JP4143772B2 - グリオブラストーマの静脈投与用術後再発予防剤およびグリオブラストーマの術後再発を予防するための、グリオブラストーマ患者から採取した末梢血活性化リンパ球の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、グリオブラストーマの手術後における再発を防止することができる画期的な再発予防剤ならびにグリオブラストーマの術後再発予防するための、脳腫瘍患者から採取した静脈投与用末梢血活性化リンパ球の製造方法に関し、再発予防効果を格段に向上させることを目的とする。
【0002】
【従来の技術】
一般に生体は、免疫系により腫瘍(癌)から身を守っている。 癌に対する免疫反応としては、NK細胞やT細胞を主体とする細胞性免疫が一般的に重要であると考えられている。 NK細胞は、その細胞表面のNKレセプターにより癌細胞を認識し、癌細胞の破壊排除を行なっていると考えられている。 一方、T細胞はT細胞レセプターにより癌細胞を認識し、破壊排除を行なっている。 特にキラーT細胞は、MHCクラスI拘束性でありMHCクラスIを発現している細胞の癌に対しては破壊排除を行うが、MHCクラスIを発現していない細胞、あるいは発現が非常に低い細胞、例えば、神経系の細胞に由来する癌に対してキラーT細胞は破壊排除を行なわないと考えられている。
【0003】
これは、キラーT細胞がMHC中に補足されているウイルス等に由来するペプチドを認識して、この細胞を異物とみなし、排除するためである。 既にウイルス感染細胞は、MHCとキラーT細胞のコンビネーションにより破壊排除されることが一般的に知られている。 細胞の分類は、細胞の表面に発現している表面マーカーによりなされており、成熟したT細胞には、表面マーカーとしてCD3を発現している。 成熟したT細胞は、CD3を表面マーカーとして発現するだけでなく、抗腫瘍活性を有するキラーT細胞はCD8を、また各種の免疫系細胞の活性化に密接に関係しているヘルパーT細胞はCD4を発現している。 また成熟したT細胞には、T細胞レセプターが発現しており、本レセプターは特定の抗原に対して親和性が高い。
【0004】
またT細胞は、単一のT細胞レセプターのみを発現し、本レセプターを介して抗原独特の特異的なT細胞の活性化が行なわれている。 さらに、T細胞レセプターは、非常に多様性に富んでおり、しかも生体内には異なる多種類のT細胞が存在している。 また腫瘍には一般的にウイルス性の腫瘍と非ウイルス性の腫瘍とがあり、ウイルス性の腫瘍はB型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスによる肝臓癌やエプスタイン・バー・ウイルスによるバーキットリンフォーマや上咽頭癌、胃癌等が知られている。 また非ウイルス性の腫瘍としては、発癌性物質や紫外線接種による遺伝子変異によるもの、あるいは原因がはっきりしないものがあり、その種類はすべての腫瘍に及んでいる。
【0005】
このうち悪性度が高く致死的なものとしては、脳腫瘍やスキルス性胃癌、肺癌、皮膚癌、膵臓癌、腎臓癌、大腸癌、肝臓癌等のうち、ウイルス抗原あるいはウイルス遺伝子をもっていないものが挙げられる。 ウイルス性の腫瘍は、腫瘍にウイルス関連抗原が発現されており、これは生体にとって外来性のものであるため、活性化リンパ球によって有効であるが、外来性の抗原を発現しないような腫瘍では、活性化リンパ球が有効であるか否かは明らかでない。 さらに非ウイルス性の腫瘍のなかでも脳腫瘍については特に難しい問題が潜んでいる。 すなわち、脳には薬剤等が到達しずらく、免疫反応も脳独特なものであると考えれている。 実際に「脳血液関門」と呼ばれる概念があり、これにより脳は、他の臓器と隔離されていると考えられている。
【0006】
