JP4023156B2 - Method for producing retinoid intermediate - Google Patents

Description

（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、波線はＥ／Ｚ幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを表わす。）
で示されるジスルホン誘導体を塩基と反応させることを特徴とする一般式（２）

（式中、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示される共役トリエン誘導体の製造方法を提供するものである。
ジスルホン誘導体（1）は、一般式（４）

（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン類と一般式（５）

（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるアリルハライド誘導体とを塩基性化合物の存在下に反応させて得られる一般式（３）

（式中、Ｒは水酸基の保護基、Ａｒおよび波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン誘導体をスルホン化反応に供することにより得られる。
また、一般式（７）

（式中、Ａｒ’は置換基を有しているフェニル基、波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるジスルホン誘導体及び、
一般式（８）

（式中、Ａｒ’および波線は前記と同じ意味を表わす。）
で示される共役トリエン誘導体は新規化合物である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
一般式（３）で示されるスルホン誘導体および一般式（５）で示されるアリルハライド誘導体におけるＲは、水酸基の保護基を示し、かかる水酸基の保護基としては、例えばホルミル、アセチル、エトキシアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチル、ジブロモアセチル、トリブロモアセチル、プロピオニル、２−クロロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、ブチリル、２−クロロブチリル、３−クロロブチリル、４−クロロブチリル、２−メチルブチリル、２−エチルブチリル、バレリル、２−メチルバレリル、４−メチルバレリル、ヘキサノイル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｍ−クロロベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、 ｏ−ヒドロキシベンゾイル、ｍ−ヒドロキシベンゾイル、ｐ−ヒドロキシベンゾイル、 ｏ−アセトキシベンゾイル、 ｏ−メトキシベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等のアシル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられ、通常、アシル基が好ましく、アセチル基がより好ましく用いられる。
【０００６】
一般式（１）、（２）、（３）、（４）および（６）で示される化合物におけるＡｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。
置換基Ａｒの具体例としては、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられるが、より好ましくは、トリル基が挙げられる。
【０００７】
一般式（７）および（８）で示されるＡｒ’は置換基を有しているフェニル基を示し、置換基としては、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルキル基、Ｃ１からＣ５の直鎖または分枝状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。
置換基Ａｒ’の具体例としては、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられるが、より好ましくは、トリル基が挙げられる。
【０００８】
一般式（５）で示されるアリルハライド誘導体におけるＸはハロゲン原子を示し、具体的には塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。
【０００９】
本発明に用いられる原料化合物であるスルホン類（４）は、例えば、J.Org.Chem.39,2135(1974)に記載された方法により、またアリルハライド誘導体（５）は、米国特許4175204号明細書に記載された方法により容易に製造することができる。
【００１０】
一般式（２）で示される共役トリエン誘導体は、一般式（１）で示されるジスルホン誘導体を塩基と反応させることにより得られる。
【００１１】
上記反応に用いられる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、アルカリ金属のアミドなどが挙げられ、具体的にはアルカリ金属の水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、アルカリ金属の水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられ、アルカリ金属のアルコキシドとしては、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなどが挙げられ、アルカリ金属のアミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどが挙げられる。特にアルカリ金属の水酸化物が好ましく用いられる。また、形状は微粉末のものがより好ましい。その使用量は、一般式（１）で示されるジスルホン誘導体に対して、通常２〜２０モル倍程度、好ましくは、３〜１５モル倍程度の範囲である。
【００１２】
上記反応はアルカリ金属の水酸化物のみでも進行するが、より反応を促進するために、低級アルコールや相間移動触媒を添加してもよい。
【００１３】
上記反応に用いられる低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどが挙げられる。その使用量は、一般式（１）で示されるジスルホン誘導体に対して、通常、０．５〜３モル倍程度である。
【００１４】
上記反応に用いられる相間移動触媒としては４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩等が挙げられる。
４級アンモニウム塩としては、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化１，４−ジメチルピリジニウム、塩化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラヘキサデシルアンモニウム、臭化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化１―メチルピリジニウム、臭化１−ヘキサデシルピリジニウム、臭化１，４−ジメチルピリジニウム、臭化テトラメチル−２−ブチルアンモニウム、臭化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラオクチルアンモニウム、沃化ｔ―ブチルエチルジメチルアンモニウム、沃化テトラデシルトリメチルアンモニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、沃化オクタデシルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリエチルアンモニウム、沃化ベンジルトリブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００１５】
４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化トリブチルメチルホスホニウム、臭化トリエチルメチルホスホニウム、臭化メチルトリフェノキシホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、沃化トリブチルメチルホスホニウム、沃化トリエチルメチルホスホニウム、沃化メチルトリフェノキシホスホニウム、沃化ブチルトリフェニルホスホニウム、沃化テトラブチルホスホニウム、沃化ベンジルトリフェニルホスホニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム等が挙げられる。
【００１６】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、臭化ジブチルメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、臭化トリエチルスルホニウム、沃化ジブチルメチルスルホニウム、沃化トリメチルスルホニウム、沃化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
【００１７】
特に４級アンモニウム塩が好ましく用いられる。
【００１８】
かかる相間移動触媒の使用量は、ジスルホン誘導体（１）に対して通常０．０１〜０．２モル倍程度であり、好ましくは０．０２〜０．１モル倍程度である。
【００１９】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらは単一であっても２種類以上の混合溶媒で使用してもよい。好ましくは、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒が使用される。
【００２０】
反応温度は通常−３０℃から使用する溶媒の沸点の範囲、好ましくは０〜７０℃程度の範囲である。また、反応時間は用いる塩基の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１〜４８時間程度の範囲である。
【００２１】
反応後、通常の後処理、例えば水洗浄、抽出、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることにより共役トリエン誘導体（２）を製造することができる。
一般式（１）で示されるジスルホン誘導体は一般式（３）で示されるスルホン誘導体をスルホン化反応に供することにより製造することができる。
上記反応には、例えば一般式（６）

