剥離を目的とした配合例（ＵＳ６２７１２４６Ｂ１）が知られているが、これは、毛髪表面や皮膚表面への作用を目的としたものであり、また、縮合型タンニンを含む毛髪保護剤（特公平２−３７８８４）及びプロアントシアニジンを含む育毛剤（ＷＯ９６−００５６１）が知られている。
【０００５】
また、タンニン酸と、界面活性作用を有するアミノ酸類・ラクタム・ペプチド、トコフェロール類、ビオチン又はアスコルビン酸類とを配合する外用育毛剤（特開平９−１７５９４５）が知られている。
さらに、ストリクチニンを有効成分として含むメタロプロテアーゼ阻害剤（特開２０００−３４４６７２）が知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安全で有効な育毛剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記の（１）〜（２０）に関する。
（１）エラジタンニンを有効成分として含有する育毛剤。
（２）エラジタンニンと、プロアントシアニジン、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、グリチルリチン酸又はその塩、グリチルレチン酸又はその塩、亜鉛及び酵母エキスからなる群から選ばれる１つ以上とを含有する育毛剤。
（３）エラジタンニンが分子内に１つのヘキサヒドロキシジフェノイル基を有するエラジタンニンである前記（１）又は（２）記載の育毛剤。
【０００８】
（４）エラジタンニンがストリクチニン（ｓｔｒｉｃｔｉｎｉｎ）、オイゲニイン（ｅｕｇｅｎｉｉｎ）、サングイイン（ｓａｎｇｕｉｉｎ）Ｈ−１、サングイインＨ−４、２，３−ヘキサヒドロキシジフェノイルグルコース、４，６−ヘキサヒドロキシジフェノイルグルコース、ケブラグ酸（ｃｈｅｂｕｌａｇｉｃ　ａｃｉｄ）、ゲラニイン（ｇｅｒａｎｉｉｎ）、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、カスアリクチン、ペデュンクラギン、イソターケビン、グラナチンＡ、グラナチンＢ、ケブリン酸、カジュアリニン、ヌファリンＣ、ヌファリンＤ、ヌファリンＦ及びサングイインＨ−１１からなる群から選ばれる１つ又は２つ以上である前記（１）又は（２）記載の育毛剤。
【０００９】
（５）エラジタンニンがチャ属、キブシ属、モクマオウ属、フウロソウ属、アカメガシワ属、モモタマナ属、ワレモコウ属、コウホネ属、アジサイ属、アデク属、コナラ属、カエデ属、ミズキ属、ザクロ属、バラ属、又はキイチゴ属の植物から得られるエラジタンニンである前記（１）又は（２）記載の育毛剤。
【００１０】
（６）エラジタンニンがガロイル基→Ｏ→ヘキサヒドロキシジフェノイル基の分子構造を含まないエラジタンニンである前記（１）又は（２）記載の育毛剤。
（７）エラジタンニンの含量が０．０１重量％以上３０重量％以下である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の育毛剤。
（８）エラジタンニンを有効成分として含有する経口育毛剤。
【００１１】
（９）エラジタンニンと、プロアントシアニジン、アスコルビン酸又はその塩、ビタミンＥ、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ビオチン、亜鉛及び酵母エキスからなる群から選ばれる１つ以上とを含有する経口育毛剤。
（１０）エラジタンニンが分子内に１つのヘキサヒドロキシジフェノイル基を有するエラジタンニンである前記（８）又は（９）記載の経口育毛剤。
【００１２】
（１１）エラジタンニンがストリクチニン（ｓｔｒｉｃｔｉｎｉｎ）、オイゲニイン（ｅｕｇｅｎｉｉｎ）、サングイイン（ｓａｎｇｕｉｉｎ）Ｈ−１、サングイインＨ−４、２，３−ヘキサヒドロキシジフェノイルグルコース、４，６−ヘキサヒドロキシジフェノイルグルコース、ケブラグ酸（ｃｈｅｂｕｌａｇｉｃ　ａｃｉｄ）、ゲラニイン（ｇｅｒａｎｉｉｎ）、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、カスアリクチン、ペデュンクラギン、イソターケビン、グラナチンＡ、グラナチンＢ、ケブリン酸、カジュアリニン、ヌファリンＣ、ヌファリンＤ、ヌファリンＦ及びサングイインＨ−１１からなる群から選ばれる１つ又は２つ以上である前記（８）又は（９）記載の経口育毛剤。
【００１３】
（１２）エラジタンニンがチャ属、キブシ属、モクマオウ属、フウロソウ属、アカメガシワ属、モモタマナ属、ワレモコウ属、コウホネ属、アジサイ属、アデク属、コナラ属、カエデ属、ミズキ属、ザクロ属、バラ属、又はキイチゴ属の植物から得られるエラジタンニンである前記（８）又は（９）記載の経口育毛剤。
【００１４】
（１３）エラジタンニンがガロイル基→Ｏ→ヘキサヒドロキシジフェノイル基の分子構造を含まないエラジタンニンである前記（８）又は（９）記載の経口育毛剤。
（１４）エラジタンニンの含量が０．０１重量％以上３０重量％以下である前記（８）〜（１３）のいずれかに記載の経口育毛剤。
【００１５】
（１５）エラジタンニンと、プロアントシアニジン、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ピリドキシン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、グリチルレチン酸又はその塩、亜鉛及び酵母エキスからなる群から選ばれる１つ以上とを含有する外用育毛剤。
（１６）エラジタンニンが分子内に１つのヘキサヒドロキシジフェノイル基を有するエラジタンニンである前記（１５）記載の外用育毛剤。
【００１６】
（１７）エラジタンニンがストリクチニン（ｓｔｒｉｃｔｉｎｉｎ）、オイゲニイン（ｅｕｇｅｎｉｉｎ）、サングイイン（ｓａｎｇｕｉｉｎ）Ｈ−１、サングイインＨ−４、２，３−ヘキサヒドロキシジフェノイルグルコース、４，６−ヘキサヒドロキシジフェノイルグルコース、ケブラグ酸（ｃｈｅｂｕｌａｇｉｃ　ａｃｉｄ）、ゲラニイン（ｇｅｒａｎｉｉｎ）、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、カスアリクチン、ペデュンクラギン、イソターケビン、グラナチンＡ、グラナチンＢ、ケブリン酸、カジュアリニン、ヌファリンＣ、ヌファリンＤ、ヌファリンＦ及びサングイインＨ−１１からなる群から選ばれる１つ又は２つ以上である前記（１５）記載の外用育毛剤。
【００１７】
（１８）エラジタンニンがチャ属、キブシ属、モクマオウ属、フウロソウ属、アカメガシワ属、モモタマナ属、ワレモコウ属、コウホネ属、アジサイ属、アデク属、コナラ属、カエデ属、ミズキ属、ザクロ属、バラ属、又はキイチゴ属の植物から得られるエラジタンニンである前記（１５）記載の外用育毛剤。
（１９）エラジタンニンがガロイル基→Ｏ→ヘキサヒドロキシジフェノイル基の分子構造を含まないエラジタンニンである前記（１５）記載の外用育毛剤。
（２０）エラジタンニンの含量が０．０１重量％以上１０重量％以下であることを特徴とする前記（１５）〜（１９）のいずれかに記載の外用育毛剤。
【００１８】
【発明の実施の形態】
エラジタンニンは植物界に広く存在し、強い抗酸化作用を有することが知られている物質である。
本発明に用いられるエラジタンニンとしては、例えば少なくとも分子内に１つのヘキサヒドロキシジフェノイル基：
【００１９】
【化１】

を有し、加水分解によりエラグ酸を与えることのできる化合物及びその塩等があげられ、より具体的にはストリクチニン（ｓｔｒｉｃｔｉｎｉｎ）、オイゲニイン（ｅｕｇｅｎｉｉｎ）、サングイイン（ｓａｎｇｕｉｉｎ）Ｈ−１、サングイインＨ−４、２，３−ヘキサヒドロキシジフェノイルグルコース、４，６−ヘキサヒドロキシジフェノイルグルコース、ケブラグ酸（ｃｈｅｂｕｌａｇｉｃ　ａｃｉｄ）、ゲラニイン（ｇｅｒａｎｉｉｎ）、テリマグランジンＩ、テリマグランジンＩＩ、カスアリクチン、ペデュンクラギン、イソターケビン、グラナチンＡ、グラナチンＢ、ケブリン酸、カジュアリニン、ヌファリンＣ、ヌファリンＤ、ヌファリンＦ、サングイインＨ−１１等があげられる。
好ましくは、式（Ｉ）：
【００２０】
【化２】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、同一又は異なって、ガロイル基、又は水素原子を表す。）で表される化合物、
式（ＩＩ）：
【００２１】
【化３】

（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、ガロイル基又は水素原子を表す。）で表される化合物、
式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化４】

で表されるゲラニイン、
式（ＩＶ）：
【００２３】
【化５】

で表されるケブラグ酸等があげられる。
なお、本明細書においてガロイル基とは下記の基を意味する。
【００２４】
【化６】

上記式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、以下の表１に記載の化合物があげられる。
【００２５】
【表１】

