JP4158451B2 - Method for producing allyl sulfone derivative - Google Patents

Description

(式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。)
で示されるアリールアセテートをＰｄ触媒存在下、アリールスルフィン酸塩と反応させる方法を見出している（特開2002−193918）。しかしながら、この方法は高価なＰｄ触媒と配位子を要し、その回収が必要であることから工業的製造方法として更なる改良が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
このようなことから本発明者らはアリルスルホン誘導体（３）の工業的に優位な製造方法を開発するべく鋭意検討を重ねた結果、下記一般式（５）で示されるアリルアルコール誘導体をハロゲン化し、下記一般式（１）で示されるアリルハライド誘導体を得、ついでスルホン化しアリルスルホン誘導体（３）を合成する方法を見出した。本方法は高価なPd触媒が不要であり、工業的に優位である。
ハロゲン化反応では、第４族遷移金属のハロゲン化物、硫黄、リンもしくはホウ素のハロゲン化物、ホスゲン、オキサリルクロライドなどがハロゲン化剤として使用でき、ハロゲン化剤の種類によっては、ホルムアミド類を共存させ、ビルスマイヤ−錯体を生成させる方法などを用いることができることを見出した。
また、スルホン化反応では安価なアリールスルホニルクロライドを還元し、アリールスルフィン酸またはその塩を系中で生成させ、単離することなく反応混合物にアリルハライド誘導体（１）を加えることによって、アリルスルホン誘導体（３）がアリールスルホニルクロライドからワンポットで得られることを見出し、本発明に至った。
【０００４】
すなわち、本発明は一般式（１）

（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、Ｘはハロゲン原子、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるアリルハライド誘導体と一般式（２）
ＡｒＳＯ₂Ｍ （２）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わし、Ｍは水素原子、ナトリウム原子またはカリウム原子を示す。）
で示されるアリールスルフィン酸またはその塩とを反応させることを特徴とする一般式（３）