（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わす。）
で示されるアリールスルフィン酸塩が使用される。
一般式（６）で示されるアリールスルフィン酸塩におけるＭはアルカリ金属原子を示し、具体的には、リチウム、ナトリウム、カリウム原子が挙げられる。
一般式（６）で示されるアリールスルフィン酸塩としては、例えば、ｐ−トルエンスルフィン酸リチウム、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸カリウム、ｐ−クロロフェニルスルフィン酸リチウム、ｐ−クロロフェニルスルフィン酸ナトリウム、ｐ−クロロフェニルスルフィン酸カリウム、ｐ−ブロモフェニルスルフィン酸リチウム、ｐ−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウム、ｐ−ブロモフェニルスルフィン酸カリウム、ｐ−ヨードフェニルスルフィン酸リチウム、ｐ−ヨードフェニルスルフィン酸ナトリウム、ｐ−ヨードフェニルスルフィン酸カリウム、ｐ−ニトロフェニルスルフィン酸リチウム、ｐ−ニトロフェニルスルフィン酸ナトリウム、ｐ−ニトロフェニルスルフィン酸カリウム等が挙げられるが、好ましくは、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルフィン酸カリウムが用いられる。これらは水和物であってもよい。その使用量はスルホン誘導体（３）に対して通常、1〜３モル倍程度である。
【００２２】
上記反応にはパラジウム触媒を使用してもよく、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、アリルクロライドパラジウムダイマー、酢酸パラジウム、酸化パラジウム、塩化パラジウム、プロピオン酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）パラジウム、ジクロロ（η−１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ（η−２，５−ノルボルナジエン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム等があげられる。
かかるパラジウム触媒の使用量は、スルホン誘導体（３）に対して、通常は０．０１モルパーセント以上である。上限は特に限定されないが、経済的な理由から通常１０モルパーセント以下が好ましい。
【００２３】
上記反応には、配位子を使用してもよく、配位子としては例えばリン配位子が挙げられ、置換基を有していてもよいトリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン、トリス（ジアルキルアミノ）ホスフィン、ジホスフィン誘導体、トリアリールホスファイト、トリアルキルホスファイトなどが挙げられ、具体的には、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｍ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジメチルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスファイト、トリメチルホスファイト、トリス（トリデシル）ホスファイト、トリ−ｏ−トリルホスファイト、トリス（２,４-ジ-t-ブチルフェニル）ホスファイトなどが挙げられる。
かかるリン配位子の使用量は、パラジウム触媒に対して通常、１モル倍から５０モル倍の範囲内であるが、好ましくは、２モル倍から１０モル倍程度である。
【００２４】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、使用される溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ｎ-ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ-ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。
【００２５】
反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは２０〜６０℃程度の範囲である。また、反応時間は、用いる触媒およびホスフィン配位子の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常２時間から４８時間程度の範囲である。反応後、通常の後処理、例えば水洗浄、抽出、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることによりジスルホン誘導体（１）を製造することができる。
【００２６】
一般式（３）で示されるスルホン誘導体は一般式（４）で示されるスルホン類と一般式（５）で示されるアリルハライド誘導体とを塩基性化合物の存在下反応させることにより製造することができる。
【００２７】
上記反応に用いられる塩基性化合物としては、例えばアルキルリチウム、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシド、グリニヤール試薬等が挙げられ、具体的には、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、エチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド等が挙げられる。かかる塩基の使用量はスルホン類（４）に対して通常、０．５〜３モル倍程度であるが、アルカリ金属の水酸化物の場合は１〜２０モル倍程度用いられる．
【００２８】
上記反応には、相間移動触媒を用いてもよい．相間移動触媒としては前記と同様のものが挙げられる．
【００２９】
かかる相間移動触媒の使用量は、スルホン類（４）に対して通常０．０１〜０．２モル倍程度であり、好ましくは０．０２〜０．１モル倍程度である。
【００３０】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、使用される溶媒としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ-ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ-ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、これらは単一であっても２種以上の混合溶媒で使用してもよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等が使用される。
【００３１】
反応温度は通常、−７８℃から溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できるが、好ましくは−６０〜４０℃程度の範囲である。また、反応時間は、用いる塩基性化合物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常０．５時間から１０時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理、例えば水洗浄、抽出、晶析、各種クロマトグラフィーなどの操作をすることによりスルホン誘導体（３）を製造することができる。
反応条件によりスルホン誘導体（３）でＲが水素原子であるアルコールが１０−３０％程度得られることもあるが、常法により再保護化することができる。
【００３２】
本発明のジスルホン誘導体（１）および共役トリエン誘導体（２）は下記スキームに従って、簡便にレチノールへ誘導することができる。すなわち、ジスルホン誘導体（１）では、酸により環化体（７）にしたのちアリルハライド誘導体（５）を反応させ得られるカップリング体（８）を塩基と作用させることによりレチノールが得られる。また、共役トリエン誘導体（２）も同様に、酸により環化体（９）にしたのちアリルハライド誘導体（５）を反応させ得られるカップリング体（１０）を塩基と作用させることによりレチノール誘導体が得られる。
【００３３】