【００２６】
式（ＩＩ）で表される化合物の具体例としては、例えば、以下の表２に記載の化合物があげられる。
【００２７】
【表２】

【００２８】
また、本発明ではエラジタンニンとしてガロイル基→Ｏ→ヘキサヒドロキシジフェノイル基の分子構造、すなわち下記構造：
【００２９】
【化７】

を含まないエラジタンニンを用いてもよい。
【００３０】
本発明で用いられるエラジタンニンには、公知の化学合成法により得られるものの他、その他にエラジタンニンを主成分とする植物抽出物又はその精製物等のいかなるものも包含され、該植物抽出物は、例えばチャ属、キブシ属、モクマオウ属、フウロソウ属、アカメガシワ属、モモタマナ属、ワレモコウ属、コウホネ属、アジサイ属、アデク属、コナラ属、カエデ属、ミズキ属、ザクロ属、バラ属、又はキイチゴ属等の各種の植物から抽出精製して得られる。
【００３１】
植物からの抽出精製は、例えば、次のような公知の方法で行うことができる。
原料である植物の果実、種子、葉、茎、根、根茎等を、適当な時期に採取した後、そのままか、通常空気乾燥等の乾燥工程に付し、抽出原料とする。
【００３２】
上記の乾燥した植物体からエラジタンニンの抽出を行う場合は、公知の方法［バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　リサーチ　コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），　２８０，　５３−６０　（２００１）、ジャーナル　オブ　ケミカル　ソシエティー　パーキン　トランスアクション　Ｉ　（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｔｒａｎｓ．　Ｉ），　１７６５−１７７２　（１９８３）等］　を参考にして行うことができる。すなわち、原料を粉砕もしくは細切した後、溶媒を用いて抽出を行う。抽出溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等の親水性又は親油性の溶媒を単独で、又は２種以上混合して混合溶媒として用いることができる。抽出温度は、通常０〜１００℃、好ましくは５〜５０℃である。抽出時間は、１時間〜１０日間程度であり、溶媒量は、乾燥原料あたり通常１〜３０倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。抽出操作は、攪拌によっても浸漬放置によってもよい。抽出操作は、必要に応じて２〜３回繰り返してもよい。
【００３３】
上記の操作で得られた粗抽出液から不溶性残渣を濾過若しくは遠心分離により取り除いた抽出液、又は植物の搾汁液や樹液からのエラジタンニンの精製方法は、公知の生薬の分離精製方法であればどのようなものでもよいが、二相溶媒分配法、カラムクロマトグラフィー法、分取高速液体クロマトグラフィー法等を単独で又は組み合わせて用いることが好ましい。例えば二相溶媒分配法としては、前記の抽出液等から油溶性成分や色素をクロロホルム、エチルエーテル、ｎ−ヘキサン、石油エーテル等により抽出除去する方法、該抽出液等から酢酸エチル、ｎ−ブタノール、メチルエチルケトン等の溶媒と水との分配により、溶媒相へエラジタンニンを回収する方法等があげられる。カラムクロマトグラフィー法としては、担体として順相系シリカゲル、逆相系シリカゲル、ダイヤイオンＨＰ−２０、セパビーズＳＰ−２０７等を用いる吸着カラムクロマトグラフィー法、担体としてセファデックスＬＨ−２０等を用いるゲル濾過法等があげられ、これらを単独で又は組み合わせて反復して使用することができる。分取高速液体クロマトグラフィー法としては、オクタデシルシリカ等を用いる逆相系のカラムを用いる方法、シリカゲル等を用いる順相系のカラムを用いる方法等があげられる。
【００３４】
上記精製方法により、塩類等水溶性のイオン性物質、糖類、多糖類等の非イオン性物質、油分、色素等が前記抽出液等から除去され、精製されたエラジタンニンを得ることができる。
【００３５】
本発明でいうエラジタンニンは、その塩も含む意味であり、そのような塩としては、例えば、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩等あげられる。
【００３６】
本発明で用いられるエラジタンニンは、育毛剤、経口育毛剤又は外用育毛剤の成分として、一種で又は二種以上混合して用いられる。本発明で用いられるエラジタンニンの具体的な例としては、チャ抽出エラジタンニン、キブシ抽出エラジタンニン、モクマオウ抽出エラジタンニン、ゲンノショウコ抽出エラジタンニン、アカメガシワ抽出エラジタンニン、ミロバラン抽出エラジタンニン、ワレモコウ抽出エラジタンニン等があげられる。
【００３７】
本発明の育毛剤としては、エラジタンニンを有効成分として含有するものであればいかなるものも包含されるが、エラジタンニンと、プロアントシアニジン、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ピリドキシン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、グリチルレチン酸又はその塩、亜鉛および酵母エキスからなる群から選ばれる１つ以上とを含有する育毛剤が好ましい。
【００３８】
本発明の経口育毛剤としては、エラジタンニンを有効成分として含有するものであればいかなるものも包含されるが、エラジタンニンと、プロアントシアニジン、アスコルビン酸又はその塩、ビタミンＥ、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ビオチン、亜鉛および酵母エキスからなる群から選ばれる１つ以上とを含有する経口育毛剤が好ましい。
【００３９】
本発明の外用育毛剤としては、エラジタンニンと、プロアントシアニジン、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ピリドキシン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、グリチルレチン酸又はその塩、亜鉛および酵母エキスからなる群から選ばれる１つ以上とを含有する外用育毛剤であれば、いかなるものも包含される。
【００４０】
ビタミンＥ、アスコルビン酸又はその塩、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ビオチン、亜鉛、酵母エキス、ピリドキシン又はその塩、グリチルリチン酸又はその塩、及びグリチルレチン酸又はその塩としてはそれぞれ、市販品を用いることができる。
本発明で用いられるプロアントシアニジンは、下記構造式（Ｖ）：
【００４１】
【化８】

（式中、Ｒ^６及びＲ^７は、同一又は異なって水素原子又は水酸基を表す。）等で表されるフラバン−７−オール誘導体を構成単位として重合した化学構造を含む化合物群をいう。
【００４２】
フラバン−７−オール誘導体の具体例としては、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、アフゼレチン、エピアフゼレチン等があげられ、これらの光学異性体もすべて含まれるが、本発明では、エピカテキンまたはカテキンを構成単位とするプロアントシアニジンがより好ましく用いられる。
【００４３】
式（Ｖ）で表されるフラバン−７−オール誘導体の構成単位どうしの結合様式としては、いかなるものも含まれるが、例えばフラバン−７−オール誘導体が２個重合した２量体としては、下記式（ＶＩ）：
【００４４】
【化９】

