JP4232446B2 - Method for producing carotenoid - Google Patents

Description

（式中、Arは置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示される環状ケトスルホン化合物と一般式（９）

（式中、Halはハロゲンを示し、R'は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるアリルハライドとを、塩基存在下反応させ、一般式（１０）

（式中、Ar、R'および波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるエステル化合物を得、該エステル化合物を加水分解し、一般式（１１）

（式中、Arおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアルコール化合物を得、該アルコール化合物をハロゲン化剤と反応させ、一般式（１２）

（式中、Ar、Halおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるハロゲン化合物の製造方法；および一般式（６）

（式中、Arは置換基を有していてもよいアリール基を示し、X'は水酸基またはハロゲンを示し、Yは水素原子またはオキソ基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるスルホン化合物と一般式（７）

（式中、Ar'は置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で示されるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩とを反応させ、一般式（２）

（式中、ArおよびAr'および波線は前記と同じ意味を表わし、Xはハロゲンまたは-OSO₂R''基を示す。ここで、R''は置換基を有していてもよいアリール基、直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基またはトリフルオロメチル基を示し、Yおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるホスホニウム塩を塩基存在下、式（５）

で示されるＣ１０ジアルデヒドと反応させ、一般式（３）

（式中、Ar, Yおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるジスルホン化合物を得、該ジスルホン化合物を塩基性化合物と反応させることを特徴とする一般式（４）

（式中、Yおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるカロテノイドの製造方法；および一般式（１）

（式中、Arは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Rは水酸基、-OCOR'基またはハロゲンを示す。ここで、R'は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を表す。波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるケトスルホン化合物；および一般式（２）

（式中、Ar、Ar'はそれぞれ置換基を有していてもよいアリール基を示し、Xはハロゲンまたは-OSO₂R''基を示す。ここで、R''は置換基を有していてもよいアリール基、直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基またはトリフルオロメチル基を示す。Yは水素原子、オキソ基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるホスホニウム塩；および一般式（３）

（式中、Arは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Yは水素原子またはオキソ基を示し、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを示す。）
で示されるジスルホン化合物を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（１）、（２）、（３）、（６）、（７）、（８）、（１０）、（１１）、（１２）で示される化合物における置換基Ar, Ar'およびR''は、置換基を有してもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５のアルキル基、Ｃ１からＣ５のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基等が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００７】
また、一般式（１）、（２）、（９）、（１０）で示される化合物における置換基R'およびR''は、それぞれＣ１からＣ５の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、ｎ-ペンチル基等が挙げられる。一般式（２）、（６）で示される化合物における置換基Ｘは、水酸基またはハロゲンを示し、一般式（９）、（１２）で示される化合物における置換基Halはハロゲンを示す。これらのハロゲンとして具体的には、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。
本発明におけるエステル化合物（１０）は、環状ケトスルホン化合物（８）とアリルハライド（９）とを塩基の存在下反応させることによって得ることができる。
上記反応に用いられる塩基としては、アルキルリチウム、グリニヤール試薬、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ土類金属のアルコキサイド等が挙げられ、具体的には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等が挙げられる。
かかる塩基の使用量は環状ケトスルホン化合物（８）に対して通常、0.1〜20モル倍程度である。
【０００８】
上記反応には、反応を促進させるために相間移動触媒を用いるのが好ましい場合がある。
かかる相間移動触媒としては、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩としては、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアラルキル基を有するアンモニウムハライドが挙げられ、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラヘキサデシルアンモニウム、臭化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化１−メチルピリジニウム、臭化１−ヘキサデシルピリジニウム、臭化ジメチルピリジニウム、臭化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラオクチルアンモニウム、沃化ｔ−ブチルエチルジメチルアンモニウム、沃化テトラデシルトリメチルアンモニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、沃化オクタデシルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリエチルアンモニウム、沃化ベンジルトリブチルアンモニウム等が挙げられる。
【０００９】
４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化トリブチルメチルホスホニウム、臭化トリエチルメチルホスホニウム、臭化メチルトリフェノキシホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、沃化トリブチルメチルホスホニウム、沃化トリエチルメチルホスホニウム、沃化メチルトリフェノキシホスホニウム、沃化ブチルトリフェニルホスホニウム、沃化テトラブチルホスホニウム、沃化ベンジルトリフェニルホスホニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム等が挙げられる。
【００１０】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、臭化ジブチルメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、臭化トリエチルスルホニウム、沃化ジブチルメチルスルホニウム、沃化トリメチルスルホニウム、沃化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
中でも好ましくは、第４級アンモニウム塩であり、特に、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアリール基を有するアンモニウムハライドがより好ましい。
かかる相間移動触媒の使用量は、環状ケトスルホン化合物（８）に対して通常0.01〜0.2モル倍であり、好ましくは0.02〜0.1モル倍である。
【００１１】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
【００１２】
反応温度は、通常、−78℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基、触媒の種類および反応温度によって異なるが、通常0.5時間から24時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりエステル化合物（１０）を得ることができる。このときアルコール化合物（１１）が、後処理工程において生成することもある。
得られたエステル化合物（１０）は通常の加水分解により容易にアルコール化合物（１１）に誘導することができる。加水分解反応は特に限定されず、例えばComprehensive Organic Transformation, R.C.Larock, VCH publishers Inc., p.981(1988) に記載されている方法などが挙げられる。得られたアルコール化合物（１１）は必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。
【００１３】
本発明のハロゲン化合物（１２）はアルコール化合物（１１）をハロゲン化反応に供することによって得ることができる。
上記ハロゲン化反応としては、例えば、第４族遷移金属のハロゲン化物を用いるハロゲン化反応、硫黄、リンもしくはホウ素のハロゲン化物または酸クロライドを用いるハロゲン化反応、これらのハロゲン化剤にホルムアミド類を共存させて行なうハロゲン化反応、塩化水素、塩酸、臭化水素、臭化水素酸を用いるハロゲン化反応等が挙げられる。
第４族遷移金属のハロゲン化物としては例えば、四塩化チタン、四臭化チタン、四ヨウ化チタン、ジクロロチタニウムイソプロポキシド、クロロチタニウムトリイソプロポキシド、四塩化ジルコニウム、四塩化ハフニウム等が挙げられる。中でも四塩化チタンが好ましく、四塩化チタンを用いる場合は、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル化合物やアセトンやメチルイソブチルケトンなどのケトン化合物を共存させることが好ましい。
【００１４】
硫黄、リンもしくはホウ素のハロゲン化物としては、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、三ヨウ化リン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が挙げられ、酸クロライドとしては、ホスゲン、オキサリルクロライド等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は単独でも用いることができるが、N,N-ジメチルホルムアミドなどのホルムアミド類を共存させてビルスマイヤー試薬を生成させ、それをハロゲン化剤として利用することもできる。
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、もしくはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは、−２０〜８０℃程度の範囲である。また、反応時間は、ハロゲン化剤の種類および反応温度によって異なるが、通常0.5時間から24時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりハロゲン化合物（１２）を得ることができる。
【００１５】
本発明のホスホニウム塩（２）は、アルコール化合物（１１）、ハロゲン化合物（１２）もしくは一般式（１３）