脳腫瘍には、グリオーマ、メニンギオーマ、シュワノーマ等がある。 このうち特にグリオーマは、悪性脳腫瘍として知られている。 またグリオーマ自体にもいくつかの種類があり、そのうちグリオブラストーマやメドロブラストーマは、予後が悪く、グリオブラストーマ患者の術後の生存率は、1年で50.1%、2年で20.5%、3年で11.4%、4年で8.7%と報告されている(CANCER TREATMENT AND SURVIVAL;JAPAN SCIENTIFIC SOCIETIES PRESS社;191−201頁参照)。
【0007】
一方、ウイルス性の癌患者のリンパ球、特にT細胞、NK細胞をインターロイキン2で刺激したものが抗腫瘍活性を有することについては、ローゼンバーグらにより最初に報告されている〔New Eng.J.Med.,319,1678(1988)〕。 またウイルス性癌患者自身から採取したリンパ球を抗CD3固相化抗体及びインターロイキン2で刺激増殖するようにした増殖刺激法についても、本発明者らにより提唱されている(特開平3−80076号公報参照)。 また鈴木らは、グリオブラストーマ患者にリンパ球を投与することを試みているが、本リンパ球投与の有効性を明らかにするに至っていない。 またオウグスト等は、液相での抗CD3抗体とインターロイキン2でのリンパ球の活性化方法の報告(US・PAT:5443983)を、さらにスコッフは、腫瘍内浸潤細胞を固相化抗CD3抗体とインターロイキン2での活性化方法を報告(WO 90/04633)している。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記増殖法により増殖させたリンパ球は、専らウイルス性の肝臓癌の術後再発予防に用いることを提唱したものであり、またローゼンバーグやオウグスト、スコッフらの報告は、リンパ球の由来、調製方法、活性化法や投与方法等が異なり、本発明におけるグリオブラストーマの術後再発予防に関するものではない。 したがってウイルス関連抗原を発現しないようなグリオブラストーマの術後再発予防手段として活性化リンパ球を適応すること、特に「脳血液関門」と呼ばれるようなバリアシステムを備える脳で発生する脳腫瘍の術後再発予防手段として活性化リンパ球を適応することは全く思いもつかないことである。 これまで脳腫瘍をはじめとした非ウイルス性腫瘍の術後再発予防手段としては、化学療法剤や放射線療法等の毒性あるいは副作用が強く、その使用容量が制限されてしまったりして効果が低いものしか知られておらず、画期的な手段が未だ開発されるに至っていない。
【0009】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明にあっては、上記した従来技術における課題を解決し、投薬効果や免疫反応においても一般的なウイルス性腫瘍とは全く異なるグリオブラストーマの術後再発抑制効果のきわめて高い再発予防剤・ならびにその調製方法を確立するに至ったものであり、具体的には、脳腫瘍患者から採取した末梢血リンパ球を培養液を用いて増殖する場合に、固相化した抗CD3抗体およびインターロイキン2を含む培養液中で培養を行なうことにより増殖させた自己由来リンパ球を主成分とするグリオブラストーマの静脈投与用術後再発予防剤に関する。
【0010】
【0011】
【0012】
さらに本発明は、脳腫瘍患者から採取した末梢血リンパ球を培養液を用いて増殖する場合に、固相化した抗CD3抗体およびインターロイキン2を含む培養液中で培養を行うようにしたグリオブラストーマの術後再発を予防するための末梢血活性化リンパ球の製造方法にも関する。さらに本発明は、脳腫瘍患者から採取したリンパ球を、培養液を用いて増殖する場合に、固相化した抗CD3抗体およびインターロイキン2のほかに、さらに血清、蛋白質、アミノ酸、糖類、抗生物質のうち少なくとも1種を含む培養液中で培養を行うようにした、グリオブラストーマの術後再発予防するための静脈投与用末梢血活性化リンパ球の製造方法にも関する。