（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルスルホン誘導体の製造方法；および
一般式（５）

（式中、Ａｒ、波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルアルコール誘導体とハロゲン化剤とを反応させることにより得られる一般式（１）で示されるアリルハライド誘導体を用いることを特徴とする上記アリルスルホン誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下本発明を詳細に説明する。
本発明における一般式（１）〜（５）で示される化合物の定義で用いられるＡｒは、置換基を有していてもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨ−ドフェニル、ｍ−ヨ−ドフェニル、ｐ−ヨ−ドフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
一般式（１）で示されるアリルハライド誘導体におけるＸはハロゲン原子を示し、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００６】
本発明において、アリルハライド誘導体（１）は一般式（５）で示されるアリルアルコール誘導体にハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。ハロゲン化反応は、一般にアリルアルコールのアリルハライドへのハロゲン化反応が適用され、例えば、第４族遷移金属のハロゲン化物を用いるハロゲン化反応、硫黄、リンもしくはホウ素のハロゲン化物またはホスゲン、オキサリルクロライド等の酸クロライドなどを用いるハロゲン化反応、これらのハロゲン化剤にホルムアミド類を共存させて行うビルスマイヤ−型のハロゲン化反応等が挙げられる。
以下、各ハロゲン化反応について具体的に説明する。
【０００７】
第４族遷移金属のハロゲン化物としては例えば、四塩化チタン、四臭化チタン、四ヨウ化チタン、ジクロロチタニウムジイソプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、四塩化ジルコニウム、四臭化ジルコニウム、四ヨウ化ジルコニウム、四塩化ハフニウム、四臭化ハフニウム、四ヨウ化ハフニウム等が挙げられ、四塩化チタンがより好ましい。
その使用量はアリルアルコール誘導体(５)に対して、通常0.3〜5モル倍程度であり、好ましくは、１〜3モル倍程度である。
この反応には、C2−C10の直鎖もしくは分枝状のエ−テル化合物やケトン化合物を共存させることが好ましい。具体的には、エ−テル化合物としては、ジメチルエ−テル、メチルエチルエ−テル、ジエチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、メチルセロソルブ、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、トリエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、テトラエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられ、ケトン化合物としては、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔ−ブチルケトン等の脂肪族ケトン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンなどが挙げられ、好ましくは脂肪族ケトン、より好ましくはアセトンが挙げられる。
これらの使用量は、溶媒量使用してもよいが、アリルアルコール誘導体（５）に対して１４モル倍程度添加すればよい。
上記反応には溶媒を用いることができ、かかる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール等のエ−テル系溶媒、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、好ましくは、例えばエ−テル系溶媒、ケトン系溶媒が挙げられる。これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。
【０００８】
反応温度は通常、−78℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは−20〜80℃程度の範囲である。反応時間は、反応で用いる金属ハロゲン化物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から４８時間程度の範囲である。
【０００９】
ハロゲン化剤としての硫黄、リンもしくはホウ素のハロゲン化物および酸クロライドとしては、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、三ヨウ化リン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、ホスゲン、オキサリルクロライド等が挙げられる。その使用量はアリルアルコール誘導体(５)に対して、通常0.3〜5モル倍程度であり、好ましくは、１〜3モル倍程度である。この反応には通常、溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル系溶媒、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、 クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
【００１０】
反応温度は通常、−78℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは−20〜80℃程度の範囲である。反応時間は、反応で用いるハロゲン化物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から４８時間程度の範囲である。
【００１１】
上記ハロゲン化反応には、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ三塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、三ヨウ化リン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素等の硫黄、リンもしくはホウ素のハロゲン化物、ホスゲン、オキサリルクロライド等の酸クロライドにホルムアミド類を共存させるビルスマイヤ−型の反応も適用でき、かかるホルムアミド類としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド、ホルムアミド、N−メチルホルムアニリドなどが挙げられ、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミド等が挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量はアリルアルコール誘導体(５)に対して、通常0.3〜5モル倍程度であり、好ましくは、0.5〜3モル倍程度である。また、ホルムアミド類の使用量はアリルアルコール誘導体（５）に対して、通常0.3〜5モル倍程度であり、好ましくは、0.5〜3モル倍程度である。
【００１２】
通常この反応には通常、溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール等のエ−テル系溶媒、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、 クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、−78℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは−20〜50℃程度の範囲である。反応時間は、反応で用いるハロゲン化物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から４８時間程度の範囲である。
【００１３】
反応後、通常の後処理操作をすることによりアリルハライド誘導体（１）を得ることができる。また必要に応じて、抽出、洗浄、各種クロマトグラフィ−等により精製することができる。
【００１４】
一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸またはアリールスルフィン酸塩は、一般式（４）で示されるアリールスルホニルクロライドを還元することにより得ることができるが、該還元反応は、水の存在下、還元剤および塩基の存在下に行なうことが好ましい。還元剤としては、亜硫酸塩もしくは亜硫酸水素塩が好ましく、具体的には、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなどが挙げられる。その使用量はアリールスルホニルクロライド（４）に対して通常１〜２．５モル倍、好ましくは１〜２モル倍程度の範囲である。
【００１５】
共存させる塩基としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが好ましく、より好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩が挙げられる。具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。その使用量は、アリールスルホニルクロライド（４）に対して通常１〜５モル倍、好ましくは１〜２．５モル倍程度の範囲である。反応温度は通常０℃〜１００℃の範囲であるが、好ましくは２０℃〜７０℃程度の範囲である。また、反応時間は１時間から２４時間程度の範囲である。
【００１６】
反応終了後、一般式（２）で示されるアリールスルフィン酸またはその塩は、単離することもできるが、単離せずに反応混合物に一般式（１）で示されるアリルハライド誘導体を加えることによって一般式（３）で示されるアリルスルホン誘導体が得られる。加えるアリルハライド誘導体（１）の使用量は、アリールスルホニルクロライド（４）またはアリールスルフィン酸もしくはその塩（２）に対して通常０．３〜１．２モル倍、好ましくは０．７〜１モル倍程度の範囲である。
【００１７】
上記反応は水−疎水性有機溶媒二相系で、相間移動触媒存在下行うことが好ましい。
用いられる疎水性有機溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、１−クロロブタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン系溶媒、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミドなどのカルボニル系溶媒、メチルｔ−ブチルエーテルなどのエーテル系溶媒が挙げられる。
用いられる相間移動触媒としては、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩、スルホニウム塩などが挙げられる。第四級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４−ジメチルピリジニウム、塩化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラヘキサデシルアンモニウム、臭化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化１−メチルピリジニウム、臭化１−ヘキサデシルピリジニウム、臭化１，４−ジメチルピリジニウム、臭化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化ｔ−ブチルエチルジメチルアンモニウム、ヨウ化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ヨウ化オクタデシルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、硫酸水素テトラメチルアンモニウム、硫酸水素テトラエチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
第四級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化テトラエチルホスホニウム、塩化トリエチルベンジルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリブチルオクチルホスホニウム、塩化トリブチルヘキサデシルホスホニウム、塩化トリブチルアリールホスホニウム、塩化トリブチルベンジルホスホニウム、塩化トリオクチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、臭化トリエチルベンジルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化トリブチルメチルホスホニウム、臭化トリブチルオクチルホスホニウム、臭化トリブチルヘキサデシルホスホニウム、臭化トリブチルアリールホスホニウム、臭化トリブチルベンジルホスホニウム、臭化トリオクチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、ヨウ化テトラエチルホスホニウム、ヨウ化トリエチルベンジルホスホニウム、ヨウ化テトラブチルホスホニウム、ヨウ化トリブチルメチルホスホニウム、ヨウ化トリブチルオクチルホスホニウム、ヨウ化トリブチルヘキサデシルホスホニウム、ヨウ化トリブチルアリールホスホニウム、ヨウ化トリブチルベンジルホスホニウム、ヨウ化トリオクチルエチルホスホニウム、ヨウ化テトラフェニルホスホニウム等が挙げられる。
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、臭化ジブチルメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、臭化トリエチルスルホニウム、ヨウ化ジブチルメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
これらの相間移動触媒のなかでもヨウ化物が好ましく、特にヨウ化四級アンモニウムが好ましい。
かかる相間移動触媒の使用量は、アリルハライド誘導体（１）に対して通常、０．００１〜０．２モル倍、好ましくは０．０１〜０．１モル倍程度の範囲である。
反応温度は通常３０℃〜１１０℃の範囲であるが、好ましくは５０℃〜１００℃程度の範囲である。また、反応時間は１時間から２４時間程度の範囲である。
【００１８】
また、上記反応には無機塩の添加がより好ましく、かかる無機塩としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物が挙げられる。具体的には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、塩化ナトリウムがより好ましい。かかる無機塩の使用量は、水溶媒量にも依存するが、アリルハライド誘導体（１）に対して50〜1000重量％、好ましくは、100〜300重量％程度の範囲である。
反応後、得られたアリルスルホン誘導体（３）は抽出、洗浄、晶析、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００１９】
原料化合物のアリルアルコール誘導体（５）は、下記スキ−ムに示す方法により製造することができる。すなわち、スルホン類（７）とハライド（８）を塩基性条件下反応させ、得られるスルホン誘導体（９）の水酸基を常法により脱保護しアリルアルコール誘導体（５）を得ることができる。

