JP4171070B2 - 摂食障害治療剤 - Google Patents
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Description
本発明は神経性食思不振症に伴う精神症状の治療剤に関する。より詳細には、中枢GRH濃度の異常高値に起因する神経性食思不振症の摂食態度異常の治療剤に関する。
従来の技術
神経性食思不振症(Anorexia Nervosa、神経性食欲不振症または拒食症とも言う)は、特有のやせ願望と摂食態度異常などの精神症状と、標準体重の−20%以上もの極度の痩せ、無月経などの身体症状を呈する疾患であり、若年女性に多く発病する。一般に下記のような臨床所見から判定される。
A:標準体重の−20%以上の病的やせ
B:摂食態度異常(拒食、嘔吐、隠れ食い、過食など)
C:体重や体型についての歪んだ認識
D:発症年令30歳以下
E:無月経(女性の場合)
F:痩せの原因となる器質性疾患がない(精神分裂病、うつ病など)
患者に病識が少なく、時に死に至る原因不明の難病である。
現在は、症状に合わせて弱い抗精神薬や抗不安剤が処方されており、極度の肉体的消耗を回復させるため、経管経口栄養食品や高カロリー輸液の点滴投与が行われている(今日の治療指針、医学書院(1995年版)248頁)。しかし、神経性食思不振症特有の精神症状を解消し、摂食態度を正常化するという本質的な治療剤はいまだ報告されていない。
一方、ヒト成長ホルモン(以下hGHと略記する)は、下垂体性小人症の治療に用いられる他、骨折や火傷創傷の治癒促進、更には低栄養吸収状態の患者の治療に効果があるとされている(94/95日経バイオ年鑑)。しかし、単なる肉体消耗状態からの回復に伴う気分の好転や高揚などは別にして、hGHが、独特の精神症状の改善に有効であることは示唆されたこともない。
最近、甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニン(T3)の低下に起因する種々の疾患に対して、hGHの投与が有効であるとの特許出願が公開されている(WO95/24919)。発明者らはT3低下症候群の一例として神経性食思不振症を挙げているが、彼等が認めたhGHの臨床効果は全て、外傷や臓器移植後の末梢での栄養吸収不全状態をhGHが改善したというものであり、そのデータ(血中IGF−I値の増加および尿中窒素の減少)も、従来公知のhGHの末梢における作用で説明できるものばかりである。
発明の概要
本発明の目的は、神経性食思不振症の中核とも言える同症の精神症状の治療剤を提供することにある。これによって、治療が難しく、家族や医師に多大な負担が要求される神経性食思不振症の患者をより良く治療しうる。
本発明者は、神経性食思不振症において、hGH血中濃度が高値を示す消耗状態であるにも関わらず、IGF−I(インスリン様成長因子−I)濃度が低いことに着目し、検討を重ねた結果、同症において中枢のGRH濃度が高まっており、それが精神症状を惹起するとの仮説を立てた。そして、典型的な神経性食思不振症患者にhGHを投与したところ、末梢の栄養状態回復のみならず、精神症状の好転が認められることを確認し、本発明を完成した。外因性hGHによって、中枢GRH分泌がネガティブ・フィードバックを受けた結果、この効果が得られたものと考えられる。
すなわち、本発明は、下記の医薬に関するものである。
(1)ヒト成長ホルモンを有効成分とする神経性食思不振症に伴う精神症状の治療剤。
(2)神経性食思不振症に伴う精神症状が、摂食態度異常である(1)の治療剤。
(3)神経性食思不振症が下記AまたはBの生化学的パラメーター異常を伴うことを特徴とする請求項1または2の治療剤。
A:中枢成長ホルモン放出因子(GRH)濃度の高値
B:成長ホルモン(hGH)増加に対する血中IGF−I応答性の低下
【図面の簡単な説明】