【0013】
脳腫瘍患者の静脈からヘパリン加採血等の凝集防止手段を施した採血方法により末梢血を規定量採取した後、遠心分離手法等によりリンパ球を分離させ、さらにこれを抗CD3抗体及びインターロイキン2を含む固相化した培養液中において一定期間培養させてグリオブラストーマの術後再発予防剤を得る。 さらにグリオブラストーマの術後において一定期間を経て患者の体力が安定した時点で上記した再発予防剤を患者の末梢血管に注入して術後再発予防をはかる。
【0014】
【発明の実施の形態】
本発明の具体的な内容について、以下の実施例をもとに説明すると、本発明は脳腫瘍患者から採取したリンパ球を、固相化した抗CD3抗体及びインターロイキン2を含む培養液中で培養を行なうことにより増殖させ、さらにこの増殖させた自己リンパ球を主成分とする再発予防剤を、グリオブラストーマの術後に患者に静脈から投与するようにしたグリオブラストーマの再発予防剤、ならびにその製造方法をもってその要旨とするものである。
【0015】
末梢血は、凝集を防ぐ目的でヘパリン加採血あるいはクエン酸加採血などでおこなえるが、本方法に限定されない。 また末梢血からのリンパ球の分離は、本実施例においては、密度遠心分離により行っている。 この場合の密度遠心分離としては、フィコールハイパック、モノポリレゾルーション等が使用できる。しかしながら、本方法に限定されるものではない。
【0016】
また、一回に採血する血液量としては、0.1〜500mlで行なうことができる。より好ましくは、1〜100mlで行なうことができる。 さらに好ましくは10〜50mlで行なうこともできる。 本方法は、大量の血液あるいは少量の血液を材料として実施できるが、特に少量の血液の場合、患者の負担を最少限におさえることができるので有利である。 そのため、一回の採血量は、50ml程度が好ましい。 一回の採血により数回分の投与に使用できる細胞が調製できるが、投与回数あるいは投与間隔に応じて適宜採血を行い、細胞を調製することができる。
【0017】
つぎに、脳腫瘍患者から採取したリンパ球は、固相化した抗CD3抗体及びインターロイキン2を含む培養液中で刺激増殖される。 この場合、抗CD3抗体を固相化する支持体としては、各種フラスコ、シャーレ、プレート、バッグが使用できる。 抗体の固相化方法は、非特異的吸着や化学結合による方法で行えるが、抗CD3抗体によりリンパ球が刺激できる固相化方法であればいずれの方法でも良い。 また実施例においては抗CD3抗体としてOKT−3(オルソ社)を使用しているが、CD3抗原を刺激できるものであれば、いずれの抗体(化合物)であってもよい。 さらにインターロイキン2は、リンパ球、特にT細胞を活性化できるものならば、どのようなものでも使用可能である。
【0018】
インビトロでの細胞の培養は、RPMI1640培地、DMEM培地、各種無血清培地が使用できる。 さらに必要により本培地に、血清、タンパク質、アミノ酸、糖類、抗生物質を添加してリンパ球の培養をおこなうと、増殖、活性化、培養操作性の点で、より一層有利である。 またインビトロで増殖させたリンパ球は、生理食塩水やリン酸緩衝液を代表例とする各種緩衝液に懸濁させて投与することもできる。 リンパ球は、1×10(4乗)個/mlから1×10(8乗)個/mlの細胞濃度で使用することができる。
【0019】
より好ましくは、1×10(6乗)個/mlから1×10(8乗)個/mlの細胞濃度で使用することもできる。 なおこの場合、細胞懸濁液には、細胞の凝集や容器への吸着を防ぐ目的で、タンパク質等を添加することが望ましい。 またタンパク質としては、例えば、ヒトアルブミン等が使用できる。 ヒトアルブミンは、0.1W/V%から10W/V%濃度で使用することができる。 さらに投与経路としては、便宜性の点から特に前記した静脈投与が推奨される。