（式中、Ｒ^８及びＲ^９並びにＲ^８ａ及びＲ^９ａは、それぞれ前記Ｒ^６及びＲ^７と同義である。）で表される結合様式をとるものがあげられ、３量体以上の重合体としては、同一又は異なるこれらの結合様式の組合せによるものがあげられる。
【００４５】
本発明に用いられるプロアントシアニジンは、フラバン−７−オール誘導体の２量体以上であればよいが、好ましくは２〜１０量体、より好ましくは２〜５量体、さらに好ましくは２〜３量体である。フラバン−７−オール誘導体の２量体としては、例えばエピカテキン−（４β→８）−カテキン等のエピカテキンとカテキンとの結合体、エピカテキン−（４β→８）−エピカテキン等のエピカテキンの２量体、カテキン−（４α→８）−カテキン等のカテキンの２量体等があげられ、フラバン−７−オール誘導体の３量体としては、例えばエピカテキン−（４β→８）−エピカテキン−（４β→８）−エピカテキン等のエピカテキンの３量体、カテキン−（４α→８）−カテキン−（４α→８）−カテキン等のカテキンの３量体、エピカテキン−（４β→８）−エピカテキン−（４β→８）−カテキン等のエピカテキンとカテキンとの混合３量体等があげられる。
また、これらプロアントシアニジンに没食子酸やグルコース、ラムノース等の糖類が付加した化合物も本発明に用いられるプロアントシアニジンに含まれる。
【００４６】
プロアントシアニジンは、ブドウ属、リンゴ属、オオムギ属、カキ属、ココヤシ属、カカオ属、マツ属、インゲン属、ナンキンマメ属等に属するブドウ、リンゴ、オオムギ、カキ、ヤシ、カカオ、マツ、アズキ、ピーナッツ等の各種の植物から抽出精製して得られる他、化学合成によっても得ることができる。
例えば、プロアントシアニジンの植物からの抽出精製は、次のような公知の方法で行うことができる。
【００４７】
原料である植物の果実、種子、葉、茎、根、根茎等を適当な時期に採取した後、そのままあるいは通常空気乾燥等の乾燥工程に付し、抽出原料とする。乾燥した植物体からプロアントシアニジンの抽出を行う場合は、公知の方法［ケミカルアンド　ファーマシューティカル　ブリテン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），　３，　３２１８　（１９９０）および同，　４０，　８８９−８９８　（１９９２）］に準じて行うことができる。
【００４８】
すなわち、原料を粉砕もしくは細切した後、溶媒を用いて抽出を行う。抽出溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類等の親水性又は親油性の溶媒を、単独で又は混合溶媒として用いることができる。抽出温度は、通常０〜１００℃、好ましくは５〜５０℃である。抽出時間は、１時間〜１０日間程度であり、溶媒量は、乾燥原料に対して通常１〜３０倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。抽出操作は、攪拌または浸漬放置により行い、必要に応じて２〜３回繰り返す。
【００４９】
上記の操作で得られた粗抽出液から不溶性残渣を濾過もしくは遠心分離により取り除いた抽出液、又は植物の搾汁液や樹液からのプロアントシアニジンの精製方法は、公知の分離精製方法であればどのようなものでもよいが、二相溶媒分配法、カラムクロマトグラフィー法、分取高速液体クロマトグラフィー法等を単独で又は組み合わせて用いることが好ましい。例えば二相溶媒分配法としては、前記の抽出液から油溶性成分や色素をｎ−ヘキサン、石油エーテル等により抽出除去する方法、該抽出液からｎ−ブタノール、メチルエチルケトン等の溶媒と水との分配により、溶媒相へプロアントシアニジンを回収する方法等があげられる。カラムクロマトグラフィー法としては、順相系シリカゲルを用いる方法、逆相系シリカゲルを用いる方法、担体としてダイヤイオンＨＰ−２０、セパビーズＳＰ−２０７等を用いる吸着カラムクロマトグラフィー法、担体としてセファデックスＬＨ−２０等を用いるゲル濾過法等があげられ、これらを単独で又は組み合わせて用い、反復して使用することもできる。分取高速液体クロマトグラフィー法としては、オクタデシルシリカ等を用いる逆相系のカラムを用いる方法、シリカゲル等を用いる順相系のカラムを用いる方法等があげられる。
【００５０】
上記精製方法により、前記の抽出液から塩類等水溶性のイオン性物質、糖類・多糖類等の非イオン性物質、油分、色素等を除去し、プロアントシアニジンを精製することができる。
【００５１】
また、ブドウ由来プロアントシアニジンは、アクタ　デルマト　ベネレオロジカ（Ａｃｔａ　Ｄｅｒｍａｔｏ　Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ），　７８，　４２８−４３２　（１９９８）に記載の方法又はその方法に準じて、プロシアニジンＢ−１［エピカテキン−（４β→８）−カテキン］、プロシアニジンＢ−２［エピカテキン−（４β→８）−エピカテキン］、プロシアニジンＢ−３［カテキン−（４α→８）−カテキン］、プロシアニジンＣ−１［エピカテキン−（４β→８）−エピカテキン−（４β→８）−エピカテキン］及びプロシアニジンＣ−２［カテキン−（４α→８）−カテキン−（４α→８）−カテキン］は、ジャーナル　オブ　インヴェスティゲイティブ　デルマトロジー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ），　１１２，　３１０−３１６　（１９９９）に記載の方法又はその方法に準じてそれぞれ抽出精製することができる。
【００５２】
プロアントシアニジンの化学合成による製造は、エピカテキン又はカテキンの２量体の製造方法が記載されているジャーナル　オブ　ケミカル　ソサエティー　パーキン　トランサクション　Ｉ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ　Ｉ），　１５３５−１５４３　（１９８３）又はフィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），　２５，　１２０９−１２１５　（１９８６）に記載の方法あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
【００５３】
プロアントシアニジンを本発明の有効成分として用いる場合、プロアントシアニジンは、一種又は二種以上混合してもよく、具体的な例としては、ブドウ種子由来プロアントシアニジン、リンゴ由来プロアントシアニジン、大麦由来プロアントシアニジン、マツ由来プロアントシアニジン、精製プロシアニジンオリゴマー、プロシアニジンＢ−１、プロシアニジンＢ−２、プロシアニジンＢ−３、プロシアニジンＣ−１、プロシアニジンＣ−２等から選ばれる一種又は二種以上があげられ、中でもプロシアニジンＢ−１、プロシアニジンＢ−２、プロシアニジンＢ−３、プロシアニジンＣ−１及びプロシアニジンＣ−２から選ばれる一種又は二種以上が好ましく用いられる。
【００５４】
本発明で用いられるパントテン酸の誘導体としては、例えば、Ｄ−パントテニルアルコール、ＤＬ−パントテニルアルコール、パントテニルエチルエーテル等があげられる。
【００５５】
また、アスコルビン酸、パントテン酸若しくはその誘導体、ピリドキシン、グリチルリチン酸及びグリチルレチン酸の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩等あげられる。
本発明の育毛剤は、経口育毛剤、外用育毛剤等として使用することができるが、投与方法はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
本発明の育毛剤中のエラジタンニンの含有量は、エラジタンニンの種類や物性に由来する経皮吸収性によって大きく異なるが、単独で又は混合物として通常０．０１重量％（以下、単に％という）以上、好ましくは０．０１〜３０％、より好ましくは０．１〜２０％である。
【００５７】
本発明の経口育毛剤の形態としては、錠剤、カプセル剤、粉末、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤等があげられる。エラジタンニンの純品、精製物、粗精製物等、又はこれらとプロアントシアニジン、アスコルビン酸又はその塩、ビタミンＥ、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ビオチン、亜鉛及び酵母エキスからなる群から選ばれる１つ以上との組合わせをそのまま投与してもよいが、薬理的に許容される賦形剤とともに、錠剤、カプセル剤、粉末、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤等の形態で投与してもよい。賦形剤としては、ソルビトール、ラクトース、グルコース、乳糖等の糖類、デキストリン、澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等の無機物、結晶セルロース、蒸留水、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等、一般に使用されているものであればいずれも用いることができる。製剤化する際には、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることもできる。
【００５８】
本発明の経口育毛剤中のエラジタンニンの含有量は、通常０．０１％以上、好ましくは０．０１〜３０％、より好ましくは０．１〜３０％、特に好ましくは１〜２０％である。プロアントシアニジンの含有量は、精製度によって異なるが、好ましくは０．１〜５０％、より好ましくは１〜２０％である。アスコルビン酸又はその塩の含有量は、好ましくは０．１〜５０％、より好ましくは１〜２０％である。ビタミンＥの含有量は、好ましくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％である。パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩の含有量は、好ましくは０．１〜５０％、より好ましくは１〜２０％である。ビオチンの含有量は、好ましくは０．００１〜１％、より好ましくは０．０１〜０．１％である。亜鉛の含有量は、好ましくは０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％である。酵母エキスの含有量は、好ましくは１〜９５％、より好ましくは５〜５０％である。
【００５９】
エラジタンニンの経口投与量は、疾患の症状、患者の年齢等により異なるが、通常成人一日あたり１００〜１００００　ｍｇ、好ましくは１００〜２０００　ｍｇ、さらに好ましくは２００〜５００　ｍｇである。
【００６０】
本発明の外用育毛剤の剤型としては、エラジタンニン、又は、エラジタンニンと、プロアントシアニジン、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ピリドキシン若しくはその塩、グリチルリチン酸若しくはその塩、グリチルレチン酸若しくはその塩、酵母エキスからなる群から選ばれる一つ以上とを配合しうる剤型であればどのような剤型を用いることもできる。例えば、適当な医薬基剤と配合して液状又は固形状の育毛剤として用いることができる。
【００６１】
液状又は固形状の育毛剤型としては、ヘヤーリキッド、ヘヤートニック、ヘヤーローション等の液状剤型、軟膏、ヘヤークリーム等の固形状剤型があげられ、各々好適な基剤に本発明に用いられるエラジタンニン、又は、エラジタンニンと、プロアントシアニジン、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ピリドキシン若しくはその塩、グリチルリチン酸若しくはその塩、グリチルレチン酸若しくはその塩、酵母エキスからなる群から選ばれる一つ以上とを添加し、常法により製造することができる。