スルホン類（７）はChem.Lett. 479(1975)に記載された方法により製造することができる。またハライド（８）は、米国特許4175204号明細書に記載された方法によりイソプレンから２工程で製造することができる。
【００２０】
【発明の効果】
かくして本発明の方法によれば安価なアリールスルホニルクロライドを用いてアリルハライド誘導体（１）からアリルスルホン誘導体（３）を製造することができる。本製造法は安価な原料が使用できる上、水が存在していても高収率で目的物が得られ、高価なPd触媒や配位子を必要としないことからも工業的に有利な方法である。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２２】
（実施例１）

室温下、アルコール（I）1.0g(2.68mmol)をジメトキシエタン（以下DMEと略す）30mlに溶解し、1M TiCl₄のトルエン溶液9.7mlを同温度で滴下した。滴下後、60℃に昇温して30時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた黄色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、淡黄色のアリルハライド（II）を収率55%で得た。
アリルハライド（II）
¹H-ＮＭＲ δ（CDCl₃）
0.46(3H, s), 0.69(3H, s), 0.98(3H, s), 1.01-1.26(4H, m), 1.63(3H, s), 1.63-1.84(2H, m), 2.45(3H, s), 2.26(1H, d, J=6Hz), 2.32(1H, d, J=6Hz)， 3.52 (1H, d, J=7Hz), 3.59(1H, d, J=7Hz), 5.09(1H, t, J=7Hz), 7.39(2H, d, J= 7Hz), 7.42(2H, d, J= 7Hz)
【００２３】
（実施例２）

室温下、アルコール（I）(trans/cis = 96/4) 188mg(0.5mmol)をアセトン3.3mlに溶解し、1M TiCl₄のトルエン溶液1.2mlを0℃で滴下した。同温度で2時間攪拌した後、室温まで昇温し同温度でさらに6.5時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところアリルハライド（II）の収率は97％(trans/cis = 84/16)であった。
【００２４】
（実施例３）

室温下、アルコール（I）(trans/cis = 96/4) 188mg(0.5mmol)をトルエン2.8mlに溶解し、アセトン395mg(6.8mmol)を滴下した。その後、0℃まで冷却し、1M TiCl₄のトルエン溶液1.2mlを同温度で滴下した。滴下後、同温度で1時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機相は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところアリルハライド（II）の収率は91％(trans/cis = 91/9)であった。
【００２５】
（実施例４）

室温下、N,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに三塩化リン137mg(1.0mmol)を滴下し、同温度で2.5時間静置した。その後、同温度でアルコール（I）(trans/cis = 99/1) 377mg(1.0mmol)を加え、1.5時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところアリルハライド（II）の収率は99％であり、trans/cisは97/3であった。
【００２６】
（実施例５）

室温下、三塩化リン137mg(1.0mmol)のトルエン溶液（1.5ml）にアルコール（I）(trans/cis = 99/1) 377mg(1.0mmol)を添加し、3時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところアリルハライド（II）の収率は53％であり、trans/cisは92/8であった。
【００２７】
（実施例６）

室温下、トルエン1mlにN,N−ジメチルホルムアミド36.5mg(0.5mmol)とオキシ三塩化リン77mg(0.5mmol)を滴下し、同温度で1.5時間静置した。その後、アルコール（I）(trans/cis = 99/1) 188mg(0.5mmol)をトルエン0.5mlに溶解した溶液を同温度で滴下し、7.5時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところアリルハライド（II）の収率は85％であり、trans/cisは97/3であった。
【００２８】
（実施例７）

室温下、N,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに五塩化リン104mg(0.5mmol)を滴下し、同温度で1.5時間静置した。その後、同温度でアルコール（I）(trans/cis = 99/1) 188mg(0.5mmol)を加え、3時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところアリルハライド（II）の収率は83％であり、trans/cisは98/2であった。
【００２９】
（実施例８）

塩化ｐ−トルエンスルホニル105mg（0.55mmol）、亜硫酸ナトリウム76mg（0.60mmol）、炭酸ナトリウム64mg(0.60mmol)とH₂O 3mlを室温で仕込み、50℃に昇温後、2時間攪拌した。
その後、反応液にヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム1.9mg（0.005mmol）、塩化ナトリウム460mg(200wt%)を添加し、さらに、アリルハライド（II）(90%)230mg（0.53mmol）をメチルイソブチルケトン2mlに溶解した溶液を同温度で滴下し、88℃まで昇温後、同温度で3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところ、アリルスルホン誘導体（III）の収率は、97％であった。
¹H−ＮＭＲ δ（CDCl₃）
0.75(3H＊70/100, s), 0.98(3H＊70/100, s), 0.78(3H＊30/100, s), 1.00(3H＊30/100, s), 1.15(3H, s), 1.26−1.61(7H, m), 1.98(3H＊70/100, s), 2.00(3H＊30/100, s), 2.44(3H, s), 2.55(3H, s), 2.57−3.06(2H, m), 3.62−3.68(1H, m), 3.82−3.87(1H, t, J=8Hz), 5.18−5.23(1H, t, J=8Hz), 7.26−7.35(4H, m), 7.66−7.73(4H, m)
【００３０】
（実施例９）