（式中、ArおよびX'は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン類とトリアリールホスフィン（７）またはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩と反応させることによって得ることができる。
上記トリアリールホスフィン化反応に用いられるトリアリールホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−o−トリルホスフィン、トリ−m−トリルホスフィン、トリ−p−トリルホスフィン、トリス（３−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィンなどが挙げられ、そのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩としては塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などが挙げられる。
かかるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩の使用量はアルコール化合物（１１）、ハロゲン化合物（１２）またはスルホン類（１３）に対して通常、0.7〜2モル倍程度である。
上記トリアリールホスフィン化反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１、４-ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、アセトン、ジイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、α,α,α-トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、10℃〜50℃程度の範囲である。また、反応時間は、通常１時間から24時間の範囲である。反応後、得られたホスホニウム塩（２）は単離することもできるが、単離することなく次反応で用いることもできる。
前記一般式（１３）で示されるスルホン類は、Xが水酸基の場合、EP 1 199 303 A1 に記載の方法により製造することができる。Xがハロゲンであるスルホン類（１３）は、Xが水酸基のスルホン類（１３）を前述と同様のハロゲン化反応に付すことにより製造することができる。
【００１６】
本発明のジスルホン化合物（３）は上記ホスホニウム塩（２）とＣ１０ジアルデヒド（５）とを塩基存在下、反応させることにより得られる。ホスホニウム塩（２）の使用量はＣ１０ジアルデヒド（５）に対して２〜３モル倍程度である。上記反応に用いる塩基としては、通常のWittig反応に使用される塩基であれば特に制限されず、具体的には、例えば、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｎ-ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ-ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。また塩基の代わりにエチレンオキシド、１，２−ブテンオキシド等のエポキシドを用いることもできる。
かかる塩基またはエポキシドの使用量は、ホスホニウム塩（２）に対して通常、1〜5モル倍程度である。上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、場合によってこれらの有機溶媒と水との混合溶媒系も用いることができる。
反応温度は、通常、−10℃〜150℃程度の範囲であり、好ましくは０℃〜100℃程度の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常5時間から48時間程度の範囲である。反応後、通常の後処理操作をすることによりジスルホン化合物（３）を得ることができる。必要に応じて、抽出、洗浄、各種クロマトグラフィーなどにより精製することができる。
【００１７】
得られたジスルホン化合物（３）は塩基性化合物と反応させることによりカロテノイド（４）へ誘導することができる。上記反応に用いられる塩基性化合物としては、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシドが挙げられ、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。かかる塩基性化合物の使用量はジスルホン化合物（３）に対して通常、2〜30モル倍程度、好ましくは4〜25モル倍程度である。
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
反応温度は、通常、−78℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基性化合物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常1時間から24時間程度の範囲である。反応後、通常の後処理操作をすることによりカロテノイド（４）を得ることができる。また必要に応じて、晶析、各種クロマトグラフィー等により精製することができるが、カロテノイド（４）は酸化されやすい化合物であるので、これらの操作は窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行い、使用する溶媒にＢＨＴなどの酸化防止剤を添加しておくことが望ましい。
【００１８】
上記出発原料の環状ケトスルホン化合物（８）は比較的安価に入手可能なミルセンやリナロールより合成することができる(特開2000-80073号公報参照)。
アリルハライド（９）は公知の方法(例えば特開平6-345689号公報、EP 1 231 197 A1など)により合成することができる。
Ｃ１０ジアルデヒド誘導体（８）は公知の反応(DE 1 092 472、Pure & Appl. Chem. Vol.47, 173 (1976)など)により合成することができる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の製造方法を用いることにより、医薬、飼料添加物、食品添加物の分野で重要なカロテノイドを入手容易なミルセンやリナロールから比較的安定な中間体を経て、工業的有利に製造することができる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００２１】
（実施例１）
ナトリウムｔ−ブトキシド0.59g(6mmol)をDMF15mLに溶かし、−20℃にてスルホン化合物(Ｉ)1.532g(5mmol)のDMF10mL溶液を一気に添加した。１分後、アリルハライド(II) 1.2983g(6mmol)のDMF10mL溶液を１分間で滴下し、同温にて2時間撹拌した。反応終了後、飽和NH₄Cl水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後MgSO₄にて乾燥後濃縮し粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー)にて単離精製し、スルホン化合物(III) 1.414g(3.27mmol,収率65.4%)を得た。
^１H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
0.98(3H), 1.27(3H,), 1.34(3H,), 1.70-2.10(2H), 2.04(3H) , 2.17(3H) , 2.47(3H ) , 2.40-2.65(2H), 2.65-2.85(1H), 2.95-3.20(1H), 4.00-4.20(1H), 4.20-4.60(2H), 5.30-5.50(1H) , 7.30-7.50(2H) , 7.70-7.90(2H)
【００２２】
（実施例２）
スルホン化合物(III)1.3715ｇ(3.2mmol)をメタノール20mLに溶かし、2MNaOH水溶液2mL(6mmol)を室温にて添加し、そのまま5時間半撹拌した。反応終了後、水、Et₂Oを加えて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後MgSO₄で乾燥後濃縮し、スルホン化合物(IV)1.1366g(2.91mmol, 収率91%)を得た。
^１H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
1.00(3H), 1.26(3H,), 1.33(3H,), 1.60-2.05(3H), 2.17(3H), 2.46(3H), 2.30-2.60(2H), 2.65-2.75(1H), 2.95-3.10(1H), 4.00-4.10(1H), 4.10-4.30(2H), 5.30-5.60(1H) , 7.30-7.40(2H) , 7.70-7.90(2H)
【００２３】
（実施例３）
スルホン化合物(IV)1.0790g(2.76mmol)をジエチルエーテル9mLに溶かし氷水で０℃に冷却後、ピリジン15mg及びPBr₃ 92μL (263mg,0.97mmol)を加え2時間半撹拌した。反応終了後、水、AcOEtを加えて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後MgSO₄で乾燥後濃縮し、スルホン化合物(V) 1.1869g(2.62mmol, 収率95%)を得た。
^１H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
1.00(3H), 1.26(3H,), 1.33(3H,), 1.60-2.10(2H), 2.17(3H), 2.47(3H), 2.30-2.60(2H), 2.65-2.75(1H), 2.95-3.20(1H), 3.75-3.90(2H), 4.00-4.25(1H), 5.30-5.65(1H), 7.30-7.45(2H) , 7.70-7.90(2H)