【００６２】
本発明の外用育毛剤中のエラジタンニンの含有量は、エラジタンニンの種類や物性に由来する経皮吸収性によって大きく異なるが、単独で又は混合物として通常０．０１〜１０．０％、好ましくは０．０１〜３．０％、より好ましくは、０．１〜１．０％である。プロアントシアニジンの含有量は、精製度によって異なるが、通常０．０１〜１０．０％、好ましくは０．１〜５．０％、より好ましくは０．３〜２．０％である。パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩の含有量は、通常０．０１〜２％、好ましくは０．０５〜１％、より好ましくは０．１〜０．５％である。ピリドキシン又はその塩の含有量は、通常０．０１〜２％、好ましくは０．０５〜１％、より好ましくは０．１〜０．５％である。グリチルリチン酸又はその塩の含有量は、通常０．０１〜２％、好ましくは０．０５〜１％、より好ましくは０．１〜０．５％である。グリチルレチン酸又はその塩の含有量は、通常０．０１〜２％、好ましくは０．０５〜１％、より好ましくは０．１〜０．５％である。酵母エキスの含有量は、通常０．０１〜２％、好ましくは０．０５〜１％、より好ましくは０．１〜０．５％である。
【００６３】
液状剤型に好適な基剤としては、外用育毛剤に通常使用されているもの、例えば精製水、エチルアルコール、多価アルコール類があげられ、必要により添加剤を添加してもよい。
多価アルコールとしては、グリセロール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール等があげられる。
【００６４】
本発明の外用育毛剤は当技術分野で通常使用される添加剤を含んでいてもよく、該添加剤の具体例としては、界面活性剤、ビタミン類、消炎剤、殺菌剤、ホルモン剤、生薬エキス、チンキ類、清涼剤、保湿剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、香料等があげられる。
【００６５】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（１０）、ポリオキシエチレン（３０）グリセリルモノステアレート、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（３０）グリセリル、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ショ糖脂肪酸エステル、モノオレイン酸ヘキサグリセリン、モノラウリン酸ヘキサグリセリン、ポリオキシエチレン還元ラノリン、ポリオキシエチレン（２０）ラノリンアルコール、ポリオキシエチレン（２５）グリセリルピログルタミン酸イソステアリン酸ジエステル、Ｎ−アセチルグルタミンイソステアリルエステル等があげられる。
【００６６】
ビタミン類としては、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、リボフラビン等があげられる。
消炎剤としては、アラントイン、塩酸ジフェンヒドラミン、グアイアズレン、ｌ−メントール等があげられる。
【００６７】
殺菌剤としては、トリクロロヒドロキシジフェニルエーテル、ヒノキチオール、トリクロサン、クロルヘキシジングルコン酸塩、フェノキシエタノール、レゾルシン、イソプロピルメチルフェノール、アズレン、サリチル酸、ジンクピリチオン、塩化ベンザルコニウム、感光素３０１号、モノニトログアヤコールナトリウム等があげられる。
【００６８】
ホルモン剤としては、エチニルエストラジオール、エストロン、エストラジオール等があげられる。
生薬エキスとしては、センブリエキス、ニンニクエキス、ニンジンエキス、アロエエキス、キナエキス、冬虫夏草エキス、サフランエキス等があげられる。
【００６９】
チンキ類として、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、カンタリスチンキ等があげられる。
清涼剤としては、トウガラシチンキ、ｌ−メントール、カンフル等があげられる。
【００７０】
保湿剤としては、Ｌ−ピロリドンカルボン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸等があげられる。
酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール、イソプロピルガレート、エリソルビン酸等があげられる。
【００７１】
金属イオン封鎖剤としては、エチレンジアミンテトラアセテート又はその塩等があげられる。
香料としては、オレンジ油、レモン油、ベルガモット油、ライム油、レモングラス油、ラベンダー油等の天然香料およびメントール、ローズオキサイド、リナロール、シトラール、酢酸リナリル等の合成香料があげられる。
【００７２】
上記の液状剤型を噴霧剤として用いるときは、可燃ガス、不燃ガス等を用いることができる。可燃ガスとしては、ＬＰＧ（液化石油ガス）、ジメチルエーテル等があげられ、不燃ガスとしては、窒素ガス、炭酸ガス等があげられる。
【００７３】
固体状剤型の基剤としては、ワセリン、固形パラフィン、植物油、鉱物油、ラノリン、ろう類、マクロゴール等があげられ、必要により前記の添加剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール等を添加してもよい。
【００７４】
本発明の外用育毛剤の投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、成人一人当たり、一回にエラジタンニンとして０．１〜２５０ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇが一日一回から数回、経皮投与される。
【００７５】
【実施例】
次に、実施例により本発明を詳細に説明する。
参考例１　緑茶からのストリクチニンの精製方法
緑茶２０ｋｇをミキサーで粉砕し、沸騰させた蒸留水　２００　Ｌで１５分間抽出した。この抽出液を水で平衡化したダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）を充填したカラム（２０　ｃｍφ　ｘ　８０ｃｍ）に通塔し、５０　Ｌの５０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液で目的物を溶出させた。溶出液を乾固して、１５２０　ｇの乾固物を得た。この乾固物を熱水２０　Ｌに溶解し、クロロホルムで２４時間抽出した。次にその水層部分をエチルエーテルで５０時間抽出し、最後にその水層を酢酸エチルで２４時間抽出した。この酢酸エチル層を乾固して、１５５ｇの乾固物を得た。この乾固物を分取高速液体クロマトグラフィー［１５　ｃｍφｘ　１００　ｃｍ：　ＯＤＳカラム、８％（ｖ／ｖ）アセトニトリル］で分離した。このようにして、４．１　ｇのストリクチニン（純度９０％以上）を得た。
本物質について^１Ｈ　ＮＭＲ分析を行い、ファイトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，），　２３：　１７５３−１７５５，　１９８４記載の分析値と一致したことより、ストリクチニンであることを確認した。
【００７６】
実施例１　育毛ドリンク剤
参考例１で得られたストリクチニンを用いて下記の組成のように配合し、精製水を加えて全量を１０００　ｍｌとして、育毛ドリンク剤を調製した。
ストリクチニン（参考例１）　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
果糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　ｇ
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
【００７７】
実施例２　　育毛錠剤
参考例１で得られたストリクチニンを用いて下記の組成のように配合し、単発式打錠機で打錠して、直径７　ｍｍ、重量２５０　ｍｇの錠剤を製造した。
ストリクチニン（参考例１）　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．０　ｇ
乾燥コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　０．２　ｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１８　ｇ
ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　０．０２　ｇ
【００７８】
実施例３　　育毛トニック
参考例１で得られたストリクチニンを用いて下記の組成のように配合し、精製水を加えて全量を１００　ｇとして、育毛トニックを調製した。
ストリクチニン（参考例１）　　　　　　　　　　　０．１　ｇ
プロアントシアニジン　　　　　　　　　　　　　　０．１　ｇ
パントテン酸エチルエーテル　　　　　　　　　　　０．１　ｇ
塩酸ピリドキシン　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　０．１　ｇ
酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１　ｇ
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０　ｇ
１，３−ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　３．０　ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油　　　　　　　　０．６　ｇ
【００７９】
実施例４　　育毛錠剤
参考例１で得られたストリクチニンを用いて下記の組成のように配合し、単発式打錠機で打錠して、直径７ｍｍ、２５０ｍｍの錠剤を製造した。
ストリクチニン（参考例１）　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
プロアントシアニジン　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１　ｇ
パントテン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
ビオチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１　ｇ
亜鉛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０．０　ｇ
乾燥コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　ｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８　ｇ
ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　０．２　ｇ
次に、本発明の育毛剤の作用について、試験例により具体的に示す。
【００８０】
試験例１　　マウスの発毛に対する効果
ストリクチニン（参考例１で作製）を蒸留水に溶解して２　ｍｇ／ｍＬとし、これを６週令の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（一群６匹）に対し、隔日に２００　ｍＬずつ計４回経口投与した。対照群には、蒸留水のみを経口投与した。その後、両群ともに４週間飼育した。この間、一週間ごとに尾静脈より採血を行った。試験開始後４０日目にデジタルカメラを用いて写真撮影を行った後、パーソナルコンピューターを用いて画像解析処理により背部皮膚全面積に対する脱毛部の面積の百分率を求めた。
投与サンプル、投与量および試験結果を表３に示す。
【００８１】
【表３】