塩化ｐ−トルエンスルホニル200mg（1.05mmol）、亜硫酸ナトリウム145mg（1.15mmol）、炭酸ナトリウム122mg(1.15mmol)とH₂O 1.5mlを室温で仕込み、50℃に昇温後、3時間攪拌した。
その後、反応液にヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム3.69mg（0.01mmol）を添加し、さらに、アリルハライド（II）(97.6%) (trans/cis = 94/6) 405mg（1.0mmol）をトルエン1mlに溶解した溶液を同温度で滴下し、88℃まで昇温後、同温度で5.5時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところ、アリルスルホン誘導体（III）の収率は、93％(trans/cis = 94/6)であった。
【００３１】
（実施例１０）

室温下、N,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに三塩化リン137mg(1.0mmol)を滴下し、同温度で2.5時間静置した。その後、同温度でアルコール（I）(trans/cis = 96/4) 377mg(1.0mmol)を加え、1.5時間攪拌した。反応後、水に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物としてアリルハライド（II）(trans/cis = 94/6)を得た。
別途、塩化ｐ−トルエンスルホニル200mg（1.05mmol）、亜硫酸ナトリウム145mg（1.15mmol）、炭酸ナトリウム122mg(1.15mmol)とH₂O 1.5mlを室温で仕込み、50℃に昇温後、3時間攪拌した。
その後、その反応液にヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム3.69mg（0.01mmol）を添加し、さらに、上記のアリルハライド（II）(trans/cis = 94/6)をトルエン1mlに溶解した溶液を同温度で滴下し、88℃まで昇温後、同温度で5.5時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより黄色オイルの粗生成物を得た。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィ−にて定量したところ、アリルスルホン誘導体（III）の収率は、アルコール（I）からの通算収率で92％ (trans/cis = 94/6)であった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an allyl sulfone derivative which is an intermediate of vitamin A derivatives and various terpene compounds used as pharmaceuticals, feed additives, food additives and the like.
[0002]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
The allyl sulfone derivative represented by the following general formula (3) is useful as a vitamin A intermediate. As a synthesis method of the allyl sulfone derivative (3), the present inventors have expressed the general formula (6)

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent.)
Has been found to react with an arylsulfinate in the presence of a Pd catalyst (Japanese Patent Laid-Open No. 2002-193918). However, since this method requires an expensive Pd catalyst and a ligand, and the recovery thereof is necessary, further improvement as an industrial production method has been desired.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
For these reasons, the present inventors have intensively studied to develop an industrially superior method for producing the allylsulfone derivative (3). As a result, the allyl alcohol derivative represented by the following general formula (5) is halogenated. Then, an allyl halide derivative represented by the following general formula (1) was obtained, and then sulfonated to synthesize an allylsulfone derivative (3). This method does not require an expensive Pd catalyst and is industrially advantageous.
In the halogenation reaction, halides of Group 4 transition metals, halides of sulfur, phosphorus or boron, phosgene, oxalyl chloride, etc. can be used as halogenating agents. Depending on the type of halogenating agent, formamides can coexist, It has been found that a method of generating a Vilsmeier complex can be used.
In the sulfonation reaction, an inexpensive arylsulfonyl chloride is reduced, arylsulfinic acid or a salt thereof is produced in the system, and the allyl halide derivative (1) is added to the reaction mixture without isolation. It has been found that (3) can be obtained from arylsulfonyl chloride in one pot, and has led to the present invention.
[0004]
That is, the present invention relates to the general formula (1)

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, X represents a halogen atom, and a wavy line represents one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof.)
Allyl halide derivatives represented by the general formula (2)
ArSO ₂ M (2)
(In the formula, Ar represents the same meaning as described above, and M represents a hydrogen atom, a sodium atom or a potassium atom.)
A reaction with an arylsulfinic acid represented by the general formula (3)

(In the formula, Ar and wavy lines have the same meaning as described above.)
A method for producing an allylsulfone derivative represented by:
General formula (5)