【００２４】
（実施例４）
スルホン化合物(V) 1.1200g(2.47mmol)を無水アセトン20mLに溶かしPPh₃ 647.9mg(2.47mmol)を加え7.5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃縮しスルホン化合物(VI) 1.8891gを得た。
^１H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
0.90-1.10(3H), 1.10-1.20(3H,), 1.25(3H,), 1.20-1.40(2H), 1.60-1.90(2H), 2.10-2.20(3H), 2.46(3H), 2.30-2.60(1H), 2.90-3.20(1H), 4.00-4.20(1H), 4.30-4.90(2H), 5.10-5.60(1H), 7.20-7.90(19H)
【００２５】
（参考例１）
スルホン化合物(VII) 1.8945g(5mmol)をジエチルエーテル5mLに溶かし氷水で０℃に冷却後、ピリジン25mg及びPBr₃ 158μL (451mg,1.67mmol)を加え３時間半撹拌した。PBr₃ をピペットで2滴追加しさらに４時間撹拌した。反応終了後、水、Et₂Oを加えて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後MgSO₄で乾燥後濃縮し、スルホン化合物(VIII) 2.083g(4.53mmol, 収率95%)を得た。
【００２６】
（実施例５）
スルホン化合物(VIII) 883mg(2mmol)を無水アセトン15mLに溶かしPPh₃ 524.6mg(2mmol)を加え室温で1.5時間撹拌した。その後40℃に昇温して15時間撹拌し、その後さらに5時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃縮しヘキサンを加えて洗浄、さらにジエチルエーテルを加え2層に分離した後ジエチルエーテル層を分離し、残溶液を濃縮して粗生成物1.4572gを得た。NMR分析により若干の不純物を含むスルホン化合物(IX) であった。
^１H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
0.72-0.87(6H), 1.26(3H,), 1.15-1.60(5H), 1.80-2.10(1H), 2.17-2.19(3H), 2.44(3H), 2.30-2.50(1H), 3.00-3.20(1H), 3.80-3.90(1H), 4.30-4.90(2H), 5.10-5.50(1H), 7.20-7.90(19H)
【００２７】
（実施例６）
C10ジアルデヒド(Ｘ)172.4mg(1.05mmol)をCH₂Cl₂ 3mLに溶かし室温にて2M NaOH水溶液2mLを加えた。溶液中に上記スルホン化合物(VI) 2.29mmol相当量をCH₂Cl₂に溶かした溶液を滴下し、その後7時間撹拌した。反応終了後、水層を分離し、有機層を水で数回洗浄した。MgSO₄で乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製しスルホン化合物(XI) 625.5mg(68%)とモノアルデヒド体(XII) 108.0mg(20%)を得た。
スルホン化合物(XI)
^１H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
0.90(6H), 1.28(6H), 1.30-2.00(18H), 2.05(6H), 2.20(6H), 2.45(6H), 2.35-2.60(4H), 2.60-2.80(2H), 3.00-3.20(2H), 5.80-6.00(1H), 6.10-6.30(2H), 6.30-6.70(1H), 7.20-7.40(4H), 7.60-7.90(4H).
【００２８】
（実施例７）
C10ジアルデヒド(X) 82mg(0.5mmol)をCH₂Cl₂ 1.5mLに溶かし室温にて2M NaOH水溶液1.5mLを加えた。溶液中にスルホン化合物(IX) 1mmol相当量のCH₂Cl₂溶液を滴下し、その後10時間撹拌した。反応終了後、水層を分離し、有機層を水で数回洗浄した。MgSO₄で乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製し、スルホン化合物(XIII) 0.4158g(98%)を得た。
^１H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
0.80-0.83(6H), 1.05-1.09(6H), .1.30-1.70(16H), 1.80-2.20(18H), 2.43-2.44(6H )
2.60-2.80(2H), 2.90-3.20(2H), 3.60-4.00(4H), 5.80-6.00(1H), 6.10-6.80(3H), 7.20-7.40(4H), 7.60-7.90(4H).
【００２９】
（実施例８）
スルホン化合物(XI) とモノアルデヒド体(XII)の混合物343.6mｇ(スルホン化合物(XI) 273.9mg,0.31mmol含有)をTHF2mLに溶かし、KOMe137mg(1.95mmol)を添加し、40℃で7時間半撹拌した。反応終了後THFを減圧留去し、濃縮物にCHCl₃、水を加え抽出し、MgSO₄にて乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、カンタキサンチン72.8mg(0.129mmol, 収率41.3％)を得た。
【００３０】
（実施例９）
スルホン化合物(XIII) 346.9mｇ(0.4mmol)をTHF2mLに溶かし、KOMe112mg(1.6mmol)を添加し、40℃で4.5時間半撹拌した。反応終了後THFを減圧留去し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離し、β-カロチン141.1mg(0.263mmol, 収率66%)を得た。
以下に、実施例で用いた化合物の構造式を示す。
【００３１】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing carotenoids that are important in the fields of pharmaceuticals, feed additives, food additives, and the like, and intermediates thereof.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a synthesis method of carotenoid which is a symmetric C40 compound, a method of coupling two C19 compounds and a C2 compound, a method of coupling two C15 compounds and a C10 compound, a cup of two C13 compounds and a C14 compound are used. There are a method of ringing (for example, see Non-Patent Document 1) and a method of coupling two molecules of C20 compounds (for example, Non-Patent Document 2, Patent Document 1, and Patent Document 2), but a multistage process is required. In other words, it is difficult to say that the method is industrially highly practical.
[0003]
[Patent Document 1]
Japanese Patent No. 2506495
[Patent Document 2]
JP-A-8-311020
[Non-Patent Document 1]
Helv. Chim. Acta, Vol.39, 249 (1956)
[Non-Patent Document 2]
Pure & Appl. Chem., Vol. 63, 35 (1991)
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of intensive investigations to develop an industrially superior carotenoid production method that does not go through unstable intermediates, the present inventors have easily obtained from relatively inexpensive C10 compounds, myrcene and linalool. A method for inducing carotenoids by causing a basic compound to act on a relatively stable C40 disulfone compound obtained by coupling two C15 compound molecules that can be synthesized and a C10 compound has been accomplished, and the present invention has been achieved.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula (8)