【００８２】
表３に示すように、本発明のエラジタンニン投与試験区では、著しいマウスの毛成長促進効果が認められた。
試験例２：マウス毛包上皮細胞培養に対する促進効果
毛包上皮細胞の分離および培養はＴａｎｉｇａｋｉらの方法［アーカイヴズ　オブ　デルマトロジカル　リサーチ（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ），　２８４，　２９０−２９６　（１９９２）］を改変して行った。
【００８３】
すなわち、４日令のＣ３Ｈマウス（日本チャールスリバー）の背部皮膚を採取し、５００単位／ｍｌのディスパーゼ（合同酒清）および５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むＭＥＭ培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍ）で４℃、１６時間処理した。
【００８４】
得られた皮膚切片から表皮を剥離し、真皮層を０．２５％コラゲナーゼＮ−２（新田ゼラチン）および１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ）で３７℃、１時間処理し真皮懸濁液を得た。真皮懸濁液を２１２ミクロンのナイロンメッシュ（日本理化学機械）で濾過後、濾液を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、毛包組織を含むペレットを得た。ペレットに、カルシウム・マグネシウムフリーＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ）溶液を加え、ピペットを用いて懸濁後、１５分間静置することにより毛組織を沈降させた。得られた毛組織を用いて、上記ペレットで行った、カルシウム・マグネシウムフリーＰＢＳ溶液の添加、ピペットによる懸濁、１５分間静置・沈降操作と同様の操作を３回繰り返した。
【００８５】
得られた毛組織に０．１％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）−０．２５％トリプシン液（ギブコ社製）を加え、３７℃で５分間処理後、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地を加え、３×１０^５／ｍｌの細胞濃度の毛組織細胞液を調製した。毛組織細胞液を２４穴コラーゲンコートプレート（イワキガラス社製）へ１ｍｌ／ウェルずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ_２下で２４時間培養を行った。
【００８６】
培養後、ＭＣＤＢ１５３培地（極東製薬社製）にウシインシュリン（シグマ社製）５ｍｇ／Ｌ；マウス上皮増殖因子（ＥＧＦ）（宝酒造社製）５μｇ／Ｌ；ウシ下垂体抽出物（極東製薬社製）４０ｍｇ／Ｌ；ヒトトランスフェリン（シグマ社製）１０ｍｇ／Ｌ；ハイドロコーチゾン（シグマ社製）０．４ｍｇ／Ｌ；プロゲステロン（コラボラティブ　リサーチ社製）０．６３μｇ／Ｌ；Ｏ−ホスホエタノールアミン（シグマ社製）１４ｍｇ／Ｌ；エタノールアミン（シグマ社製）６．１ｍｇ／Ｌ；ペニシリン（和光社製）５０Ｕ／ｍｌ；ストレプトマイシン（和光社製）５０μｇ／ｍｌ；参考例１で得られたストリクチニン水溶液（０．０３、０．１、０．３及び１０　μｇ／ｍｌ）を添加した培地へ培地交換し、さらに、３７℃、５％ＣＯ_２存在下で５日間培養を行った。培地は一日おきに交換した。
なお、上記培地において、ストリクチニン水溶液の代わりに精製水のみを１／１００体積量加えた培地で培養したものを対照群とした。
【００８７】
細胞増殖度の測定は、ＭＴＴ［３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ　ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ］を用いた方法で行った［実験医学別冊　バイオマニュアルＵＰシリーズ　分子生物学研究のための培養細胞実験法、８９−９２頁、羊土社（１９９５年）］。
【００８８】
２４穴マイクロプレート（２ｃｍ^２／ウェル）の各ウェルに培養液１ｍｌに対し１／１０体積のＭＴＴのＰＢＳ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を加え、揺らして均一にし、３７℃、５％ＣＯ_２存在下で４時間培養した。４時間後培養液を吸引し、各々のプレートに１ｍｌの０．０４ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌイソプロピルアルコール溶液を加え、ウェル中に生成したフォルマザンが完全に溶けるまで混和した。
６５０ｎｍを対照とし、５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、細胞の増殖度を測定した。
本発明における化合物の増殖促進活性を表４に示す。
【００８９】
【表４】