【００３４】
【発明の効果】
本発明は、ジスルホン誘導体（１）または、共役トリエン誘導体（２）を経ることにより、Ｃ１０アルコール類よりも安価なイソプレンを用いて短いプロセスでレチノール誘導体を製造できる等の点において優れている。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３６】
（実施例１）
ナトリウムｔ−ブトキシド12.5g(130mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）150mlに溶解した溶液を0℃に冷却し、スルホン（IV）29.2g（100mmol）のＤＭＦ（50ml）溶液を2分間で滴下した。次いで、反応溶液を-50℃に冷却し、アリルハライド（V）22.8（110mmol）のＤＭＦ（100ml）溶液を同温度で5分間で滴下し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、目的とするスルホン（III）が淡黄色オイルとして50.3%の収率で得られた。
【００３７】
（実施例２）
スルホン（IV）5.0g（17.1mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）30mlに溶解させ、この溶液を-60℃に冷却した後、1.54mol/lのｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液12.2ml(18.8mmol)を５分間かけて滴下した。反応溶液を同温度で３０分攪拌した後、アリルハライド（V）3.6g（17.1mmol）のＴＨＦ（20ml）溶液を同温度で５分間で滴下し、3時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、目的とするスルホン（III）が淡黄色オイルとして40.6%の収率で得られた。
【００３８】
（実施例３）
水素化ナトリウム56mg(1.4mmol)のＤＭＦ(5ml)溶液を0℃に冷却しスルホン（IV）292mg（1mmol）のＤＭＦ(3ml)溶液を同温度で滴下した。滴下後、5〜10℃で20分攪拌した。次いでアリルハライド（V）260mg（1.2mmol）のＤＭＦ（3ml）溶液を同温度で滴下し、5時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を液体クロマトグラフィーで定量すると、スルホン（III）の収率は、77%であった。
【００３９】
（実施例４）
ＴＨＦ (1.5ml)に水酸化カリウム842mg(15mmol)とテトラブチルアンモニウムブロマイド32mg(0.1mmol)を加え室温で攪拌しながらアリルハライド（V）324mg(1.5mmol)とスルホン（IV）292mg(1mmol)のＴＨＦ（1ml）溶液を同温度で滴下し、３０分攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、目的とするスルホン（III）が淡黄色オイルとして93%の収率で得られた。
【００４０】
（実施例５）
水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウム601mg(15mmol)を用いる以外は、実施例４に準拠して行い、得られた粗生成物を液体クロマトグラフィーで定量すると、スルホン（III）の収率は、71%であった。
【００４１】
（実施例６）
アリルハライド（V）の代わりにアリルハライド（VI）253mg(1.5mmol) を用いる以外は、実施例４に準拠して行い、得られた粗生成物を液体クロマトグラフィーで定量すると、スルホン（III）の収率は、82%であった。
【００４２】
（実施例７）
スルホン（III）4.19g(10mmol)をメタノール20mlとテトラヒドロフラン20mlの混合溶媒に溶解し、無水ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム3.56g(20mmol)と酢酸パラジウム225mg(1mmol)とトリフェニルホスファイト621mg(2mmol)を添加した。その後室温で24時間攪拌した。反応終了後、水を注加して酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、スルホン（I）が白色結晶として70.0%の収率で得られた。
スルホン（I）はトランス体とシス体の混合物(trans/cis=85/15)として得られた。
スルホン（I）トランス体
Rf=0.13 (ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
¹H-ＮＭＲ δ（CDCl₃）
1.19(3H, s), 1.35(3H, s), 1.58(3H, s), 1.67(3H, s), 1.95(4H, s), 2.26-2.30 (1H, m), 2.44(6H, s), 2.88-2.92(1H,m), 3.73(2H, d, J=8Hz), 3.80-3.84(1H, m), 4.85(1H, d, J=10Hz), 5.01(1H, s), 5.17(1H, t, J=8Hz), 7.29-7.39(4H, m), 7.68-7.82(4H, m)
スルホン（I）シス体
Rf=0.18 (ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
¹H-ＮＭＲ δ（CDCl₃）
1.16(3H, s), 1.58(3H, s), 1.67(3H, s), 1.71(3H, s), 1.92(4H, s), 2.05-2.13 (1H, m), 2.44(3H, s), 2.47(3H, s), 2.75-2.79(1H,m), 3.65-3.71(1H, m), 3.90-4.02(2H, m), 4.89(1H, d, J=10Hz), 4.98(1H, s), 5.34(1H, t, J=8Hz), 7.20-7.38(4H, m), 7.69-7.82(4H, m)
【００４３】
（実施例８）
スルホン（Ｉ）4.82g(9mmol)をトルエン90mlに溶解後、99%の水酸化カリウム7.57g(135mmol)、メタノール577mg(18mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム103mg(0.45mmol)を仕込み、45℃で1.5時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製したところ、スルホン（II）が淡黄色固体として53.3%の収率で得られた。
スルホン（II）
Rf=0.37 (ｎ−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)
¹H-ＮＭＲ δ（CDCl₃）
1.49(3H, s), 1.61(3H, s), 1.69(3H, s), 1.76(3H, s), 2.10(4H, s), 2.44 (3H, s), 3.93 (2H, d, J=8Hz), 5.07-5.10(1H,m), 5.38(1H, t, J=8Hz), 5.70-5.73(1H, m), 5.87-5.96(1H, m), 6.37-6.46 (1H, m), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.73 (2H, d, J=8Hz)
【００４４】
以下に実施例の化合物の構造式を記す。
但し、Ｔｓは、ｐ−トリルスルホニル基を示す。