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent.)
A cyclic ketosulfone compound represented by the general formula (9)

(In the formula, Hal represents halogen, R ′ represents a linear or branched lower alkyl group, and the wavy line represents one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof.)
And an allyl halide represented by the general formula (10)

(In the formula, Ar, R ′ and wavy lines have the same meaning as described above.)
To obtain an ester compound represented by the general formula (11).

(In the formula, Ar and wavy lines have the same meaning as described above.)
And the alcohol compound is reacted with a halogenating agent to give a general formula (12)

(In the formula, Ar, Hal and wavy lines have the same meaning as described above.)
And a method for producing a halogen compound represented by formula (6):

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, X ′ represents a hydroxyl group or a halogen, Y represents a hydrogen atom or an oxo group, and a wavy line represents one of E / Z geometric isomers. One or a mixture thereof.)
And a sulfone compound represented by the general formula (7)

(In the formula, Ar ′ represents an aryl group which may have a substituent.)
Is reacted with a triarylphosphine represented by the general formula (2)

(Wherein Ar and Ar ′ and wavy lines have the same meaning as described above, and X is halogen or —OSO ₂ R '' group is shown. Here, R ″ represents an aryl group which may have a substituent, a linear or branched lower alkyl group or a trifluoromethyl group, and Y and a wavy line have the same meaning as described above. )
In the presence of a base, the phosphonium salt represented by formula (5)

Is reacted with a C10 dialdehyde represented by the general formula (3)

(In the formula, Ar, Y and wavy lines have the same meaning as described above.)
A disulfone compound represented by formula (4) is obtained, and the disulfone compound is reacted with a basic compound.

(In the formula, Y and wavy lines have the same meaning as described above.)
And a method for producing a carotenoid represented by the general formula (1):

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, R represents a hydroxyl group, a —OCOR ′ group or a halogen. Here, R ′ represents a linear or branched lower alkyl group. (The wavy line indicates one or a mixture of E / Z geometric isomers.)
A ketosulfone compound represented by formula; and general formula (2)

(In the formula, Ar and Ar ′ each represents an aryl group which may have a substituent, and X represents halogen or —OSO. ₂ R '' group is shown. Here, R ″ represents an aryl group which may have a substituent, a linear or branched lower alkyl group or a trifluoromethyl group. Y represents a hydrogen atom or an oxo group, and a wavy line represents one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof. )
And a general formula (3)