第1図は、厚生省の神経性食思不振症調査研究班が作成した摂食態度調査表および判定法を示す。
第2図は、症例1におけるhGH投与前後の経過観察を示す。折れ線グラフ(×)は血中IGF−I値を示し、折れ線グラフ(●)は体重を示す。
第3図は、症例1におけるhGH投与前後の経過観察を示す。ヒストグラムは、医師の所見による神経性食思不振症の精神症状/摂食態度異常の全般的改善度を示す。縦軸の%は、摂食態度の改善度を百分率で表したものであり、0%付近は、摂食態度異常が著しい状態(第1図の表で、26点以上)、100%は全く正常を意味する。
発明の詳細な記述
以下、詳細に本発明を説明する。
ヒト成長ホルモン(hGH)は、既に現在下垂体性小人症の治療剤として20年近く前に実用化されており、種々の医薬製剤が市販されている。
本発明においては、hGH活性を有する医薬製剤であれば、どのような物でも用いることが出来る。抗原性等の問題で、マチュアhGHが好ましい。しかし、天然下垂体由来精製品やN末端にメチオニン残基の有るMet−hGH、更には組換hGH改変体も、hGH活性を有する医薬製剤である限り、本発明の技術範囲内である。
製剤としては、液剤、凍結乾燥品いずれも用いることが出来るが、特に皮下投与用製剤が好ましい。これら非経口投与製剤には、当該分野にて公知の安定化剤、担体を用いることができ、使用時に等張溶液として用いるのが好ましい。医薬担体としては、例えば、アルブミン等の血漿由来蛋白、グリシン等のアミノ酸、マンニトール等の糖を用いることができる。好適な例として、特表平3−503764参照のこと。通常、皮下あるいは筋肉内投与のための凍結乾燥製剤が用いられており、このような製剤の代表的なものにジェノトロピン注射用(GENOTROPIN)16IU(ファルマシア・アップジョン社)がある。
本発明において「神経性食思不振症に伴う精神症状」とは、食事に関する異常な関心や願望とそれに起因する摂食態度異常(拒食、嘔吐、隠れ食い、過食)を意味する。具体的な診断基準は、専門医師の所見により異なるが、標準的なものとして厚生省特定疾患・神経性食思不振症調査研究班が作成した摂食態度調査表および判定法を第1図に示す。
本発明において「生化学的パラメーター異常」とは、内因性のホルモンや神経伝達物質の量が、健常人の標準または同一人健常時より有意に変動している状態を意味する。
「中枢成長ホルモン放出因子(GRH)濃度の高値」とは、中枢/視床下部、下垂体に於けるGRHおよびhGH分泌の亢進状態を意味し、通常、ラジオイムノアッセイやエンザイムイムノアッセイにより測定される血漿中GRH濃度が、正常値(3〜30pg/ml)の上限30pg/ml以上を示すことで診断される〔Clin.chim.Acta;202巻 243−254頁(1991〕およびClin.Chem.Enzym.Communs.;4巻 305−310頁(1992)〕。また、hGH産生腫瘍などの器質的な原因疾患なく、末梢血中のhGH濃度が10ng/m1以上を示すことによっても、間接的に推定される。
「成長ホルモン(hGH)増加に対する血中IGF−I応答性の低下」とは、血中hGH濃度が高値、すなわち正常値の上限10ng/ml以上を示す状態であるにもかかわらず、血中IGF−I濃度が上昇しない状態を言う。特に、血中IGF−I濃度が200ng/ml以下、血中hGH濃度の20倍に満たない状態を指す。この状態では、IGF−Iによるネガティブ・フィードバックが作動しないため、視床下部でのGRH生産が異常に亢進して食欲中枢に変調を来す結果、摂食態度障害を惹起すると考えられる。
hGHの投与方法は、皮下投与、静脈投与、筋肉内投与、いずれも可能であるが、皮下投与が通常用いられる。hGHの投与量および投与回数は、患者の状態や年令性別等により、適宜増減すべきものではあるが、一般的には、1クール0.05〜5単位/日を3か月間、特に0.2〜1単位/日を一週間以上投与するのが、好ましい。