【００９０】
表４に示すように、ストリクチニンは著しいマウス毛包上皮細胞増殖活性を示した。
【００９１】
【発明の効果】
本発明により、エラジタンニンを有効成分として含有する安全で有効な経口育毛剤及び外用育毛剤を提供することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a hair restorer and the like containing ellagitannin.
[0002]
[Prior art]
Examples of the oral hair restorer include hair-growth foods containing amacha pea, oyster leaf, and kelp (JP-A-60-251866); Hair growth foods containing proanthocyanidins (JP-A-2000-201650), oral hair growth agents containing finasteride (WO-9711702), and the like are known.
[0003]
Examples of the external preparation containing ellagitannin include an external preparation having an anti-inflammatory action (JP-A-58-38209), a skin cosmetic having an astringent action and a skin conditioning / protecting action (JP-A-5-112441), and a hyaluronidase inhibitor. External preparations and cosmetics having an action are known (Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-124497), but the hair growth action of ellagitannin is not known.
[0004]
In addition, as a hair cosmetic containing tannic acid, a composition example (US Pat. No. 6,271,246 B1) for the purpose of protecting the surface of hair and exfoliating keratin is known. In addition, a hair protectant containing condensed tannin (Japanese Patent Publication No. 2-37884) and a hair restorer containing proanthocyanidin (WO96-00561) are known.
[0005]
Also, an external hair restorer comprising tannic acid and an amino acid, lactam, peptide, tocopherol, biotin, or ascorbic acid having a surfactant effect is known (Japanese Unexamined Patent Publication No. 9-175945).
Furthermore, a metalloprotease inhibitor containing strictinin as an active ingredient (JP-A-2000-344672) is known.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a safe and effective hair restorer.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following (1) to (20).
(1) A hair restorer containing ellagitannin as an active ingredient.
(2) Hair restorer containing ellagitannin and one or more selected from the group consisting of proanthocyanidin, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, zinc and yeast extract .
(3) The hair restorer according to the above (1) or (2), wherein the ellagitannin is an ellagitannin having one hexahydroxydiphenoyl group in a molecule.
[0008]
(4) ellagitannin is strictinin, eugenin, suguiin H-1, sanguiin H-4, 2,3-hexahydroxydiphenoyl glucose, 4,6-hexahydroxydiphenoyl glucose, Chebulagic acid, geraniin, terimaglandin I, terimagranin II, casalicin, pedunclagin, isotakevin, granatin A, granatin B, kevulinic acid, casuarine, nufarin C, nufarin D, nufarin F and sanguin H The hair restorer according to the above (1) or (2), which is one or more selected from the group consisting of -11.
[0009]
(5) The ellagitannin is of the genus Cha, the genus Cucumis, the genus Oleander, the genus Anthracus, the genus Akamegawa, the genus Momotamana, the genus Valeriana, the genus Hydrangea, the genus Hydrangea, the genus Adek, the genus Quercus, the maple genus, the genus Cornus, the pomegranate, the rose genus, Or the hair restorer according to the above (1) or (2), which is ellagitannin obtained from a plant of the genus Rubus.
[0010]
(6) The hair restorer according to the above (1) or (2), wherein the ellagitannin is ellagitannin that does not contain a molecular structure of a galloyl group → O → hexahydroxydiphenoyl group.
(7) The hair restorer according to any one of (1) to (6), wherein the content of ellagitannin is 0.01% by weight or more and 30% by weight or less.
(8) An oral hair restorer containing ellagitannin as an active ingredient.
[0011]
(9) Oral hair restorer containing ellagitannin and one or more selected from the group consisting of proanthocyanidin, ascorbic acid or a salt thereof, vitamin E, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, biotin, zinc and yeast extract .
(10) The oral hair restorer according to the above (8) or (9), wherein the ellagitannin is an ellagitannin having one hexahydroxydiphenoyl group in a molecule.
[0012]
(11) Ellagitannin is strictinin, eugeninin, sanguinin H-1, sanguiin H-4, 2,3-hexahydroxydiphenoyl glucose, 4,6-hexahydroxydiphenoyl glucose, Chebulagic acid, geraniin, terimaglandin I, terimagranin II, casalicin, pedunclagin, isotakevin, granatin A, granatin B, kevulinic acid, casuarine, nufarin C, nufarin D, nufarin F and sanguin H The oral hair restorer according to the above (8) or (9), which is one or more selected from the group consisting of -11.
[0013]
(12) Ellagitannin is of the genus Cha, the genus Cucumis, the genus Osmanthus, the genus Anthracus, the genus Akamegashi, the genus Momotana, the genus Valeriana, the genus Hydrangea, the genus Hydrangea, the genus Adek, the genus Quercus, the genus Maple, the genus Pomegranate, the rose genus, Or the oral hair restorer according to the above (8) or (9), which is ellagitannin obtained from a plant of the genus Rubus.
[0014]
(13) The oral hair restorer according to the above (8) or (9), wherein the ellagitannin is ellagitannin that does not contain a molecular structure of a galloyl group → O → hexahydroxydiphenoyl group.
(14) The oral hair restorer according to any one of the above (8) to (13), wherein the content of ellagitannin is 0.01% by weight or more and 30% by weight or less.
[0015]
(15) ellagitannin and one or more selected from the group consisting of proanthocyanidins, pantothenic acid or derivatives thereof or salts thereof, pyridoxine or salts thereof, glycyrrhizic acid or salts thereof, glycyrrhetinic acid or salts thereof, zinc and yeast extract An external hair restorer containing
(16) The external hair restorer according to the above (15), wherein the ellagitannin is an ellagitannin having one hexahydroxydiphenoyl group in a molecule.
[0016]
(17) ellagitannin is strictinin, eugeninin, sanguinin H-1, sanguinin H-4, 2,3-hexahydroxydiphenoylglucose, 4,6-hexahydroxydiphenoylglucose, Chebulagic acid, geraniin, terimaglandin I, terimagranin II, casalicin, pedunclagin, isotakevin, granatin A, granatin B, kevulinic acid, casuarine, nufarin C, nufarin D, nufarin F and sanguin H The topical hair restorer according to the above (15), which is one or two or more selected from the group consisting of -11.
[0017]
(18) The ellagitannin is a genus Cha, a kind of aster, a genus of genus, an anthropus, a genus, a genus of genus, a genus of a genus, a genus of the genus, a genus of Hydrangea, a genus of genus, a genus of genus, a maple, a genus of dogwood, a pomegranate, a genus of roses, Or the topical hair restorer according to the above (15), which is an ellagitannin obtained from a plant of the genus Rubus.
(19) The external hair restorer according to the above (15), wherein the ellagitannin is ellagitannin which does not contain a molecular structure of a galloyl group → O → hexahydroxydiphenoyl group.
(20) The external hair restorer according to any of (15) to (19), wherein the content of ellagitannin is 0.01% by weight or more and 10% by weight or less.
[0018]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Ellagitannin is a substance widely existing in the plant kingdom and known to have a strong antioxidant effect.
The ellagitannins used in the present invention include, for example, at least one hexahydroxydiphenoyl group in the molecule:
[0019]
Embedded image

And salts capable of providing ellagic acid by hydrolysis, and salts thereof. More specifically, strictinin, eugeninin, sanguinin H-1, and sanguinin H-4 , 2,3-hexahydroxydiphenoylglucose, 4,6-hexahydroxydiphenoylglucose, chebulagic acid, geraniin, terimaglandin I, terimaglandin II, cas alicin, peduncrangin, isotakevin , Granatin A, granatin B, kevulinic acid, casuarine, nuphalin C, nuphalin D, nuphalin F, sanguiin H-11 and the like.
Preferably, formula (I):
[0020]
Embedded image

(Where R ¹ , R ² And R ³ Are the same or different and each represents a galloyl group or a hydrogen atom. ), A compound represented by
Formula (II):
[0021]
Embedded image

(Where R ⁴ And R ⁵ Represents the same or different and represents a galloyl group or a hydrogen atom. ), A compound represented by
Formula (III):
[0022]
Embedded image

Geraniin, represented by
Formula (IV):
[0023]
Embedded image

And the like.
In this specification, the galloyl group means the following groups.
[0024]
Embedded image

Specific examples of the compound represented by the above formula (I) include, for example, the compounds shown in Table 1 below.
[0025]
[Table 1]

[0026]
Specific examples of the compound represented by the formula (II) include, for example, the compounds described in Table 2 below.
[0027]
[Table 2]

[0028]
In the present invention, the molecular structure of a galloyl group → O → hexahydroxydiphenoyl group as ellagitannin, that is, the following structure:
[0029]
Embedded image

May be used.
[0030]
The ellagitannins used in the present invention include, in addition to those obtained by known chemical synthesis methods, any other plant extracts containing ellagitannins as a main component or purified products thereof, and the plant extracts include, for example, Cha genus, Kibushi genus, Okuma genus, Anthracus genus, Akamegawiwa genus, Momotamana genus, Warmokou genus, Culex genus, Hydrangea genus, Adek genus, Quercus genus, Maple genus, Cornus genus, Rose genus, Rose genus, etc. It is obtained by extraction and purification from various plants.
[0031]
Extraction and purification from plants can be performed, for example, by the following known methods.
The fruits, seeds, leaves, stems, roots, rhizomes, etc. of the plant, which are the raw materials, are collected at an appropriate time and then used as they are or subjected to a drying step such as usually air drying to be used as extraction raw materials.
[0032]
When ellagitannin is extracted from the dried plant, a known method [Biochemical and Biophysical Research Communications], 280 , 53-60 (2001), Journal of Chemical Society, Perkin Trans. I (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I), 1765-1772 (1983), etc.]. That is, after the raw material is crushed or shredded, extraction is performed using a solvent. As the extraction solvent, hydrophilic or lipophilic solvents such as water, alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate are used alone or More than one kind can be mixed and used as a mixed solvent. The extraction temperature is usually from 0 to 100C, preferably from 5 to 50C. The extraction time is about 1 hour to 10 days, and the amount of the solvent is usually 1 to 30 times, preferably 5 to 10 times the weight of the dry raw material. The extraction operation may be performed by stirring or immersion. The extraction operation may be repeated two or three times as necessary.
[0033]
The method for purifying ellagitannins from the extract obtained by filtering or centrifuging the insoluble residue from the crude extract obtained by the above operation, or the method for purifying ellagitannin from plant squeezed liquid or sap may be any known separation and purification method for crude drugs. Such a method may be used, but it is preferable to use a two-phase solvent distribution method, a column chromatography method, a preparative high performance liquid chromatography method, or the like, alone or in combination. For example, as a two-phase solvent partitioning method, a method of extracting and removing oil-soluble components and dyes from the above-mentioned extract and the like with chloroform, ethyl ether, n-hexane, petroleum ether and the like, and extracting ethyl acetate, n-butanol from the extract and the like And a method of recovering ellagitannin into the solvent phase by partitioning a solvent such as methyl ethyl ketone and water with water. As the column chromatography method, normal-phase silica gel, reverse-phase silica gel, Diaion HP-20, Sepabead SP-207 or the like as a carrier is used as an adsorption column chromatography method, and gel filtration using Sephadex LH-20 or the like as a carrier. And the like, and these can be used alone or in combination. Examples of the preparative high performance liquid chromatography method include a method using a reverse phase column using octadecyl silica or the like, a method using a normal phase column using silica gel or the like, and the like.
[0034]
By the above-mentioned purification method, water-soluble ionic substances such as salts, nonionic substances such as saccharides and polysaccharides, oils, dyes, and the like are removed from the extract or the like, and purified ellagitannins can be obtained.
[0035]
The ellagitannin referred to in the present invention includes its salts, and examples of such salts include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like. Examples of the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, and organic acid salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and lactate. Examples of the metal salt include an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt; alkaline earth metal salts such as a magnesium salt and a calcium salt; an aluminum salt; and a zinc salt. Examples of the salt include methylammonium and the like; examples of the organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine; examples of the amino acid addition salt include addition salts such as glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid, and lysine. .
[0036]
The ellagitannins used in the present invention are used singly or as a mixture of two or more as a component of a hair restorer, an oral hair restorer or an external hair restorer. Specific examples of ellagitannin used in the present invention include ellagitannin extracted from tea, ellagitannin extracted from Kibushi, ellagitannin extracted from Moku-mou, ellagitannin extracted from Akeboshi, ellagitannin extracted from mirobaran, ellagitannin extracted from waremokou, and the like.
[0037]
As the hair restorer of the present invention, any one containing ellagitannin as an active ingredient is included, and ellagitannin, proanthocyanidin, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, pyridoxine or a salt thereof, glycyrrhizic acid Or a hair restorer containing at least one selected from the group consisting of a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, zinc and a yeast extract.
[0038]
The oral hair restorer of the present invention includes any as long as it contains ellagitannin as an active ingredient, and ellagitannin, proanthocyanidin, ascorbic acid or a salt thereof, vitamin E, pantothenic acid or a derivative thereof or a derivative thereof. Oral hair restorer containing at least one selected from the group consisting of salt, biotin, zinc and yeast extract is preferred.
[0039]
As the external hair growth agent of the present invention, ellagitannin, proanthocyanidin, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, pyridoxine or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, zinc and a yeast extract Any external hair restorer containing one or more selected ones is included.
[0040]
Vitamin E, ascorbic acid or a salt thereof, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, biotin, zinc, yeast extract, pyridoxine or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, and glycyrrhetinic acid or a salt thereof are commercially available products, respectively. Can be used.
The proanthocyanidins used in the present invention have the following structural formula (V):
[0041]
Embedded image