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, Y represents a hydrogen atom or an oxo group, and the wavy line represents one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof. Show.)
The disulfone compound shown by these is provided.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Substituents Ar and Ar in the compounds represented by the general formulas (1), (2), (3), (6), (7), (8), (10), (11), and (12) of the present invention 'And R''represent an aryl group which may have a substituent, and examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the substituent include a C1 to C5 alkyl group, and a C1 to C5 alkyl group. An alkoxy group, a halogen, a nitro group, etc. are mentioned. Specifically, phenyl, naphthyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, o- Bromophenyl, m-bromophenyl, p-bromophenyl, o-iodophenyl, m-iodophenyl, p-iodophenyl, o-fluorophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, o-nitrophenyl, m- Examples thereof include nitrophenyl and p-nitrophenyl.
[0007]
In addition, the substituents R ′ and R ″ in the compounds represented by the general formulas (1), (2), (9), and (10) are C1 to C5 linear or branched lower alkyl groups, respectively. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, and an n-pentyl group. The substituent X in the compounds represented by the general formulas (2) and (6) represents a hydroxyl group or a halogen, and the substituent Hal in the compounds represented by the general formulas (9) and (12) represents a halogen. Specific examples of the halogen include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
The ester compound (10) in the present invention can be obtained by reacting the cyclic ketosulfone compound (8) and the allyl halide (9) in the presence of a base.
Examples of the base used in the reaction include alkyl lithium, Grignard reagent, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal hydride, alkaline earth metal hydride, alkali metal alkoxide, Examples thereof include alkoxides of alkaline earth metals, and specifically include n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, methylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, ethylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, sodium hydroxide. Potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like.
The amount of the base used is usually about 0.1 to 20 moles relative to the cyclic ketosulfone compound (8).
[0008]
In the above reaction, it may be preferable to use a phase transfer catalyst in order to accelerate the reaction.
Examples of such phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts and the like.
Examples of the quaternary ammonium salt include ammonium halides having an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms and / or an aralkyl group, such as tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetrapropylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, Tetrapentylammonium chloride, tetrahexylammonium chloride, tetraheptylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride, tetrahexadecylammonium chloride, tetraoctadecylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, benzyltributylammonium chloride, 1-methyl chloride Pyridinium, 1-hexadecylpyridinium chloride, dimethylpyridinium chloride, trimethyl chloride Propylammonium bromide, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium bromide, tetrapropylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, tetrapentylammonium bromide, tetrahexylammonium bromide, tetraheptylammonium bromide, tetraoctylammonium bromide, Tetrahexadecylammonium bromide, tetraoctadecylammonium bromide, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide, 1-methylpyridinium bromide, 1-hexadecylpyridinium bromide, dimethylpyridinium bromide , Trimethylcyclopropylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetraoctylan iodide Nium, tert-butylethyldimethylammonium iodide, tetradecyltrimethylammonium iodide, hexadecyltrimethylammonium iodide, octadecyltrimethylammonium iodide, benzyltrimethylammonium iodide, benzyltriethylammonium iodide, benzyltributylammonium iodide, etc. Can be mentioned.
[0009]
Examples of quaternary phosphonium salts include tributylmethylphosphonium chloride, triethylmethylphosphonium chloride, methyltriphenoxyphosphonium chloride, butyltriphenylphosphonium chloride, tetrabutylphosphonium chloride, benzyltriphenylphosphonium chloride, hexadecyltrimethylphosphonium chloride, hexachloride chloride. Decyltributylphosphonium chloride, hexadecyldimethylethylphosphonium chloride, tetraphenylphosphonium chloride, tributylmethylphosphonium bromide, triethylmethylphosphonium bromide, methyltriphenoxyphosphonium bromide, butyltriphenylphosphonium bromide, tetrabutylphosphonium bromide, bromide Benzyltriphenylphosphonium, hexadecyltrimethylphosphonium bromide, hexadecyl bromide Tributylphosphonium, hexadecyldimethylethylphosphonium bromide, tetraphenylphosphonium bromide, tributylmethylphosphonium iodide, triethylmethylphosphonium iodide, methyltriphenoxyphosphonium iodide, butyltriphenylphosphonium iodide, tetrabutylphosphonium iodide, iodine Benzyltriphenylphosphonium iodide, hexadecyltrimethylphosphonium iodide, and the like.
[0010]
Examples of the sulfonium salt include dibutylmethylsulfonium chloride, trimethylsulfonium chloride, triethylsulfonium chloride, dibutylmethylsulfonium bromide, trimethylsulfonium bromide, triethylsulfonium bromide, dibutylmethylsulfonium iodide, trimethylsulfonium iodide, triethyl iodide. Examples include sulfonium.
Among them, a quaternary ammonium salt is preferable, and an ammonium halide having an alkyl group and / or an aryl group having 1 to 24 carbon atoms is more preferable.
The amount of the phase transfer catalyst used is usually 0.01 to 0.2 moles, preferably 0.02 to 0.1 moles, with respect to the cyclic ketosulfone compound (8).
[0011]
In the above reaction, an organic solvent is usually used. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and anisole, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, n-heptane, Examples thereof include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, or aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide.
[0012]
The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the base used in the reaction, the type of catalyst and the reaction temperature, but is usually in the range of about 0.5 to 24 hours.
After the reaction, the ester compound (10) can be obtained by a conventional post-treatment operation. At this time, the alcohol compound (11) may be produced in the post-treatment process.
The obtained ester compound (10) can be easily derived into an alcohol compound (11) by ordinary hydrolysis. The hydrolysis reaction is not particularly limited, and examples thereof include a method described in Comprehensive Organic Transformation, RCLarock, VCH publishers Inc., p. 981 (1988). The obtained alcohol compound (11) can be purified by silica gel chromatography, if necessary.
[0013]
The halogen compound (12) of the present invention can be obtained by subjecting the alcohol compound (11) to a halogenation reaction.
Examples of the halogenation reaction include a halogenation reaction using a halide of a Group 4 transition metal, a halogenation reaction using a halide of sulfur, phosphorus or boron or an acid chloride, and formamides coexisting with these halogenating agents. And halogenation reaction using hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrobromic acid, and the like.
Examples of Group 4 transition metal halides include titanium tetrachloride, titanium tetrabromide, titanium tetraiodide, dichlorotitanium isopropoxide, chlorotitanium triisopropoxide, zirconium tetrachloride, hafnium tetrachloride, and the like. . Of these, titanium tetrachloride is preferable, and when titanium tetrachloride is used, it is preferable that an ether compound such as ethylene glycol dimethyl ether or a ketone compound such as acetone or methyl isobutyl ketone coexist.
[0014]
The halides of sulfur, phosphorus or boron include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, phosphorus triiodide, boron trichloride, three Examples thereof include boron bromide, and examples of the acid chloride include phosgene and oxalyl chloride. These halogenating agents can be used alone, but formamides such as N, N-dimethylformamide can coexist to produce a Vilsmeier reagent, which can be used as a halogenating agent.
In the above reaction, an organic solvent is usually used. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and anisole, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, n-heptane, Hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and monochlorobenzene, ketone solvents such as acetone and methyl isobutyl ketone, or acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethyl Examples include aprotic polar solvents such as sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide.
Usually, the reaction temperature can be arbitrarily selected within the range from -78 ° C to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of about -20 to 80 ° C. The reaction time varies depending on the type of halogenating agent and the reaction temperature, but is usually in the range of about 0.5 to 24 hours.
After the reaction, the halogen compound (12) can be obtained by a conventional post-treatment operation.
[0015]
The phosphonium salt (2) of the present invention comprises an alcohol compound (11), a halogen compound (12) or a general formula (13).