(In the formula, Ar and wavy lines have the same meaning as described above.)
A method for producing the allyl sulfone derivative is provided, wherein an allyl halide derivative represented by the general formula (1) obtained by reacting an allyl alcohol derivative represented by formula (1) with a halogenating agent is used.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be described in detail below.
Ar used in the definition of the compounds represented by the general formulas (1) to (5) in the present invention represents an aryl group which may have a substituent, and examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the substituent include a C1-C5 linear or branched alkyl group, a C1-C5 linear or branched alkoxy group, a halogen atom, and a nitro group. Specifically, phenyl, naphthyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, o- Bromophenyl, m-bromophenyl, p-bromophenyl, o-iodophenyl, m-iodophenyl, p-iodophenyl, o-fluorophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, o-nitrophenyl , M-nitrophenyl, p-nitrophenyl and the like.
X in the allyl halide derivative represented by the general formula (1) represents a halogen atom, and specific examples include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0006]
In the present invention, the allyl halide derivative (1) can be produced by reacting an allyl alcohol derivative represented by the general formula (5) with a halogenating agent. The halogenation reaction is generally a halogenation reaction of allyl alcohol to an allyl halide, such as a halogenation reaction using a halide of a Group 4 transition metal, a halide of sulfur, phosphorus or boron or phosgene, oxalyl chloride, etc. A halogenation reaction using an acid chloride, and a building smear type halogenation reaction carried out in the presence of formamides in these halogenating agents.
Hereinafter, each halogenation reaction will be specifically described.
[0007]
Examples of Group 4 transition metal halides include titanium tetrachloride, titanium tetrabromide, titanium tetraiodide, dichlorotitanium diisopropoxide, chlorotitanium triisopropoxide, zirconium tetrachloride, zirconium tetrabromide, and four. Examples thereof include zirconium iodide, hafnium tetrachloride, hafnium tetrabromide, hafnium tetraiodide, and titanium tetrachloride is more preferable.
The amount used is usually about 0.3 to 5 mol times, preferably about 1 to 3 mol times relative to the allyl alcohol derivative (5).
In this reaction, it is preferable that a C2-C10 linear or branched ether compound or a ketone compound coexist. Specific examples of ether compounds include dimethyl ether, methyl ethyl ether, diethyl ether, methyl t-butyl ether, methyl cellosolve, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and triethylene glycol. -Didimethyl ether, tetraethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like. Examples of ketone compounds include aliphatic ketones such as acetone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and methyl t-butyl ketone. , Cyclopentenone, cyclohexanone, etc., preferably aliphatic ketones, more preferably acetone.
These solvents may be used in an amount of a solvent, but may be added about 14 moles to the allyl alcohol derivative (5).
A solvent can be used for the above reaction, and examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, anisole, n-hexane, cyclohexane, and n-pentane. , Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and acetyl acetone Or aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, etc., preferably ether solvents, keto It includes system solvent. These may be used alone or in a mixture of two or more.
[0008]
The reaction temperature can usually be arbitrarily selected within a range from −78 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of −20 to 80 ° C. The reaction time varies depending on the type of metal halide used in the reaction and the reaction temperature, but is usually in the range of about 1 to 48 hours.
[0009]
Sulfur, phosphorus or boron halides and acid chlorides as halogenating agents include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, triiodine And phosphorus phosphide, boron trichloride, boron tribromide, boron triiodide, phosgene, oxalyl chloride and the like. The amount used is usually about 0.3 to 5 mol times, preferably about 1 to 3 mol times relative to the allyl alcohol derivative (5). In this reaction, a solvent is usually used. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, and anisole, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, benzene, and toluene. Hydrocarbon solvents such as xylene, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetyl acetone, or acetonitrile, Examples include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide.
[0010]
The reaction temperature can usually be arbitrarily selected within a range from −78 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of −20 to 80 ° C. The reaction time varies depending on the type of halide used in the reaction and the reaction temperature, but is usually in the range of about 1 to 48 hours.
[0011]
For the above halogenation reaction, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxytrichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, phosphorus triiodide, boron trichloride, boron tribromide It is also possible to apply a building smear type reaction in which formamides coexist with acid chlorides such as sulfur, phosphorous or boron halides, phosgene, oxalyl chloride, etc., such as boron triiodide, and as such formamides, N, N-dimethyl Examples include formamide, N-methylformamide, formamide, N-methylformanilide, and preferably N, N-dimethylformamide, N-methylformamide, and the like.
The amount of the halogenating agent used is usually about 0.3 to 5 mol times, preferably about 0.5 to 3 mol times relative to the allyl alcohol derivative (5). The amount of formamide used is usually about 0.3 to 5 moles, preferably about 0.5 to 3 moles, relative to the allyl alcohol derivative (5).
[0012]
Usually, a solvent is usually used for this reaction. Examples of such a solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, anisole, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetyl acetone, Alternatively, aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like can be mentioned.
The reaction temperature can usually be arbitrarily selected within a range from −78 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of −20 to 50 ° C. The reaction time varies depending on the type of halide used in the reaction and the reaction temperature, but is usually in the range of about 1 to 48 hours.
[0013]
After the reaction, the allyl halide derivative (1) can be obtained by a conventional post-treatment operation. Moreover, it can refine | purify by extraction, washing | cleaning, various chromatography etc. as needed.