(Where R ⁶ And R ⁷ Represents the same or different and represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. ) Etc. refers to a compound group having a chemical structure obtained by polymerizing a flavan-7-ol derivative as a constituent unit.
[0042]
Specific examples of the flavan-7-ol derivative include catechin, epicatechin, gallocatechin, epigallocatechin, afzeletin, epiafuzeletin, and the like. All of these optical isomers are also included. In the present invention, epicatechin or catechin is used. Is more preferably used.
[0043]
The binding modes of the structural units of the flavan-7-ol derivative represented by the formula (V) include any combination. For example, a dimer in which two flavan-7-ol derivatives are polymerized is as follows. Formula (VI):
[0044]
Embedded image

(Where R ⁸ And R ⁹ And R ^8a And R ^9a Is the R ⁶ And R ⁷ Is synonymous with )), And examples of the trimer or higher polymer include those obtained by combining the same or different bonding modes.
[0045]
The proanthocyanidin used in the present invention may be a dimer or more of a flavan-7-ol derivative, but is preferably a dimer to a dimer, more preferably a dimer to a pentamer, and still more preferably a dimer to a trimer. Body. Examples of the dimer of the flavan-7-ol derivative include a conjugate of epicatechin and catechin such as epicatechin- (4β → 8) -catechin, and an epicatechin such as epicatechin- (4β → 8) -epicatechin. And catechin dimers such as catechin- (4α → 8) -catechin and the like. Examples of flavan-7-ol derivative trimers include epicatechin- (4β → 8) -epi Epicatechin trimers such as catechin- (4β → 8) -epicatechin, catechin trimers such as catechin- (4α → 8) -catechin- (4α → 8) -catechin, epicatechin- (4β → 8) -Epicatechin- (4β → 8) -catechin and the like, and a mixed trimer of epicatechin and catechin.
In addition, compounds in which sugars such as gallic acid, glucose, and rhamnose are added to these proanthocyanidins are also included in the proanthocyanidins used in the present invention.
[0046]
Proanthocyanidins include grape, apple, barley, oyster, coconut, cacao, pine, kidney bean, peanut, grape, apple, barley, oyster, palm, cacao, pine, adzuki, peanut Can be obtained by extraction and purification from various plants, and also by chemical synthesis.
For example, extraction and purification of proanthocyanidins from plants can be performed by the following known methods.
[0047]
The raw material of the plant, such as fruit, seed, leaf, stem, root, rhizome, etc., is collected at an appropriate time, and then subjected to a drying step as it is or usually to air drying to obtain an extraction raw material. When proanthocyanidins are extracted from dried plants, a known method [Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chemical & Pharmaceutical Bulletin), 3 , 3218 (1990) and Id. 40 , 889-898 (1992)].
[0048]
That is, after the raw material is crushed or shredded, extraction is performed using a solvent. As the extraction solvent, a hydrophilic or lipophilic solvent such as water, alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate are used alone or in combination. It can be used as a solvent. The extraction temperature is usually from 0 to 100C, preferably from 5 to 50C. The extraction time is about 1 hour to 10 days, and the amount of the solvent is usually 1 to 30 times, preferably 5 to 10 times the weight of the dry raw material. The extraction operation is performed by stirring or immersion, and is repeated two or three times as necessary.
[0049]
The method of purifying proanthocyanidins from the extract obtained by filtering or centrifuging the insoluble residue from the crude extract obtained by the above-described operation, or the method of purifying proanthocyanidins from plant squeezed liquid or sap can be any known separation and purification method. However, it is preferable to use a two-phase solvent distribution method, a column chromatography method, a preparative high performance liquid chromatography method, or the like, alone or in combination. For example, as a two-phase solvent partitioning method, a method of extracting and removing oil-soluble components and dyes from the above-mentioned extract with n-hexane, petroleum ether, etc., and partitioning the extract with a solvent such as n-butanol, methyl ethyl ketone and water and water. To recover the proanthocyanidin into the solvent phase. As the column chromatography method, a method using normal phase silica gel, a method using reverse phase silica gel, an adsorption column chromatography method using Diaion HP-20, Sepabeads SP-207 or the like as a carrier, and Sephadex LH- as a carrier Gel filtration using 20 or the like, and these can be used alone or in combination, and can be used repeatedly. Examples of the preparative high performance liquid chromatography method include a method using a reverse phase column using octadecyl silica or the like, a method using a normal phase column using silica gel or the like, and the like.
[0050]
By the above-described purification method, proanthocyanidins can be purified by removing water-soluble ionic substances such as salts, nonionic substances such as saccharides and polysaccharides, oils, dyes, and the like from the extract.
[0051]
Also, grape-derived proanthocyanidins are available from Acta Dermato Venereologica, 78 , 428-432 (1998) or according to the method, procyanidin B-1 [epicatechin- (4β → 8) -catechin], procyanidin B-2 [epicatechin- (4β → 8) -epi). Catechin], procyanidin B-3 [catechin- (4α → 8) -catechin], procyanidin C-1 [epicatechin- (4β → 8) -epicatechin- (4β → 8) -epicatechin] and procyanidin C-2 [Catechin- (4α → 8) -catechin- (4α → 8) -catechin] is disclosed in The Journal of Investigative Dermatology, 112 , 310-316 (1999), or each can be extracted and purified according to the method.
[0052]
The production of proanthocyanidins by chemical synthesis is described in Journal of Chemical Society, Perkin Transaction I, 1535-1543 (1983), which describes a method for producing a dimer of epicatechin or catechin. Or phytochemistry, 25 , 1209-1215 (1986) or a method analogous thereto.
[0053]
When using proanthocyanidins as the active ingredient of the present invention, proanthocyanidins may be used alone or in combination of two or more.Specific examples are grape seed-derived proanthocyanidins, apple-derived proanthocyanidins, barley-derived proanthocyanidins, One or more selected from pine-derived proanthocyanidins, purified procyanidin oligomers, procyanidins B-1, procyanidins B-2, procyanidins B-3, procyanidins C-1, procyanidins C-2, etc., among which procyanidins B- 1, one or more selected from procyanidins B-2, procyanidins B-3, procyanidins C-1 and procyanidins C-2 are preferably used.
[0054]
Derivatives of pantothenic acid used in the present invention include, for example, D-pantothenyl alcohol, DL-pantothenyl alcohol, pantothenyl ethyl ether and the like.
[0055]
Examples of the salts of ascorbic acid, pantothenic acid or derivatives thereof, pyridoxine, glycyrrhizic acid and glycyrrhetinic acid include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like. Examples of the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, and organic acid salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and lactate. Examples of the metal salt include an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt; alkaline earth metal salts such as a magnesium salt and a calcium salt; an aluminum salt; and a zinc salt. Examples of the salt include methylammonium and the like; examples of the organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine; examples of the amino acid addition salt include addition salts such as glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid, and lysine. .
The hair restorer of the present invention can be used as an oral hair restorer, an external hair restorer and the like, but the administration method is not limited to these.
[0056]
The content of ellagitannin in the hair restorer of the present invention varies greatly depending on the transdermal absorbability derived from the type and physical properties of ellagitannin, but is usually 0.01% by weight (hereinafter simply referred to as%) alone or as a mixture, Preferably it is 0.01 to 30%, more preferably 0.1 to 20%.
[0057]
Examples of the form of the oral hair restorer of the present invention include tablets, capsules, powders, pills, powders, fine granules, granules, syrups, troches and the like. Pure ellagitannin, purified, partially purified, or the like, or proanthocyanidin, ascorbic acid or a salt thereof, vitamin E, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, biotin, zinc, and a yeast extract. Combinations with one or more may be administered as is, but with pharmaceutically acceptable excipients, tablets, capsules, powders, pills, powders, fine granules, granules, syrups, troches It may be administered in the form of an agent or the like. As excipients, sorbitol, lactose, glucose, lactose and other sugars, dextrin, starch, calcium carbonate, calcium sulfate and other inorganic substances, crystalline cellulose, distilled water, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like are commonly used. Any of them can be used. In formulating, additives such as a binder, a lubricant, a dispersant, a suspending agent, an emulsifier, a diluent, a buffer, an antioxidant, and a bacteriostatic agent can be used.
[0058]
The content of ellagitannin in the oral hair restorer of the present invention is usually 0.01% or more, preferably 0.01 to 30%, more preferably 0.1 to 30%, and particularly preferably 1 to 20%. The content of proanthocyanidins varies depending on the degree of purification, but is preferably 0.1 to 50%, more preferably 1 to 20%. The content of ascorbic acid or a salt thereof is preferably 0.1 to 50%, more preferably 1 to 20%. The content of vitamin E is preferably 0.01 to 20%, more preferably 0.1 to 10%. The content of pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof is preferably 0.1 to 50%, more preferably 1 to 20%. The content of biotin is preferably 0.001-1%, more preferably 0.01-0.1%. The content of zinc is preferably 0.001 to 10%, more preferably 0.01 to 1%. The content of yeast extract is preferably 1 to 95%, more preferably 5 to 50%.
[0059]
The oral dose of ellagitannin varies depending on the symptoms of the disease, the age of the patient, etc., but is usually 100 to 10,000 mg, preferably 100 to 2,000 mg, more preferably 200 to 500 mg per adult day.
[0060]
As the dosage form of the external hair growth agent of the present invention, ellagitannin, or ellagitannin, proanthocyanidin, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, pyridoxine or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, yeast Any dosage form can be used as long as it can be mixed with one or more selected from the group consisting of extracts. For example, it can be used as a liquid or solid hair restorer by blending with an appropriate pharmaceutical base.
[0061]
Examples of the liquid or solid hair growth preparation include liquid preparations such as hair liquid, hair tonic and hair lotion, and solid preparations such as ointments and hair creams, each of which is used in the present invention as a suitable base. Elazitannin, or, and ellagitannin, proanthocyanidin, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, pyridoxine or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, and one or more selected from the group consisting of yeast extract. It can be added and manufactured by a conventional method.
[0062]
The content of ellagitannin in the topical hair restorer of the present invention varies greatly depending on the type of ellagitannin and transdermal absorbability derived from physical properties, but is usually 0.01 to 10.0%, preferably alone or as a mixture, preferably 0.1 to 10.0%. 01 to 3.0%, more preferably 0.1 to 1.0%. The content of proanthocyanidin varies depending on the degree of purification, but is usually 0.01 to 10.0%, preferably 0.1 to 5.0%, more preferably 0.3 to 2.0%. The content of pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof is usually 0.01 to 2%, preferably 0.05 to 1%, more preferably 0.1 to 0.5%. The content of pyridoxine or a salt thereof is usually 0.01 to 2%, preferably 0.05 to 1%, more preferably 0.1 to 0.5%. The content of glycyrrhizic acid or a salt thereof is usually 0.01 to 2%, preferably 0.05 to 1%, more preferably 0.1 to 0.5%. The content of glycyrrhetinic acid or a salt thereof is usually 0.01 to 2%, preferably 0.05 to 1%, more preferably 0.1 to 0.5%. The content of yeast extract is usually 0.01 to 2%, preferably 0.05 to 1%, more preferably 0.1 to 0.5%.
[0063]
Suitable bases for the liquid dosage form include those commonly used for external hair growth agents, for example, purified water, ethyl alcohol, and polyhydric alcohols. If necessary, additives may be added.
Examples of the polyhydric alcohol include glycerol, 1,3-butylene glycol, propylene glycol and the like.
[0064]
The externally applied hair restorer of the present invention may contain additives commonly used in the art, and specific examples of the additives include surfactants, vitamins, anti-inflammatory agents, bactericides, hormonal agents, and crude drugs. Examples include extracts, tinctures, cooling agents, humectants, antioxidants, sequestering agents, and fragrances.
[0065]
As the surfactant, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (8) oleyl ether, polyoxyethylene (10) oleyl ether, polyoxyethylene monooleate (10), polyoxyethylene (30) Glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, polyoxyethylene monostearate (30) glyceryl, polyoxyethylene monooleate (20) sorbitan, sucrose fatty acid ester, hexaglycerin monooleate, hexaglycerin monolaurate, polyoxy Ethanol reduced lanolin, polyoxyethylene (20) lanolin alcohol, polyoxyethylene (25) glyceryl pyroglutamic acid isostearic acid diester, N-acetylglutamine isostearyl ester, etc. And the like.
[0066]
Vitamins include benzyl nicotinate, nicotinamide, riboflavin and the like.
Examples of the anti-inflammatory agent include allantoin, diphenhydramine hydrochloride, guaiazulene, l-menthol and the like.
[0067]
Examples of the disinfectant include trichlorohydroxydiphenyl ether, hinokitiol, triclosan, chlorhexidine gluconate, phenoxyethanol, resorcin, isopropylmethylphenol, azulene, salicylic acid, zinc pyrithione, benzalkonium chloride, photosensitive element 301, mononitroguaiacol sodium and the like. .
[0068]
Hormone agents include ethinyl estradiol, estrone, estradiol and the like.
Examples of the crude drug extracts include the assembly extract, garlic extract, carrot extract, aloe extract, kina extract, cordyceps extract, saffron extract and the like.
[0069]
Examples of tinctures include pepper tincture, ginger tincture, and cantharis tincture.
Examples of the cooling agent include pepper tincture, l-menthol, camphor and the like.
[0070]
Examples of the humectant include L-pyrrolidone carboxylic acid, sodium hyaluronate, chondroitin sulfate and the like.
Examples of the antioxidant include butylhydroxyanisole, isopropyl gallate, erythorbic acid, and the like.
[0071]
Examples of the sequestering agent include ethylenediaminetetraacetate or a salt thereof.
Examples of the flavor include natural flavors such as orange oil, lemon oil, bergamot oil, lime oil, lemongrass oil, and lavender oil, and synthetic flavors such as menthol, rose oxide, linalool, citral, and linalyl acetate.
[0072]
When the above liquid dosage form is used as a spray, a combustible gas, a non-flammable gas or the like can be used. Examples of the combustible gas include LPG (liquefied petroleum gas) and dimethyl ether, and examples of the non-combustible gas include nitrogen gas and carbon dioxide gas.
[0073]
Examples of the solid dosage form base include petrolatum, solid paraffin, vegetable oil, mineral oil, lanolin, waxes, macrogol, and the like.If necessary, the above additives, ethyl alcohol, lower alcohols such as isopropyl alcohol, etc. It may be added.
[0074]
The dose of the externally applied hair restorer of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but per adult, 0.1 to 250 mg, preferably 1 to 100 mg as ellagitannin at a time. It is transdermally administered once to several times a day.
[0075]
【Example】
Next, the present invention will be described in detail with reference to examples.
Reference Example 1 Purification method of strictinin from green tea
20 kg of green tea was ground with a mixer and extracted with 200 L of boiling distilled water for 15 minutes. The extract is passed through a column (20 cmφ x 80 cm) packed with Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) equilibrated with water, and the target compound is treated with 50 L of a 50% (v / v) methanol aqueous solution. Was eluted. The eluate was dried to obtain 1520 g of a dried product. This dried product was dissolved in 20 L of hot water and extracted with chloroform for 24 hours. Next, the aqueous layer was extracted with ethyl ether for 50 hours, and finally the aqueous layer was extracted with ethyl acetate for 24 hours. The ethyl acetate layer was dried to obtain 155 g of a dried product. The dried product was separated by preparative high performance liquid chromatography [15 cmφ × 100 cm: ODS column, 8% (v / v) acetonitrile]. Thus, 4.1 g of strictinin (purity of 90% or more) was obtained.
About this substance ¹ 1 H NMR analysis was performed, and it was confirmed that the substance was strictinin based on the agreement with the analytical value described in Phytochemistry, 23: 1753-1755, 1984.
[0076]
Example 1 Hair restorer
The strictinin obtained in Reference Example 1 was blended in the following composition, and purified water was added to make the total amount 1000 ml, thereby preparing a hair growth drink.
Strictinin (Reference Example 1) 1.0 g
Sodium benzoate 1.0 g
Fructose 10.0 g
Appropriate amount of fragrance
Dye appropriate amount
[0077]
Example 2 Hair Restoration Tablet
Using the strictinin obtained in Reference Example 1, the following composition was blended, and the mixture was tableted with a single-shot tableting machine to produce a tablet having a diameter of 7 mm and a weight of 250 mg.
Strictinin (Reference Example 1) 1.0 g
Lactose 9.0 g
Dried corn starch 0.2 g
Talc 0.18 g
Calcium stearate 0.02 g
[0078]
Example 3 Hair restoration tonic
Using the strictinin obtained in Reference Example 1, the following composition was added, and purified water was added to make a total amount of 100 g to prepare a hair growth tonic.
Strictinin (Reference Example 1) 0.1 g
Proanthocyanidin 0.1 g
Pantothenic acid ethyl ether 0.1 g
Pyridoxine hydrochloride 0.05g
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1 g
Yeast extract 0.1 g
60.0 g of ethyl alcohol
1,3-butylene glycol 3.0 g
Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil 0.6 g
[0079]
Example 4 Hair restorer tablet
The strictinin obtained in Reference Example 1 was blended in the following composition, and tableted with a single-shot tableting machine to produce tablets having a diameter of 7 mm and 250 mm.
Strictinin (Reference Example 1) 1.0 g
Proanthocyanidin 1.0 g
1.0 g of ascorbic acid
Vitamin E 0.1 g
Pantothenic acid 1.0 g
Biotin 0.01 g
1.0 g of zinc
Yeast extract 1.0 g
Lactose 90.0 g
Dried corn starch 2.0 g
Talc 0.8 g
0.2 g of calcium stearate
Next, the action of the hair restorer of the present invention will be specifically shown by test examples.
[0080]
Test Example 1 Effects on mouse hair growth
Strictinin (prepared in Reference Example 1) was dissolved in distilled water to make 2 mg / mL, and this was orally administered to 6-week-old female C57BL / 6J mice (6 mice per group) 200 mL every other day for a total of 4 times. did. The control group was orally administered only distilled water. Thereafter, both groups were reared for 4 weeks. During this time, blood was collected from the tail vein every week. On the 40th day after the start of the test, photographs were taken using a digital camera, and the percentage of the area of the depilated area with respect to the total area of the back skin was determined by image analysis using a personal computer.
Table 3 shows the administration samples, dosages and test results.
[0081]
[Table 3]