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing disulfone derivatives and conjugated triene derivatives useful as intermediates for pharmaceuticals, feed additives, food additives, for example, intermediates for retinol derivatives and carotenoids.
[0002]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
The present inventors obtained a sulfone derivative (Japanese Patent Laid-Open No. 11-222479), which is an important intermediate of retinol by a coupling reaction between a cyclic sulfone and an allyl halide derived from a C10 alcohol (geraniol, etc.). Heading. However, as a method for producing retinol, it has been desired to develop a more excellent production method from the viewpoints of the price of raw materials, purification of intermediates, the number of steps and the like.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, as a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have been able to easily produce sulfones (4) from isoprene in two steps, and have a low boiling point and are relatively easy to purify. A disulfone derivative represented by the general formula (1) is obtained by subjecting a C5 allyl halide derivative (5) to a coupling reaction in the presence of a basic compound and subjecting the resulting compound to a sulfonation reaction. It has been found that a conjugated triene derivative represented by the general formula (2) can be produced by treating the derivative with a base, and has led to the present invention.
[0004]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
That is, the present invention
General formula (1)

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, and the wavy line represents one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof.)
A disulfone derivative represented by the general formula (2) is reacted with a base:

(In the formula, Ar and wavy lines have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the conjugated triene derivative shown by this is provided.
The disulfone derivative (1) has the general formula (4)

(In the formula, Ar represents the same meaning as described above.)
And the general formula (5)

(Wherein X represents a halogen atom, R and wavy lines have the same meaning as described above.)
A general formula (3) obtained by reacting an allyl halide derivative represented by formula (3) with a basic compound.

(In the formula, R represents a protecting group for a hydroxyl group, and Ar and a wavy line have the same meaning as described above.)
It can be obtained by subjecting the sulfone derivative represented by the formula to sulfonation reaction.
Further, the general formula (7)

(In the formula, Ar ′ represents a phenyl group having a substituent, and the wavy line represents the same meaning as described above.)
A disulfone derivative represented by:
General formula (8)