[0014]
The arylsulfinic acid or arylsulfinate represented by the general formula (2) can be obtained by reducing the arylsulfonyl chloride represented by the general formula (4), and the reduction reaction is performed in the presence of water. It is preferably carried out in the presence of a reducing agent and a base. The reducing agent is preferably sulfite or bisulfite, and specific examples include sodium sulfite, potassium sulfite, sodium bisulfite, and potassium bisulfite. The amount used is usually in the range of 1 to 2.5 moles, preferably about 1 to 2 moles, relative to the arylsulfonyl chloride (4).
[0015]
As the base to coexist, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates and the like are preferable, and alkali metal carbonates and alkali metal hydrogen carbonates are more preferable. Specific examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like. The amount used is usually in the range of about 1 to 5 mol times, preferably about 1 to 2.5 mol times relative to the arylsulfonyl chloride (4). The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably in the range of about 20 ° C to 70 ° C. The reaction time is in the range of about 1 to 24 hours.
[0016]
After completion of the reaction, the arylsulfinic acid represented by the general formula (2) or a salt thereof can be isolated, but by adding the allyl halide derivative represented by the general formula (1) to the reaction mixture without isolation. An allyl sulfone derivative represented by the general formula (3) is obtained. The amount of allyl halide derivative (1) to be added is usually 0.3 to 1.2 mol times, preferably 0.7 to 1 mol, based on arylsulfonyl chloride (4) or arylsulfinic acid or salt thereof (2). The range is about double.
[0017]
The above reaction is preferably carried out in a water-hydrophobic organic solvent two-phase system in the presence of a phase transfer catalyst.
Hydrophobic organic solvents used include hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, 1-chlorobutane, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, orthodichlorobenzene, trifluoromethyl Examples include halogen solvents such as benzene, carbonyl solvents such as methyl isobutyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, acetone, N, N-dimethylformamide, and ether solvents such as methyl t-butyl ether.
Examples of the phase transfer catalyst used include quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts and the like. Examples of quaternary ammonium salts include tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetrapropylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride, tetrahexadecylammonium chloride, tetraoctadecylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, Benzyltriethylammonium chloride, benzyltributylammonium chloride, 1-methylpyridinium chloride, 1-hexadecylpyridinium chloride, 1,4-dimethylpyridinium chloride, tetramethyl-2-butylammonium chloride, trimethylcyclopropylammonium chloride, tetramethyl bromide Ammonium, tetraethylammonium bromide, tetrapropylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide , Tetraoctylammonium bromide, tetrahexadecylammonium bromide, tetraoctadecylammonium bromide, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide, 1-methylpyridinium bromide, 1- Hexadecylpyridinium, 1,4-dimethylpyridinium bromide, trimethylcyclopropylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetraoctylammonium iodide, t-butylethyldimethyl iodide Ammonium, tetradecyltrimethylammonium iodide, hexadecyltrimethylammonium iodide, octadecyltrimethylammonium iodide, Jill trimethylammonium, benzyltriethylammonium iodide, benzyl tributyl ammonium iodide, tetramethylammonium hydrogen sulfate, hydrogen tetraethylammonium sulfate, and the like tetrabutylammonium hydrogen sulfate.
Examples of the quaternary phosphonium salt include tetraethylphosphonium chloride, triethylbenzylphosphonium chloride, tetrabutylphosphonium chloride, tributylmethylphosphonium chloride, tributyloctylphosphonium chloride, tributylhexadecylphosphonium chloride, tributylarylphosphonium chloride, tributylbenzylphosphonium chloride, Trioctylethylphosphonium chloride, tetraphenylphosphonium chloride, tetraethylphosphonium bromide, triethylbenzylphosphonium bromide, tetrabutylphosphonium bromide, tributylmethylphosphonium bromide, tributyloctylphosphonium bromide, tributylhexadecylphosphonium bromide, tributyl bromide Arylphosphonium, tributylbenzylphosphonium bromide, bromide Lioctylethylphosphonium, tetraphenylphosphonium bromide, tetraethylphosphonium iodide, triethylbenzylphosphonium iodide, tetrabutylphosphonium iodide, tributylmethylphosphonium iodide, tributyloctylphosphonium iodide, tributylhexadecylphosphonium iodide, tributyl iodide Examples include arylphosphonium, tributylbenzylphosphonium iodide, trioctylethylphosphonium iodide, tetraphenylphosphonium iodide, and the like.
Examples of the sulfonium salt include dibutylmethylsulfonium chloride, trimethylsulfonium chloride, triethylsulfonium chloride, dibutylmethylsulfonium bromide, trimethylsulfonium bromide, triethylsulfonium bromide, dibutylmethylsulfonium iodide, trimethylsulfonium iodide, triethyl iodide. Examples include sulfonium.
Among these phase transfer catalysts, iodide is preferable, and quaternary ammonium iodide is particularly preferable.
The amount of the phase transfer catalyst used is usually in the range of 0.001 to 0.2 mol times, preferably about 0.01 to 0.1 mol times relative to the allyl halide derivative (1).
The reaction temperature is usually in the range of 30 ° C to 110 ° C, preferably in the range of about 50 ° C to 100 ° C. The reaction time is in the range of about 1 to 24 hours.
[0018]
In addition, addition of an inorganic salt is more preferable for the above reaction, and examples of the inorganic salt include alkali metal or alkaline earth metal halides. Specific examples include sodium chloride, potassium chloride, sodium bromide, potassium bromide, calcium chloride, magnesium chloride, and sodium chloride is more preferable. The amount of the inorganic salt used depends on the amount of the aqueous solvent, but is in the range of 50 to 1000% by weight, preferably about 100 to 300% by weight, based on the allyl halide derivative (1).
After the reaction, the obtained allyl sulfone derivative (3) can be isolated and purified by extraction, washing, crystallization, various chromatographies and the like.
[0019]
The allyl alcohol derivative (5) of the raw material compound can be produced by the method shown in the following scheme. That is, sulfone (7) and halide (8) are reacted under basic conditions, and the hydroxyl group of the resulting sulfone derivative (9) can be deprotected by a conventional method to obtain allyl alcohol derivative (5).