(In the formula, Ar and X ′ have the same meaning as described above.)
And a triarylphosphine (7) or a hydrohalide or sulfonate thereof.
Examples of the triarylphosphine used in the triarylphosphination reaction include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-m-tolylphosphine, tri-p-tolylphosphine, tris (3-methoxyphenyl) phosphine, Tris (4-methoxyphenyl) phosphine and the like, and as its hydrohalide or sulfonate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, methanesulfonate, ethanesulfonic acid Examples thereof include salts, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, and trifluoromethane sulfonate.
The amount of the triarylphosphine or its hydrohalide or sulfonate used is usually about 0.7 to 2 moles relative to the alcohol compound (11), halogen compound (12) or sulfones (13).
For the triarylphosphination reaction, an organic solvent is usually used. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, anisole, and N, N-dimethyl. Aprotic polar solvents such as formamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, sulfolane, hexamethylphosphoric triamide, carbonization such as n-hexane, cyclohexane, n-pentane, n-heptane, benzene, toluene, xylene Hydrogen solvents, ketone solvents such as acetone, diisopropyl ketone and methyl isobutyl ketone, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, α, α, α-trifluorotoluene Examples thereof include alcohol solvents such as a medium, methanol, and ethanol.
The reaction temperature is usually in the range of about 10 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually in the range of 1 hour to 24 hours. After the reaction, the obtained phosphonium salt (2) can be isolated, but can also be used in the next reaction without isolation.
The sulfones represented by the general formula (13) can be produced by the method described in EP 1 199 303 A1 when X is a hydroxyl group. The sulfones (13) in which X is halogen can be produced by subjecting the sulfones (13) in which X is a hydroxyl group to the same halogenation reaction as described above.
[0016]
The disulfone compound (3) of the present invention can be obtained by reacting the phosphonium salt (2) with the C10 dialdehyde (5) in the presence of a base. The usage-amount of phosphonium salt (2) is about 2-3 mol times with respect to C10 dialdehyde (5). The base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is a base used in a normal Wittig reaction. Specifically, for example, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium n-butoxide, potassium t-butoxide, Examples thereof include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium n-butoxide and sodium t-butoxide, and alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Also, epoxides such as ethylene oxide and 1,2-butene oxide can be used in place of the base.
The amount of such base or epoxide used is usually about 1 to 5 moles relative to the phosphonium salt (2). In the above reaction, an organic solvent is usually used. Examples of such a solvent include hydrocarbon solvents such as n-hexane, cyclohexane, n-pentane, n-heptane, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, Ether solvents such as anisole, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, or N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, hexamethyl Examples include aprotic polar solvents such as phosphoric triamide. In some cases, a mixed solvent system of these organic solvents and water can also be used.
The reaction temperature is usually in the range of about −10 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of about 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time varies depending on the type of base used in the reaction and the reaction temperature, but is usually in the range of about 5 to 48 hours. After the reaction, the disulfone compound (3) can be obtained by performing an ordinary post-treatment operation. If necessary, it can be purified by extraction, washing, various chromatography and the like.
[0017]
The obtained disulfone compound (3) can be induced to carotenoid (4) by reacting with a basic compound. Examples of the basic compound used in the above reaction include alkali metal hydroxides, alkali metal hydrides, and alkali metal alkoxides. Specific examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and hydrogen. Sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and the like can be mentioned. The amount of the basic compound used is usually about 2 to 30 mol times, preferably about 4 to 25 mol times based on the disulfone compound (3).
In the above reaction, an organic solvent is usually used. Examples of the solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, anisole, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, and n-heptane. , Hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and t-butanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric tri Examples include aprotic polar solvents such as amides.
The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the type of basic compound used in the reaction and the reaction temperature, but is usually in the range of about 1 to 24 hours. After the reaction, carotenoid (4) can be obtained by carrying out a normal post-treatment operation. Moreover, although it can refine | purify by crystallization, various chromatography, etc. as needed, since carotenoid (4) is a compound which is easy to oxidize, these operation is carried out in the atmosphere of inert gas, such as nitrogen and argon. It is desirable to add an antioxidant such as BHT to the solvent used.
[0018]
The cyclic ketosulfone compound (8) as a starting material can be synthesized from myrcene or linalool available at a relatively low cost (see JP-A-2000-80073).
The allyl halide (9) can be synthesized by a known method (for example, JP-A-6-345689, EP 1 231 197 A1, etc.).
The C10 dialdehyde derivative (8) can be synthesized by a known reaction (DE 1 092 472, Pure & Appl. Chem. Vol. 47, 173 (1976), etc.).
[0019]
【The invention's effect】
By using the production method of the present invention, carotenoids important in the fields of pharmaceuticals, feed additives and food additives can be produced industrially advantageous from myrcene and linalool through relatively stable intermediates. it can.
[0020]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by these.
[0021]
Example 1