(In the formula, Ar ′ and wavy lines have the same meaning as described above.)
The conjugated triene derivative represented by is a novel compound.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the sulfone derivative represented by the general formula (3) and the allyl halide derivative represented by the general formula (5), R represents a hydroxyl-protecting group. Examples of the hydroxyl-protecting group include formyl, acetyl, ethoxyacetyl, fluoro Acetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl, dibromoacetyl, tribromoacetyl, propionyl, 2-chloropropionyl, 3-chloropropionyl, butyryl, 2-chlorobutyryl, 3-chlorobutyryl, 4-chlorobutyryl, 2-methylbutyryl, 2-ethylbutyryl, valeryl, 2-methylvaleryl, 4-methylvaleryl, hexanoyl, isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, benzoyl, o-chlorobenzo M-chlorobenzoyl, p-chlorobenzoyl, o-hydroxybenzoyl, m-hydroxybenzoyl, p-hydroxybenzoyl, o-acetoxybenzoyl, o-methoxybenzoyl, m-methoxybenzoyl, p-methoxybenzoyl, p-nitro Acyl groups such as benzoyl, silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, alkoxyalkyl groups such as tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, 1-ethoxyethyl, benzyl groups , P-methoxybenzyl group, t-butyl group, trityl group, methyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, and the like. Usually, an acyl group is preferable, and an acetyl group is Ri is preferably used.
[0006]
In the compounds represented by the general formulas (1), (2), (3), (4) and (6), Ar represents an aryl group which may have a substituent, and examples of the aryl group include a phenyl group and naphthyl. Examples of the substituent include a C1 to C5 linear or branched alkyl group, a C1 to C5 linear or branched alkoxy group, a halogen atom, and a nitro group.
Specific examples of the substituent Ar include phenyl, naphthyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p- Chlorophenyl, o-bromophenyl, m-bromophenyl, p-bromophenyl, o-iodophenyl, m-iodophenyl, p-iodophenyl, o-fluorophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, o-nitro Phenyl, m-nitrophenyl, p-nitrophenyl and the like can be mentioned, and a tolyl group is more preferable.
[0007]
Ar ′ represented by the general formulas (7) and (8) represents a phenyl group having a substituent, and examples of the substituent include a C1 to C5 linear or branched alkyl group, a C1 to C5 Examples thereof include a linear or branched alkoxy group, a halogen atom, and a nitro group.
Specific examples of the substituent Ar ′ include o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, p-methoxyphenyl, o-chlorophenyl, m-chlorophenyl, p-chlorophenyl, o -Bromophenyl, m-bromophenyl, p-bromophenyl, o-iodophenyl, m-iodophenyl, p-iodophenyl, o-fluorophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl, o-nitrophenyl, m -Nitrophenyl, p-nitrophenyl and the like can be mentioned, and a tolyl group is more preferable.
[0008]
X in the allyl halide derivative represented by the general formula (5) represents a halogen atom, and specific examples include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0009]
The sulfones (4), which are raw material compounds used in the present invention, are disclosed in, for example, J. Org. Chem. 39 2135 (1974), and the allyl halide derivative (5) can be easily produced by the method described in US Pat. No. 4,175,204.
[0010]
The conjugated triene derivative represented by the general formula (2) can be obtained by reacting the disulfone derivative represented by the general formula (1) with a base.
[0011]
Examples of the base used in the above reaction include alkali metal hydroxides, alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides, alkali metal amides, and the like. Examples of alkali metal hydrides such as lithium oxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide include sodium hydride and potassium hydride. Examples of alkali metal alkoxides include sodium t-butoxide, potassium t-butoxide and sodium. Examples include methoxide and potassium methoxide, and examples of the alkali metal amide include sodium amide and potassium amide. In particular, alkali metal hydroxides are preferably used. The shape is more preferably fine powder. The amount used is usually in the range of about 2 to 20 times, preferably about 3 to 15 times the amount of the disulfone derivative represented by the general formula (1).
[0012]
Although the above reaction proceeds only with an alkali metal hydroxide, a lower alcohol or a phase transfer catalyst may be added to further accelerate the reaction.
[0013]
Examples of the lower alcohol used in the above reaction include methanol, ethanol, i-propyl alcohol, s-butyl alcohol, and t-butyl alcohol. The amount used is usually about 0.5 to 3 moles relative to the disulfone derivative represented by the general formula (1).
[0014]
Examples of the phase transfer catalyst used in the above reaction include quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts and the like.
Examples of quaternary ammonium salts include tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetrapropylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, tetrapentylammonium chloride, tetrahexylammonium chloride, tetraheptylammonium chloride, tetraoctylammonium chloride, and tetrachloride. Hexadecylammonium chloride, tetraoctadecylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, benzyltributylammonium chloride, 1-methylpyridinium chloride, 1-hexadecylpyridinium chloride, 1,4-dimethylpyridinium chloride, tetramethyl-2 chloride -Butylammonium, trimethylcyclopropylammonium chloride, tetramethylan bromide Ni, tetraethylammonium bromide, tetrapropylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, tetrapentylammonium bromide, tetrahexylammonium bromide, tetraheptylammonium bromide, tetraoctylammonium bromide, tetrahexadecylammonium bromide, Tetraoctadecylammonium bromide, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, benzyltributylammonium bromide, 1-methylpyridinium bromide, 1-hexadecylpyridinium bromide, 1,4-dimethylpyridinium bromide, bromide Tetramethyl-2-butylammonium, trimethylcyclopropylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetraoctyl iodide Ammonium, t-butylethyldimethylammonium iodide, tetradecyltrimethylammonium iodide, hexadecyltrimethylammonium iodide, octadecyltrimethylammonium iodide, benzyltrimethylammonium iodide, benzyltriethylammonium iodide, benzyltributylammonium iodide, etc. Can be mentioned.
[0015]
Examples of quaternary phosphonium salts include tributylmethylphosphonium chloride, triethylmethylphosphonium chloride, methyltriphenoxyphosphonium chloride, butyltriphenylphosphonium chloride, tetrabutylphosphonium chloride, benzyltriphenylphosphonium chloride, hexadecyltrimethylphosphonium chloride, hexachloride chloride. Decyltributylphosphonium chloride, hexadecyldimethylethylphosphonium chloride, tetraphenylphosphonium chloride, tributylmethylphosphonium bromide, triethylmethylphosphonium bromide, methyltriphenoxyphosphonium bromide, butyltriphenylphosphonium bromide, tetrabutylphosphonium bromide, bromide Benzyltriphenylphosphonium, hexadecyltrimethylphosphonium bromide, hexadecyl bromide Tributylphosphonium, hexadecyldimethylethylphosphonium bromide, tetraphenylphosphonium bromide, tributylmethylphosphonium iodide, triethylmethylphosphonium iodide, methyltriphenoxyphosphonium iodide, butyltriphenylphosphonium iodide, tetrabutylphosphonium iodide, iodine Benzyltriphenylphosphonium iodide, hexadecyltrimethylphosphonium iodide, and the like.
[0016]
Examples of the sulfonium salt include dibutylmethylsulfonium chloride, trimethylsulfonium chloride, triethylsulfonium chloride, dibutylmethylsulfonium bromide, trimethylsulfonium bromide, triethylsulfonium bromide, dibutylmethylsulfonium iodide, trimethylsulfonium iodide, triethyl iodide. Examples include sulfonium.
[0017]
In particular, a quaternary ammonium salt is preferably used.
[0018]
The amount of the phase transfer catalyst used is usually about 0.01 to 0.2 mol times, preferably about 0.02 to 0.1 mol times based on the disulfone derivative (1).
[0019]
In the above reaction, an organic solvent is usually used. Examples of such a solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, anisole, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, toluene, xylene and the like. Hydrocarbon solvents, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidinone and other aprotic polar solvents These may be used alone or in a mixture of two or more. Preferably, a hydrocarbon solvent such as toluene or hexane is used.
[0020]
The reaction temperature is usually in the range of −30 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of about 0 to 70 ° C. The reaction time varies depending on the type of base used and the reaction temperature, but is usually in the range of about 1 to 48 hours.
[0021]
After the reaction, the conjugated triene derivative (2) can be produced by usual post-treatments such as water washing, extraction, crystallization, and various chromatographic operations.
The disulfone derivative represented by the general formula (1) can be produced by subjecting the sulfone derivative represented by the general formula (3) to a sulfonation reaction.
In the above reaction, for example, the general formula (6)