前述のとおり、本発明のhGH含有製剤は神経性食思不振症患者の精神症状、特に中枢の変調に基づく摂食態度異常を改善する。従来、特に有効な薬剤が無かった同症の治療現場において、新しい治療を可能にするものである。
実施例
以下、本発明を実施例にて説明する。
実施例1
症例1・治療前所見
患者は17才、女性。病名:神経性食思不振症。主な症状:体重減少、疲労感および無月経。治療開始時の体重:37.8kg、身長156.0cm(BMI:15.5)。
内分泌機能の生化学的指標は下記の通り。
〔甲状腺機能〕T3:低レベル(78.5ng/dl)、T4:低レベル(6.8μg/dl)、TBG:低レベル(18.1μg/ml)、TRHテスト:反応遅延・TRH負荷後(0、30、60、90および120分)の血中TSH濃度(1.9、13.5、20.7、24.5および27.5μIU/ml)。
〔成長ホルモン分泌機能〕GRHテスト:反応正常、l−DOPAテスト:反応低下(表1参照)。
〔IGF−I分泌機能〕IGF−I:40.4(GH:5.9ng/ml)、IGF−I:39.8(GH:5.9ng/ml)。血液サンプルの二回の測定において、IGF−I濃度はGH濃度に対して特に低いレベルを示した。
症例1・治療
第2図に示すように、入院後(1995年12月)、強制的栄養指導を約50日間行ったが、思わしい体重増加や摂食態度の改善は見られなかった。そのため、体力回復の目的で鼻腔栄養補給を約30日目から開始したが、20日間実施するも体重およびIGF−Iの若干の増加が見られただけで、自発的な摂食は無く、精神症状は全く好転しなかった。ところが、治療開始後、40日目に組換hGH製剤(ジェノトロピン注射用、ファルマシア・アップジョン社)0.5IU/日の投与を始めたところ、急速な体重およびIGF−Iの増加が始まっただけでなく、投与開始後2日目から自主的な摂食が見られ、明らかに摂食態度の異常が改善されてきた。hGH投与30日目には、体重:45.0kg、IGF−I:300ng/mlとほぼ正常値に復していた。精神症状/摂食障害も寛解したと思われたが、現在(1996年5月)もhGHの投与を継続しており、神経性食思不振症の精神症状/摂食障害は認められていない。第2図および第3図にhGH投与前後の経過観察を示す。
成長ホルモン投与一年後、この患者は、第1図の摂食態度調査表にて、26質問についての総計8点を示した(摂食態度異常のクライテリアは20点以上)。成長ホルモン投与前は26点、典型的な神経性食思不振症の病像を示していたことからすると、成長ホルモン投与は同症の精神症状/摂食障害を改善する上で極めて有用と考えられる。
実施例2
症例2・治療
患者は18才、女性(体重:36.6kg、身長:160cm)。成長ホルモン投与前は総計23点であったが、組換hGH製剤(ジェノトロピン注射用、ファルマシア・アップジョン社)を一日1回1IU連続投与したところ、投与2週間後には16点に減少した。
実施例3
症例3・治療
患者は23才、女性(体重:32kg、身長:154cm)。成長ホルモン投与前は摂食態度異常30点であったが、組換hGH製剤(ジェノトロピン注射用、ファルマシア・アップジョン社)を一日1回1IU連続投与したところ、投与2週間後には25点に減少した。
Claims (3)
- ヒト成長ホルモン(hGH)を有効成分とする神経性食思不振症に伴う精神症状患者の治療剤。
- 神経性食思不振症に伴う精神症状が、摂食態度異常である請求項1に記載の治療剤。
- 神経性食思不振症が下記AまたはBの生化学的パラメーター異常を伴うことを特徴とする請求項1または2のいずれかに記載の治療剤。
A:中枢成長ホルモン放出因子(GRH)濃度の高値
B:成長ホルモン(hGH)増加に対する血中IGF−I応答性の低下
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