Sodium t-butoxide 0.59 g (6 mmol) was dissolved in 15 mL of DMF, and a solution of sulfone compound (I) 1.532 g (5 mmol) in DMF 10 mL was added all at once at −20 ° C. After 1 minute, a solution of allyl halide (II) 1.2983 g (6 mmol) in 10 mL of DMF was added dropwise over 1 minute, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. After the reaction, saturated NH _Four Add Cl aqueous solution, extract with ethyl acetate, wash organic layer with water and saturated brine, _Four Concentrated after drying at a crude product. This was isolated and purified by silica gel column chromatography) to obtain 1.414 g (3.27 mmol, yield 65.4%) of sulfone compound (III).
¹ H-NMR δ (CDCl3)
0.98 (3H), 1.27 (3H,), 1.34 (3H,), 1.70-2.10 (2H), 2.04 (3H), 2.17 (3H), 2.47 (3H), 2.40-2.65 (2H), 2.65-2.85 ( 1H), 2.95-3.20 (1H), 4.00-4.20 (1H), 4.20-4.60 (2H), 5.30-5.50 (1H), 7.30-7.50 (2H), 7.70-7.90 (2H)
[0022]
(Example 2)
1.3715 g (3.2 mmol) of the sulfone compound (III) was dissolved in 20 mL of methanol, and 2 mL (6 mmol) of 2M NaOH aqueous solution was added at room temperature, followed by stirring for 5 and a half hours. After completion of the reaction, water, Et ₂ Extraction was performed by adding O, and the organic layer was washed with saturated brine and then MgSO. _Four After drying, the mixture was concentrated to obtain 1.1366 g (2.91 mmol, yield 91%) of the sulfone compound (IV).
¹ H-NMR δ (CDCl3)
1.00 (3H), 1.26 (3H,), 1.33 (3H,), 1.60-2.05 (3H), 2.17 (3H), 2.46 (3H), 2.30-2.60 (2H), 2.65-2.75 (1H), 2.95- 3.10 (1H), 4.00-4.10 (1H), 4.10-4.30 (2H), 5.30-5.60 (1H), 7.30-7.40 (2H), 7.70-7.90 (2H)
[0023]
(Example 3)
Dissolve 1.0790 g (2.76 mmol) of the sulfone compound (IV) in 9 mL of diethyl ether and cool to 0 ° C. with ice water, then add 15 mg of pyridine and PBr. _Three 92 μL (263 mg, 0.97 mmol) was added and stirred for 2.5 hours. After completion of the reaction, water and AcOEt were added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine and then MgSO. _Four After drying, the mixture was concentrated to obtain 1.1869 g (2.62 mmol, yield 95%) of the sulfone compound (V).
¹ H-NMR δ (CDCl3)
1.00 (3H), 1.26 (3H,), 1.33 (3H,), 1.60-2.10 (2H), 2.17 (3H), 2.47 (3H), 2.30-2.60 (2H), 2.65-2.75 (1H), 2.95- 3.20 (1H), 3.75-3.90 (2H), 4.00-4.25 (1H), 5.30-5.65 (1H), 7.30-7.45 (2H), 7.70-7.90 (2H)
[0024]
(Example 4)
Dissolve 1.1200 g (2.47 mmol) of sulfone compound (V) in 20 mL of anhydrous acetone and add PPh _Three 647.9 mg (2.47 mmol) was added and heated under reflux for 7.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated to obtain 1.8891 g of the sulfone compound (VI).
¹ H-NMR δ (CDCl3)
0.90-1.10 (3H), 1.10-1.20 (3H,), 1.25 (3H,), 1.20-1.40 (2H), 1.60-1.90 (2H), 2.10-2.20 (3H), 2.46 (3H), 2.30-2.60 (1H), 2.90-3.20 (1H), 4.00-4.20 (1H), 4.30-4.90 (2H), 5.10-5.60 (1H), 7.20-7.90 (19H)
[0025]
(Reference Example 1)
Sulfone compound (VII) 1.8945 g (5 mmol) was dissolved in diethyl ether 5 mL, cooled to 0 ° C. with ice water, pyridine 25 mg and PBr _Three 158 μL (451 mg, 1.67 mmol) was added and stirred for 3 and a half hours. PBr _Three 2 drops were added with a pipette and stirred for another 4 hours. After completion of the reaction, water, Et ₂ Extraction was performed by adding O, and the organic layer was washed with saturated brine and then MgSO. _Four After drying, the mixture was concentrated to obtain 2.083 g (4.53 mmol, yield 95%) of the sulfone compound (VIII).
[0026]
(Example 5)
Sulfone compound (VIII) 883mg (2mmol) dissolved in anhydrous acetone 15mL, PPh _Three 524.6 mg (2 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Thereafter, the temperature was raised to 40 ° C., the mixture was stirred for 15 hours, and then heated to reflux for another 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated and washed with hexane. Diethyl ether was further added to separate the two layers, the diethyl ether layer was separated, and the remaining solution was concentrated to obtain 1.4572 g of a crude product. It was a sulfone compound (IX) containing some impurities by NMR analysis.
¹ H-NMR δ (CDCl3)
0.72-0.87 (6H), 1.26 (3H,), 1.15-1.60 (5H), 1.80-2.10 (1H), 2.17-2.19 (3H), 2.44 (3H), 2.30-2.50 (1H), 3.00-3.20 ( 1H), 3.80-3.90 (1H), 4.30-4.90 (2H), 5.10-5.50 (1H), 7.20-7.90 (19H)
[0027]
(Example 6)
C10 Dialdehyde (X) 172.4 mg (1.05 mmol) in CH ₂ Cl ₂ Dissolved in 3 mL, 2 mL of 2M NaOH aqueous solution was added at room temperature. In the solution, the equivalent of 2.29 mmol of the sulfone compound (VI) is added to CH. ₂ Cl ₂ The solution dissolved in was dropped and then stirred for 7 hours. After completion of the reaction, the aqueous layer was separated, and the organic layer was washed several times with water. MgSO _Four After drying, the mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 625.5 mg (68%) of the sulfone compound (XI) and 108.0 mg (20%) of the monoaldehyde (XII).
Sulfone compound (XI)
¹ H-NMR δ (CDCl3)
0.90 (6H), 1.28 (6H), 1.30-2.00 (18H), 2.05 (6H), 2.20 (6H), 2.45 (6H), 2.35-2.60 (4H), 2.60-2.80 (2H), 3.00-3.20 ( 2H), 5.80-6.00 (1H), 6.10-6.30 (2H), 6.30-6.70 (1H), 7.20-7.40 (4H), 7.60-7.90 (4H).
[0028]
(Example 7)
C10 dialdehyde (X) 82 mg (0.5 mmol) in CH ₂ Cl ₂ Dissolved in 1.5 mL, 1.5 mL of 2M NaOH aqueous solution was added at room temperature. Sulfone compound (IX) equivalent to 1 mmol CH in solution ₂ Cl ₂ The solution was added dropwise and then stirred for 10 hours. After completion of the reaction, the aqueous layer was separated, and the organic layer was washed several times with water. MgSO _Four After drying, the mixture was concentrated and isolated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.4158 g (98%) of the sulfone compound (XIII).
¹ H-NMR δ (CDCl3)
0.80-0.83 (6H), 1.05-1.09 (6H), 1.30-1.70 (16H), 1.80-2.20 (18H), 2.43-2.44 (6H)
2.60-2.80 (2H), 2.90-3.20 (2H), 3.60-4.00 (4H), 5.80-6.00 (1H), 6.10-6.80 (3H), 7.20-7.40 (4H), 7.60-7.90 (4H).
[0029]
(Example 8)
A mixture of 343.6 mg of sulfone compound (XI) and monoaldehyde (XII) (sulfone compound (XI) 273.9 mg, containing 0.31 mmol) was dissolved in 2 mL of THF, 137 mg (1.95 mmol) of KOMe was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 7 hours and half did. After completion of the reaction, THF was distilled off under reduced pressure and CHCl was added to the concentrate. _Three Extract with water, MgSO _Four Concentrate after drying. Purification by silica gel column chromatography gave canthaxanthin 72.8 mg (0.129 mmol, yield 41.3%).
[0030]
Example 9
346.9 mg (0.4 mmol) of the sulfone compound (XIII) was dissolved in 2 mL of THF, 112 mg (1.6 mmol) of KOMe was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 4.5 hours and a half. After completion of the reaction, THF was distilled off under reduced pressure, and the concentrate was isolated by silica gel column chromatography to obtain 141.1 mg (0.263 mmol, 66% yield) of β-carotene.
The structural formulas of the compounds used in the examples are shown below.
[0031]