(In the formula, Ar represents the same meaning as described above, and M represents an alkali metal.)
Aryl sulfinates represented by are used.
M in the arylsulfinate represented by the general formula (6) represents an alkali metal atom, and specific examples include lithium, sodium, and potassium atoms.
Examples of the arylsulfinate represented by the general formula (6) include lithium p-toluenesulfinate, sodium p-toluenesulfinate, potassium p-toluenesulfinate, lithium p-chlorophenylsulfinate, and p-chlorophenylsulfinate. Sodium, potassium p-chlorophenylsulfinate, lithium p-bromophenylsulfinate, sodium p-bromophenylsulfinate, potassium p-bromophenylsulfinate, lithium p-iodophenylsulfinate, sodium p-iodophenylsulfinate, p -Potassium iodophenylsulfinate, lithium p-nitrophenylsulfinate, sodium p-nitrophenylsulfinate, potassium p-nitrophenylsulfinate, etc. , Preferably sodium p- toluene sulfinate, potassium p- toluenesulfinic acid. These may be hydrates. The amount used is usually about 1 to 3 moles relative to the sulfone derivative (3).
[0022]
For the above reaction, a palladium catalyst may be used, for example, tetrakistriphenylphosphine palladium, allyl chloride palladium dimer, palladium acetate, palladium oxide, palladium chloride, palladium propionate, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, di-μ. -Chlorobis (η-allyl) palladium, dichloro (η-1,5-cyclooctadiene) palladium, dichloro (η-2,5-norbornadiene) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichlorobis ( N, N-dimethylformamide) palladium, bis (acetylacetonato) palladium and the like.
The amount of the palladium catalyst used is usually 0.01 mol percent or more with respect to the sulfone derivative (3). Although an upper limit is not specifically limited, 10 mol% or less is preferable normally for economical reasons.
[0023]
In the above reaction, a ligand may be used. Examples of the ligand include a phosphorus ligand, which may have a substituent such as triarylphosphine, trialkylphosphine, tris (dialkylamino). ) Phosphine, diphosphine derivative, triaryl phosphite, trialkyl phosphite, etc., specifically, for example, triphenylphosphine, tri-t-butylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-m-tolyl Phosphine, tri-p-tolylphosphine, tris (dimethylamino) phosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) Butane, 1,2-bis (dimethylphosphino) ethane, 1,1′-bis (dimethyl) Phosphino) ferrocene, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, triphenyl phosphite, trimethyl phosphite, tris (tridecyl) phosphite, tri-o-tolyl phosphite, tris (2,4-di-t -Butylphenyl) phosphite.
The amount of the phosphorus ligand used is usually in the range of 1 to 50 times the mole of the palladium catalyst, but preferably about 2 to 10 times the mole.
[0024]
In the above reaction, an organic solvent is usually used. Examples of the solvent used include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, anisole, methanol, ethanol, 2-propanol, t- Aprotic polarities such as alcohol solvents such as butanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1-methyl-2-pyrrolidinone Examples thereof include hydrocarbon solvents such as a solvent, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, benzene, toluene, and xylene. These may be used alone or in a mixture of two or more.
[0025]
Usually, the reaction temperature can be arbitrarily selected within the range from -78 ° C to the boiling point of the solvent, but it is preferably in the range of about 20 to 60 ° C. The reaction time varies depending on the type of catalyst and phosphine ligand used and the reaction temperature, but is usually in the range of about 2 to 48 hours. After the reaction, the disulfone derivative (1) can be produced by usual post-treatments such as washing with water, extraction, crystallization, and various chromatographies.
[0026]
The sulfone derivative represented by the general formula (3) can be produced by reacting the sulfone represented by the general formula (4) with the allyl halide derivative represented by the general formula (5) in the presence of a basic compound. .
[0027]
Examples of the basic compound used in the above reaction include alkyl lithium, alkali metal hydride, alkali metal hydroxide, alkali metal alkoxide, Grignard reagent and the like. Specifically, for example, n-butyl lithium, s-butyllithium, t-butyllithium, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium methoxide, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, ethylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, etc. It is done. The amount of the base used is usually about 0.5 to 3 mol times relative to the sulfones (4), but about 1 to 20 mol times in the case of an alkali metal hydroxide.
[0028]
For the above reaction, a phase transfer catalyst may be used. Examples of the phase transfer catalyst include those described above.
[0029]
The amount of the phase transfer catalyst used is usually about 0.01 to 0.2 mole times, preferably about 0.02 to 0.1 mole times the sulfones (4).
[0030]
In the above reaction, an organic solvent is usually used. As the solvent used, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1 -Aprotic polar solvents such as methyl-2-pyrrolidinone, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, anisole, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, benzene, toluene, xylene And the like, and these may be used alone or in a mixture of two or more. Preferably, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like is used.
[0031]
Usually, the reaction temperature can be arbitrarily selected within the range from -78 ° C to the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of about -60 to 40 ° C. The reaction time varies depending on the type of basic compound used and the reaction temperature, but is usually in the range of about 0.5 to 10 hours.
After the reaction, the sulfone derivative (3) can be produced by performing usual post-treatments such as water washing, extraction, crystallization, and various chromatography.
Depending on the reaction conditions, about 10-30% of the sulfone derivative (3) in which R is a hydrogen atom may be obtained, but it can be reprotected by conventional methods.
[0032]
The disulfone derivative (1) and the conjugated triene derivative (2) of the present invention can be easily derived into retinol according to the following scheme. That is, in the disulfone derivative (1), retinol can be obtained by reacting a cyclized product (7) with an acid and then reacting the coupling product (8) obtained by reacting the allyl halide derivative (5) with a base. Similarly, the conjugated triene derivative (2) can be converted into a cyclized product (9) with an acid, and then reacted with an allyl halide derivative (5) to cause the retinol derivative to react with a base. can get.
[0033]