[0082]
As shown in Table 3, in the ellagitannin-administered test group of the present invention, a remarkable mouse hair growth promoting effect was observed.
Test Example 2: Promoting effect on mouse hair follicle epithelial cell culture
Isolation and culture of hair follicle epithelial cells was performed according to the method of Tanigaki et al. [Archives of Dermatological Research], 284 , 290-296 (1992)].
[0083]
That is, the back skin of a 4-day-old C3H mouse (Charles River Japan) was collected, and a MEM medium (Eagle's Minimum Essential) containing 500 units / ml of dispase (Kodoshusei) and 5% fetal calf serum (FCS). (Medium) at 4 ° C. for 16 hours.
[0084]
The epidermis is peeled off from the obtained skin section, and the dermis layer is treated with a DMEM medium (Dulbecco's modified Eagle Medium) containing 0.25% collagenase N-2 (Nitta gelatin) and 10% FCS for 1 hour at 37 ° C. A dermis suspension was obtained. The dermis suspension was filtered through a 212-micron nylon mesh (Nippon Rikagaku Kikai), and the filtrate was centrifuged at 1000 rpm for 5 minutes to obtain a pellet containing hair follicle tissue. Calcium / magnesium-free PBS (Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline) solution was added to the pellet, and the suspension was suspended using a pipette. The suspension was allowed to stand for 15 minutes to precipitate hair tissue. Using the obtained hair tissue, the same operation as the addition of a calcium / magnesium-free PBS solution, suspension with a pipette, and standing / sedimentation for 15 minutes, which was performed on the above pellet, was repeated three times.
[0085]
A 0.1% ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) -0.25% trypsin solution (manufactured by Gibco) was added to the obtained hair tissue, treated at 37 ° C. for 5 minutes, and a DMEM medium containing 10% FCS was added. × 10 ⁵ A hair tissue cell solution having a cell concentration of / ml was prepared. The hair tissue cell solution was seeded at a rate of 1 ml / well on a 24-well collagen-coated plate (manufactured by Iwaki Glass Co., Ltd.) at 37 ° C., 5% CO 2. ₂ The culture was performed for 24 hours under the following conditions.
[0086]
After the culture, bovine insulin (manufactured by Far East Pharmaceutical) 5 mg / L; mouse epidermal growth factor (EGF) (manufactured by Takara Shuzo) 5 μg / L; bovine pituitary extract (manufactured by Far East Pharmaceutical) 40 mg / L; human transferrin (manufactured by Sigma) 10 mg / L; hydrocortisone (manufactured by Sigma) 0.4 mg / L; progesterone (manufactured by Collaborative Research) 0.63 μg / L; O-phosphoethanolamine (manufactured by Sigma) 14 mg / L; ethanolamine (manufactured by Sigma) 6.1 mg / L; penicillin (manufactured by Wako) 50 U / ml; streptomycin (manufactured by Wako) 50 μg / ml; aqueous solution of the strictinin obtained in Reference Example 1 (0. The medium was changed to a medium supplemented with a medium containing 0, 03, 0.1, 0.3, and 10 µg / ml). ₂ Culture was performed for 5 days in the presence. The medium was changed every other day.
In addition, in the above-mentioned medium, what was cultured in a medium in which only 1/100 volume of purified water was added instead of the strictinin aqueous solution was used as a control group.
[0087]
The degree of cell proliferation was measured by a method using MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] [Experimental Medicine Separate Volume Bio Manual UP Series Molecular Biology Research] Cell Culture Experiments, pp. 89-92, Youtosha (1995)].
[0088]
24-well microplate (2cm ² / Well), 1/10 volume of MTT in PBS solution (5 mg / ml) was added to each well of 1 ml of the culture solution, and the mixture was shaken to uniformity. ₂ The cells were cultured in the presence for 4 hours. After 4 hours, the culture solution was aspirated, 1 ml of 0.04 mol / L HCl isopropyl alcohol solution was added to each plate, and mixed until the formazan formed in the well was completely dissolved.
Using 650 nm as a control, the absorbance at 570 nm was measured to measure the degree of cell proliferation.
Table 4 shows the growth promoting activity of the compounds of the present invention.
[0089]
[Table 4]

[0090]
As shown in Table 4, strictinin showed remarkable mouse hair follicle epithelial cell proliferation activity.
[0091]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to provide a safe and effective oral and topical hair restorer containing ellagitannin as an active ingredient.

Claims

A hair restorer containing ellagitannin as an active ingredient.

And ellagitannin, containing proanthocyanidin, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, pyridoxine or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, and at least one selected from the group consisting of zinc and yeast extract. Hair restorer.

The hair restorer according to claim 1 or 2, wherein the ellagitannin is ellagitannin having one hexahydroxydiphenoyl group in a molecule.

The ellagitannins are strictinin, eugeninin, sanguinin H-1, sanguinin H-4, 2,3-hexahydroxydiphenoylglucose, 4,6-hexahydroxydiphenoylglucose, quebragic acid ( chebulatic acid, geraniin, terimaglandin I, terimaglandin II, casarictin, pedunclagin, isotakevin, granatin A, granatin B, kevulinic acid, cajuarinin, nufarin C, nufarin D, nufarin F and sanguinin H-11 The hair restorer according to claim 1 or 2, which is one or more selected from the group consisting of:

Ellagitannin may be of the genus Cha, Echinacea, Oenothera, Anthracus, Akamegashiwa, Echinacea, Aleaceae, Coleoptera, Hydrangea, Adek, Quercus, Maple, Cornus, Pomegranate, Rose, or Rubus The hair restorer according to claim 1 or 2, which is ellagitannin obtained from the plant of (1).

The hair restorer according to claim 1 or 2, wherein the ellagitannin is ellagitannin which does not contain a molecular structure of a galloyl group → O → hexahydroxydiphenoyl group.

The hair restorer according to any one of claims 1 to 6, wherein the content of ellagitannin is 0.01% by weight or more and 30% by weight or less.

An oral hair restorer containing ellagitannin as an active ingredient.

An oral hair restorer comprising ellagitannin and one or more selected from the group consisting of proanthocyanidin, ascorbic acid or a salt thereof, vitamin E, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, biotin, zinc and yeast extract.

The oral hair restorer according to claim 8 or 9, wherein the ellagitannin is ellagitannin having one hexahydroxydiphenoyl group in a molecule.

The ellagitannins are strictinin, eugeninin, sanguinin H-1, sanguinin H-4, 2,3-hexahydroxydiphenoylglucose, 4,6-hexahydroxydiphenoylglucose, quebragic acid ( chebulatic acid, geraniin, terimaglandin I, terimaglandin II, casarictin, pedunclagin, isotakevin, granatin A, granatin B, kevulinic acid, cajuarinin, nufarin C, nufarin D, nufarin F and sanguinin H-11 The oral hair restorer according to claim 8 or 9, which is one or two or more selected from the group consisting of:

Ellagitannin may be of the genus Cha, Echinacea, Oenothera, Anthracus, Akamegashiwa, Echinacea, Aleaceae, Coleoptera, Hydrangea, Adek, Quercus, Maple, Cornus, Pomegranate, Rose, or Rubus The oral hair restorer according to claim 8 or 9, which is ellagitannin obtained from the plant of (1).

The oral hair restorer according to claim 8 or 9, wherein the ellagitannin is an ellagitannin having no molecular structure of a galloyl group → O → hexahydroxydiphenoyl group.

The oral hair restorer according to any one of claims 8 to 13, wherein the content of ellagitannin is 0.01% by weight or more and 30% by weight or less.

And ellagitannin, containing proanthocyanidin, pantothenic acid or a derivative thereof or a salt thereof, pyridoxine or a salt thereof, glycyrrhizic acid or a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, and at least one selected from the group consisting of zinc and yeast extract. Topical hair restorer.

The topical hair restorer according to claim 15, wherein the ellagitannin is ellagitannin having one hexahydroxydiphenoyl group in the molecule.

The ellagitannins are strictinin, eugeninin, sanguinin H-1, sanguinin H-4, 2,3-hexahydroxydiphenoylglucose, 4,6-hexahydroxydiphenoylglucose, quebragic acid ( chebulatic acid, geraniin, terimaglandin I, terimaglandin II, casarictin, pedunclagin, isotakevin, granatin A, granatin B, kevulinic acid, cajuarinin, nufarin C, nufarin D, nufarin F and sanguinin H-11 The topical hair restorer according to claim 15, which is one or more selected from the group consisting of:

Ellagitannin may be of the genus Cha, Echinacea, Oenothera, Anthracus, Akamegashiwa, Echinacea, Aleaceae, Coleoptera, Hydrangea, Adek, Quercus, Maple, Cornus, Pomegranate, Rose, or Rubus 16. The external hair restorer according to claim 15, which is ellagitannin obtained from the plant of (1).

The topical hair restorer according to claim 15, wherein the ellagitannin is ellagitannin which does not contain a molecular structure of a galloyl group → O → hexahydroxydiphenoyl group.

The topical hair restorer according to any one of claims 15 to 19, wherein the content of ellagitannin is 0.01% by weight or more and 10% by weight or less.