Claims (15)

General formula (3)

(In the formula, Ar represents a phenyl group which may have at least one substituent selected from the group consisting of a C1-C5 alkyl group, a C1-C5 alkoxy group, a halogen atom and a nitro group ; Represents a hydrogen atom or an oxo group, and a wavy line represents one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof.)
A disulfone compound represented by: General formula (1)

(Wherein, R represents a hydroxyl group, -OCOR 'represents a group or a halogen. Wherein, R' is .Ar is an alkyl group of C1 to C5 which represents a linear or branched A alkyl group of C1 to C5, C1 ~ C5 represents a phenyl group optionally having at least one substituent selected from the group consisting of an alkoxy group, a halogen atom and a nitro group, and the wavy line represents either one of E / Z geometric isomers or their Indicates a mixture .)
A ketosulfone compound represented by: General formula (2)

(In the formula, Ar and Ar ′ each have at least one substituent selected from the group consisting of a C1-C5 alkyl group, a C1-C5 alkoxy group, a halogen atom and a nitro group. represents a group, X is .Y showing the halogen represents a hydrogen atom or an oxo group, the wavy line indicates that either one or a mixture thereof of E / Z geometric isomers.)
A phosphonium salt represented by The phosphonium salt represented by the general formula (2) and the formula (5)

A method for producing a disulfone compound represented by the general formula (3), wherein the C10 dialdehyde represented by the above is reacted in the presence of a base. General formula (6)

(In the formula, X ′ represents a hydroxyl group or a halogen, and Ar, Y, and a wavy line represent the same meaning as described above.)
And a sulfone compound represented by the general formula (7)

(In the formula, Ar ′ represents the same meaning as described above.)
And the resulting phosphonium salt represented by the general formula (2) and the C10 dialdehyde represented by the formula (5). A method for producing a disulfone compound represented by the general formula (3), wherein the reaction is carried out in the presence of a base. The general formula (2), wherein the sulfone compound represented by the general formula (6) is reacted with the triarylphosphine represented by the general formula (7) or a hydrohalide or sulfonate thereof. The manufacturing method of phosphonium salt shown by these. General formula (8)

(In the formula, Ar represents the same meaning as described above.)
A cyclic ketosulfone compound represented by the general formula (9)

(In the formula, Hal represents halogen and R ′ represents a linear or branched lower alkyl group. The wavy line has the same meaning as described above.)
And an allyl halide represented by the general formula (10)

(In the formula, Ar, R ′ and wavy lines have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the ester compound shown by these. General formula (11), wherein the ester compound represented by general formula (10) is hydrolyzed.

(In the formula, Ar and wavy lines have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the alcohol compound shown by these. The cyclic ketosulfone compound represented by the general formula (8) and the allyl halide represented by the general formula (9) are reacted in the presence of a base, and the resulting ester compound represented by the general formula (10) is hydrolyzed. A process for producing an alcohol compound according to the general formula (11), wherein A general formula (12), wherein the alcohol compound represented by the general formula (11) is reacted with a halogenating agent.

(In the formula, Ar, Hal and wavy lines have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the halogen compound shown by these. In the general formula (12), the alcohol compound represented by the general formula (11) obtained by hydrolysis of the ester compound represented by the general formula (10) is reacted with a halogenating agent. A method for producing the halogen compound shown. The ester compound represented by the general formula (10) is a compound obtained by reacting the ketosulfone compound represented by the general formula (8) with an allyl halide represented by the general formula (9) in the presence of a base. The method for producing a halogen compound according to claim 11. The disulfone compound represented by the general formula (3) is reacted with a basic compound.

(In the formula, Y and wavy lines have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of carotenoid shown by these. A phosphonium salt represented by the general formula (2) is reacted with a C10 dialdehyde represented by the formula (5) in the presence of a base, and the obtained disulfone compound and basic compound represented by the general formula (3) are obtained. A process for producing a carotenoid represented by the general formula (4), wherein By reacting the sulfone compound represented by the general formula (6) with the triarylphosphine represented by the general formula (7) or a hydrohalide or sulfonate thereof, the obtained general formula (2) The phosphonium salt shown is reacted with a C10 dialdehyde represented by the formula (5) in the presence of a base, and the resulting disulfone compound represented by the general formula (3) is reacted with a basic compound. A method for producing a carotenoid represented by the general formula (4).