[0034]
【The invention's effect】
The present invention is excellent in that a retinol derivative can be produced in a short process using isoprene, which is cheaper than C10 alcohols, via a disulfone derivative (1) or a conjugated triene derivative (2).
[0035]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by these.
[0036]
Example 1
A solution of 12.5 g (130 mmol) of sodium t-butoxide in 150 ml of N, N-dimethylformamide (DMF) was cooled to 0 ° C., and 29.2 g (100 mmol) of sulfone (IV) in DMF (50 ml) was added over 2 minutes. It was dripped. Next, the reaction solution was cooled to −50 ° C., and a DMF (100 ml) solution of allyl halide (V) 22.8 (110 mmol) was added dropwise at the same temperature over 5 minutes, followed by stirring for 3 hours. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. When the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, the desired sulfone (III) was obtained as a pale yellow oil in a yield of 50.3%.
[0037]
(Example 2)
After dissolving 5.0 g (17.1 mmol) of sulfone (IV) in 30 ml of tetrahydrofuran (THF) and cooling this solution to −60 ° C., 12.2 ml (18.8 mmol) of 1.54 mol / l n-butyllithium in THF was added. It was added dropwise over 5 minutes. The reaction solution was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then a solution of 3.6 g (17.1 mmol) of allyl halide (V) in THF (20 ml) was added dropwise at the same temperature over 5 minutes and stirred for 3 hours. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. When the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, the target sulfone (III) was obtained as a pale yellow oil in a yield of 40.6%.
[0038]
(Example 3)
A solution of sodium hydride 56 mg (1.4 mmol) in DMF (5 ml) was cooled to 0 ° C. and sulfone (IV) 292 mg (1 mmol) in DMF (3 ml) was added dropwise at the same temperature. After dropping, the mixture was stirred at 5 to 10 ° C. for 20 minutes. Next, a solution of allyl halide (V) 260 mg (1.2 mmol) in DMF (3 ml) was added dropwise at the same temperature and stirred for 5 hours. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. When the obtained crude product was quantified by liquid chromatography, the yield of sulfone (III) was 77%.
[0039]
(Example 4)
Add 842 mg (15 mmol) of potassium hydroxide and 32 mg (0.1 mmol) of tetrabutylammonium bromide to THF (1.5 ml) and stir at room temperature with 324 mg (1.5 mmol) of allyl halide (V) and 292 mg (1 mmol) of sulfone (IV). A THF (1 ml) solution was added dropwise at the same temperature and stirred for 30 minutes. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. When the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, the desired sulfone (III) was obtained as a pale yellow oil in a yield of 93%.
[0040]
(Example 5)
Except that sodium hydroxide 601 mg (15 mmol) was used instead of potassium hydroxide, the procedure was carried out according to Example 4, and the resulting crude product was quantified by liquid chromatography. The yield of sulfone (III) was as follows: It was 71%.
[0041]
(Example 6)
Except for using 253 mg (1.5 mmol) of allyl halide (VI) in place of allyl halide (V), the procedure was carried out according to Example 4, and the obtained crude product was quantified by liquid chromatography. The yield of was 82%.
[0042]
(Example 7)
4.19 g (10 mmol) of sulfone (III) is dissolved in a mixed solvent of 20 ml of methanol and 20 ml of tetrahydrofuran, 3.56 g (20 mmol) of anhydrous p-toluenesulfinate sodium, 225 mg (1 mmol) of palladium acetate, and 621 mg (2 mmol) of triphenyl phosphite. Was added. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, water was poured and extracted with ethyl acetate.
The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. When the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, sulfone (I) was obtained as white crystals in a yield of 70.0%.
Sulfone (I) was obtained as a mixture of trans and cis forms (trans / cis = 85/15).
Sulfone (I) trans form
Rf = 0.13 (n-hexane / ethyl acetate = 3/1)
¹ H-NMR δ (CDCl _Three )
1.19 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.95 (4H, s), 2.26-2.30 (1H, m), 2.44 (6H, s) , 2.88-2.92 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 8Hz), 3.80-3.84 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 10Hz), 5.01 (1H, s), 5.17 ( 1H, t, J = 8Hz), 7.29-7.39 (4H, m), 7.68-7.82 (4H, m)
Sulfone (I) cis form
Rf = 0.18 (n-hexane / ethyl acetate = 3/1)
¹ H-NMR δ (CDCl _Three )
1.16 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.92 (4H, s), 2.05-2.13 (1H, m), 2.44 (3H, s) , 2.47 (3H, s), 2.75-2.79 (1H, m), 3.65-3.71 (1H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 4.89 (1H, d, J = 10Hz), 4.98 (1H, s), 5.34 (1H, t, J = 8Hz), 7.20-7.38 (4H, m), 7.69-7.82 (4H, m)
[0043]
(Example 8)
After dissolving 4.82 g (9 mmol) of sulfone (I) in 90 ml of toluene, charged with 7.57 g (135 mmol) of 99% potassium hydroxide, 577 mg (18 mmol) of methanol and 103 mg (0.45 mmol) of benzyltriethylammonium chloride at 1.5 ° C. Stir for hours. After the reaction, the mixture was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. When the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography, sulfone (II) was obtained as a pale yellow solid in a yield of 53.3%.
Sulfone (II)
Rf = 0.37 (n-hexane / ethyl acetate = 3/1)
¹ H-NMR δ (CDCl _Three )
1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.10 (4H, s), 2.44 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 8Hz), 5.07-5.10 (1H, m), 5.38 (1H, t, J = 8Hz), 5.70-5.73 (1H, m), 5.87-5.96 (1H, m), 6.37-6.46 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8Hz), 7.73 (2H, d, J = 8Hz)
[0044]
The structural formulas of the compounds of the examples are shown below.
However, Ts shows a p-tolylsulfonyl group.