The sulfones (7) can be produced by the method described in Chem. Lett. 479 (1975). Halide (8) can be produced from isoprene in two steps by the method described in US Pat. No. 4,175,204.
[0020]
【The invention's effect】
Thus, according to the method of the present invention, the allylsulfone derivative (3) can be produced from the allyl halide derivative (1) using an inexpensive arylsulfonyl chloride. This production method is an industrially advantageous method because it can use inexpensive raw materials, and even in the presence of water, the target product can be obtained in high yield and does not require expensive Pd catalysts and ligands. It is.
[0021]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by these.
[0022]
(Example 1)

At room temperature, 1.0 g (2.68 mmol) of alcohol (I) is dissolved in 30 ml of dimethoxyethane (hereinafter abbreviated as DME), and 1M TiCl _Four 9.7 ml of toluene solution was added dropwise at the same temperature. After dropping, the temperature was raised to 60 ° C. and stirred for 30 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting yellow oil was purified by silica gel column chromatography to obtain light yellow allyl halide (II) in a yield of 55%.
Allyl halide (II)
¹ H-NMR δ (CDCl _Three )
0.46 (3H, s), 0.69 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.01-1.26 (4H, m), 1.63 (3H, s), 1.63-1.84 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.26 (1H, d, J = 6Hz), 2.32 (1H, d, J = 6Hz), 3.52 (1H, d, J = 7Hz), 3.59 (1H, d, J = 7Hz), 5.09 (1H , t, J = 7Hz), 7.39 (2H, d, J = 7Hz), 7.42 (2H, d, J = 7Hz)
[0023]
(Example 2)

At room temperature, 188 mg (0.5 mmol) of alcohol (I) (trans / cis = 96/4) is dissolved in 3.3 ml of acetone, and 1M TiCl _Four 1.2 ml of toluene solution was added dropwise at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 2 hours, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was further stirred at the same temperature for 6.5 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of yellow oil. When the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography, the yield of allyl halide (II) was 97% (trans / cis = 84/16).
[0024]
(Example 3)

At room temperature, 188 mg (0.5 mmol) of alcohol (I) (trans / cis = 96/4) was dissolved in 2.8 ml of toluene, and 395 mg (6.8 mmol) of acetone was added dropwise. Then cool to 0 ° C and 1M TiCl _Four 1.2 ml of toluene solution was added dropwise at the same temperature. After dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic phase was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to obtain a crude product of yellow oil. When the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography, the yield of allyl halide (II) was 91% (trans / cis = 91/9).
[0025]
Example 4

At room temperature, 137 mg (1.0 mmol) of phosphorus trichloride was added dropwise to 0.5 ml of N, N-dimethylformamide and allowed to stand at the same temperature for 2.5 hours. Thereafter, 377 mg (1.0 mmol) of alcohol (I) (trans / cis = 99/1) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 1.5 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of yellow oil. When the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography, the yield of allyl halide (II) was 99% and trans / cis was 97/3.
[0026]
(Example 5)

At room temperature, 377 mg (1.0 mmol) of alcohol (I) (trans / cis = 99/1) was added to a toluene solution (1.5 ml) of 137 mg (1.0 mmol) of phosphorus trichloride and stirred for 3 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of yellow oil. When the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography, the yield of allyl halide (II) was 53% and trans / cis was 92/8.
[0027]
(Example 6)

At room temperature, 36.5 mg (0.5 mmol) of N, N-dimethylformamide and 77 mg (0.5 mmol) of phosphorus oxytrichloride were added dropwise to 1 ml of toluene, and the mixture was allowed to stand at the same temperature for 1.5 hours. Thereafter, a solution of 188 mg (0.5 mmol) of alcohol (I) (trans / cis = 99/1) dissolved in 0.5 ml of toluene was added dropwise at the same temperature and stirred for 7.5 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of yellow oil. The obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography. The yield of allyl halide (II) was 85%, and trans / cis was 97/3.
[0028]
(Example 7)

At room temperature, 104 mg (0.5 mmol) of phosphorus pentachloride was added dropwise to 0.5 ml of N, N-dimethylformamide and allowed to stand at the same temperature for 1.5 hours. Thereafter, 188 mg (0.5 mmol) of alcohol (I) (trans / cis = 99/1) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of yellow oil. When the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography, the yield of allyl halide (II) was 83% and trans / cis was 98/2.
[0029]
(Example 8)

105 mg (0.55 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride, 76 mg (0.60 mmol) of sodium sulfite, 64 mg (0.60 mmol) of sodium carbonate and H ₂ O 3 ml was charged at room temperature, heated to 50 ° C., and stirred for 2 hours.
Thereafter, 1.9 mg (0.005 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide and 460 mg (200 wt%) of sodium chloride were added to the reaction solution, and 230 mg (0.53 mmol) of allyl halide (II) (90%) was added to methyl isobutyl ketone. The solution dissolved in 2 ml was added dropwise at the same temperature, the temperature was raised to 88 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to obtain a crude product of yellow oil. When the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography, the yield of allyl sulfone derivative (III) was 97%.
¹ H-NMR δ (CDCl _Three )
0.75 (3H * 70/100, s), 0.98 (3H * 70/100, s), 0.78 (3H * 30/100, s), 1.00 (3H * 30/100, s), 1.15 (3H, s) , 1.26−1.61 (7H, m), 1.98 (3H * 70/100, s), 2.00 (3H * 30/100, s), 2.44 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.57−3.06 ( 2H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, t, J = 8Hz), 5.18-5.23 (1H, t, J = 8Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.66 −7.73 (4H, m)
[0030]
Example 9

200 mg (1.05 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride, 145 mg (1.15 mmol) of sodium sulfite, 122 mg (1.15 mmol) of sodium carbonate and H ₂ The mixture was charged with 1.5 ml of O at room temperature, heated to 50 ° C., and stirred for 3 hours.
Thereafter, 3.69 mg (0.01 mmol) of tetra n-butylammonium iodide was added to the reaction solution, and 405 mg (1.0 mmol) of allyl halide (II) (97.6%) (trans / cis = 94/6) was added to 1 ml of toluene. The solution dissolved in was added dropwise at the same temperature, heated to 88 ° C., and stirred at the same temperature for 5.5 hours. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of yellow oil. When the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography, the yield of allyl sulfone derivative (III) was 93% (trans / cis = 94/6).
[0031]
(Example 10)