Claims (22)

General formula (1)

(In the formula, Ar represents an aryl group which may have a substituent, and the wavy line represents one of E / Z geometric isomers or a mixture thereof.)
A disulfone derivative represented by the general formula (2) is reacted with a base:

(In the formula, Ar and wavy lines have the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the conjugated triene derivative shown by these. General formula (3)

(In the formula, R represents a protecting group for a hydroxyl group, and Ar and a wavy line have the same meaning as described above.)
The sulfone derivative represented by general formula (1) is subjected to a sulfonation reaction to obtain a disulfone derivative represented by general formula (1), and the derivative is reacted with a base, to produce a conjugated triene derivative represented by general formula (2) Method. General formula (4)

(In the formula, Ar represents the same meaning as described above.)
And the general formula (5)

(Wherein X represents a halogen atom, R and wavy lines have the same meaning as described above.)
Is reacted in the presence of a basic compound to obtain a sulfone derivative represented by the general formula (3), which is subjected to a sulfonation reaction, and the disulfone derivative represented by the general formula (1) is obtained. A method for producing a conjugated triene derivative represented by the general formula (2), wherein the derivative is reacted with a base. The production method according to claim 1, 2 or 3, wherein the base is an alkali metal hydroxide, an alkali metal hydride, an alkali metal alkoxide, or an alkali metal amide. The method according to claim 4, wherein the alkali metal hydroxide is potassium hydroxide or sodium hydroxide. A phase transfer catalyst and a lower alcohol are added in a reaction in which a disulfone derivative represented by the general formula (1) is reacted with a base to obtain a conjugated triene derivative represented by the general formula (2). Or the manufacturing method of 3. The process according to claim 6, wherein the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt. Sulfonation reaction is represented by the general formula (6)

(In the formula, Ar represents the same meaning as described above, and M represents an alkali metal.)
The process according to claim 2 or 3, wherein the reaction is carried out using an arylsulfinate salt represented by the formula: The process according to claim 2 or 3, wherein the sulfonation reaction is carried out using an arylsulfinate represented by the general formula (6) in the presence of a palladium catalyst. The production method according to claim 2 or 3, wherein the sulfonation reaction comprises reacting the arylsulfinate represented by the general formula (6) in the presence of a palladium catalyst and a phosphorus ligand. The method according to any one of claims 8 to 10, wherein the arylsulfinate is sodium p-toluenesulfinate or potassium p-toluenesulfinate. The production method according to claim 3, wherein the basic compound is alkyl lithium, an alkali metal hydride, an alkali metal hydroxide, an alkali metal alkoxide, or a Grunard reagent. The method according to claim 12, wherein the alkali metal is sodium or potassium. 13. The method according to claim 12, wherein the alkali metal alkoxide is sodium t-butoxide or potassium t-butoxide. The production method according to claim 2 or 3, wherein R is an acyl group. The production method according to claim 2 or 3, wherein R is an acetyl group. General formula (3)

(In the formula, R represents a protecting group for a hydroxyl group, and Ar and a wavy line have the same meaning as described above.)
A process for producing a disulfone derivative represented by the general formula (1), wherein the sulfone derivative represented by formula (1) is subjected to a sulfonation reaction. General formula (4)

(In the formula, Ar represents the same meaning as described above.)
And the general formula (5)

(Wherein X represents a halogen atom, R and wavy lines have the same meaning as described above.)
The sulfone derivative represented by the general formula (3) is obtained by reacting with the allyl halide derivative represented by the general formula (3), and the derivative is subjected to a sulfonation reaction. A method for producing a disulfone derivative. General formula (7)

( Wherein Ar ′ is a C 1 -C 5 linear or branched alkyl group, or a phenyl group substituted with a C 1 -C 5 linear or branched alkoxy group, and the wavy line is It represents the same meaning as above.)
A disulfone derivative represented by: General formula (8)

(In the formula, Ar ′ and wavy lines have the same meaning as described above.)
A conjugated triene derivative represented by: The disulfone derivative according to claim 19, wherein Ar 'is p-tolyl. 21. The conjugated triene derivative according to claim 20, wherein Ar 'is p-tolyl.