At room temperature, 137 mg (1.0 mmol) of phosphorus trichloride was added dropwise to 0.5 ml of N, N-dimethylformamide and allowed to stand at the same temperature for 2.5 hours. Thereafter, 377 mg (1.0 mmol) of alcohol (I) (trans / cis = 96/4) was added at the same temperature, and the mixture was stirred for 1.5 hours. After the reaction, it was poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to remove allyl halide (II) (trans / cis = 94 / 6) was obtained.
Separately, p-toluenesulfonyl chloride 200 mg (1.05 mmol), sodium sulfite 145 mg (1.15 mmol), sodium carbonate 122 mg (1.15 mmol) and H ₂ The mixture was charged with 1.5 ml of O at room temperature, heated to 50 ° C., and stirred for 3 hours.
Thereafter, 3.69 mg (0.01 mmol) of tetra n-butylammonium iodide was added to the reaction solution, and a solution of the above allyl halide (II) (trans / cis = 94/6) dissolved in 1 ml of toluene was added. The solution was added dropwise at a temperature, heated to 88 ° C., and stirred at the same temperature for 5.5 hours. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product of yellow oil. When the obtained crude product was quantified by high performance liquid chromatography, the yield of allyl sulfone derivative (III) was 92% (trans / cis = 94/6) as a total yield from alcohol (I). there were.

Claims (22)

General formula (1)

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, X represents a halogen atom, and a wavy line represents one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof.)
Allyl halide derivatives represented by the general formula (2)
ArSO ₂ M (2)
(In the formula, Ar represents the same meaning as described above, and M represents a hydrogen atom, a sodium atom or a potassium atom.)
A reaction with an arylsulfinic acid represented by the general formula (3)

(In the formula, Ar and wavy lines have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the allyl sulfone derivative shown by these. General formula (4)
ArSO ₂ Cl (4)
(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent.)
The arylsulfonyl chloride represented by general formula (2) is reduced.
ArSO ₂ M (2)
(In the formula, Ar and M have the same meaning as described above.)
Production of an arylsulfone derivative represented by the general formula (3), wherein the arylsulfinic acid represented by the general formula (1) is reacted with the allyl halide derivative represented by the general formula (1) without isolation. Method. General formula (5)

(In the formula, Ar and wavy lines have the same meaning as described above.)
The method for producing an allyl halide derivative represented by the general formula (1) according to claim 1, wherein the allyl alcohol derivative represented by the formula (1) is reacted with a halogenating agent. The allyl sulfone derivative according to claim 1 or 2, wherein the allyl halide derivative represented by the general formula (1) is obtained by reacting an allyl alcohol derivative represented by the general formula (5) with a halogenating agent. Manufacturing method. The production method according to claim 3 or 4, wherein the halogenating agent is a halide of a Group 4 transition metal; a halide of sulfur, phosphorus or boron; phosgene or oxalyl chloride. The method according to claim 3 or 4, wherein the Group 4 transition metal halide is titanium tetrachloride. The process according to claim 3 or 4, wherein the halide of sulfur or phosphorus is thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxytrichloride. The production method according to claim 3 or 4, wherein the halogenating agent is a halide of sulfur or phosphorus, phosgene or oxalyl chloride, and a formamide is coexisted to form a virsmyer complex. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 8, wherein the formamide is N, N-dimethylformamide or N-methylformamide. The production method according to claim 3 or 4, wherein the reaction between the allyl alcohol derivative represented by the general formula (5) and the halogenating agent is performed in the presence of a ketone compound. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 10, wherein the ketone compound is an aliphatic ketone. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 11, wherein the aliphatic ketone is acetone. A method for reducing an arylsulfonyl chloride represented by the general formula (4) to obtain an arylsulfinic acid represented by the general formula (2) or a salt thereof, wherein the reaction is carried out in an aqueous solvent in the presence of a reducing agent and a base. 2. A method for producing an allyl sulfone derivative according to 2. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 13, wherein the reducing agent is sodium sulfite, potassium sulfite, sodium hydrogen sulfite, or potassium hydrogen sulfite. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 13, wherein the base is an alkali metal carbonate or an alkali metal hydrogen carbonate. In the reaction of the allyl halide derivative represented by the general formula (1) and the arylsulfinic acid represented by the general formula (2) or a salt thereof, the reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst in a two-phase system of water and a hydrophobic organic solvent. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 1, 2 or 4, wherein the method is carried out. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 16, wherein the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 17, wherein the quaternary ammonium salt is quaternary ammonium iodide. The inorganic salt is added in the reaction between the allyl halide derivative represented by the general formula (1) and the arylsulfinic acid represented by the general formula (2) or a salt thereof. The manufacturing method of the allyl sulfone derivative as described in 1 above. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 19, wherein the inorganic salt is a halide of an alkali metal or an alkaline earth metal. The method for producing an allyl sulfone derivative according to claim 20, wherein the alkali metal halide is sodium chloride. General formula (1)

(In the formula, Ar is an unsubstituted or phenyl group having a C1 - C5 linear or branched alkyl group, X is a halogen atom, and a wavy line is one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof. Indicates that
An allyl halide derivative represented by