【0020】
投与時期については、手術前あるいは、手術後のいずれでも投与できるが、本実施例においては、手術後に投与を行っている。 投与には、固相化CD3抗体とインターロイキン2で刺激増殖させたリンパ球や、刺激後、適当な培養液中で拡大培養を行なったリンパ球が使用される。 拡大培養を行なう培養液中には、必要に応じてインターロイキン2を添加したものが使用できる。 また本発明は、リンパ球を固相化した抗CD3抗体及びインターロイキン2を含む培養液中で培養を行なうことにより増殖させているが、必要により各種サイトカイン、増殖因子、あるいは適当な細胞を増殖させて調製したコンデション培地等を添加したり、特定の抗原で刺激することにより、リンパ球の増殖率をより一層向上させることもできる。
【0021】
【実施例】
〔OKT3抗体固相化フラスコの調製〕
5μg/ml濃度のOKT3抗体を含むPBS(−)溶液30mlを、底面積225cm(2乗)の培養フラスコ(住友ベークライト社製)に加え、底面が溶液で覆われる状態のまま室温にて2時間放置し、OKT3固相化フラスコを調製し、これを使用時まで摂氏4度の温度雰囲気下にて保管する。
【0022】
〔リンパ球の調製〕
脳腫瘍患者の静脈よりヘパリン加末梢血として50ml採血した。 これに等量のRPMI1640培地を加え、予め数本の15mlの遠心管に分注しておいたリンホセパールI(免疫生物研究所製)に重層し、1800rpmで15分間遠心した。 遠心後、リンパ球層をピペットにより集め、RPMI1640培地30mlと混和後、遠心分離を行なった(1800rpm、10分間)。
【0023】
上澄みを除去後、細胞ペレットを良くほぐし、これに培養液(カナマイシン60μg/ml、ストレプトマイシン20μg/ml、グルタミン2mM、オキザロ酢酸1mM、ピルビン酸ナトリウム1mM、HEPES10mM、インスリン0.2U/mlを含むRPMI1640培地に、ヒト血清10%およびインターロイキン2 700U/mlを添加したもの)50mlを加え、細胞懸濁液を調製する。 前記「OKT3抗体固相化フラスコの調製」で作製したOKT3固相化フラスコをPBS(−)により2回洗浄した。 洗浄後、上記細胞懸濁液をOKT3固相化フラスコに接種し、5%炭酸ガス、飽和湿度下、摂氏37度で培養をおこなった。
【0024】
さらに3日後に、これに培養液50mlを加え、4日後にさらに培養液150mlを加え、懸濁後、フラスコ中の培養液125mlを、新たなOKT3固相化フラスコ内に移し、培養を行なった。 6日後に、フラスコ内の培養液約250mlを、LL−7培養液(日研生物医学研究所製)750mlに加え、ガス透過性培養バッグを用いて、5%炭酸ガス存在下、摂氏37度にて培養させた。 さらに、8日目に1リットルの培養液を加え、これを2バッグのガス透過性培養バッグで培養した。 同様にして10日目には4バッグで、12日目には6バッグで、それぞれ培養をおこなった。 14日目に細胞を遠心分離により集め、これを2%ヒトアルブミンを含む生理食塩水約250mlに懸濁し、リンパ球懸濁液を調製した。
【0025】
〔リンパ球の投与〕
前記した「リンパ球の調製」で調製したリンパ球懸濁液を、始めの1カ月間に静脈より3回投与し、以後1回/月の頻度で静脈より継続的に投与をおこなった。 初回投与は、術後3カ月から7カ月後に開始した。 一回の投与に約0.8×10(10乗)個から1.5×10(10乗)個のリンパ球を使用した。 4名のグリオブラストーマ患者に投与を行って、経時的にその生存数を観察したところ、1名については術後11カ月で死亡したものの、残り3名については、本出願時も生存しており(1996年12月時点で28カ月、32カ月、39カ月生存)、しかも驚くべきことに生存者については、社会復帰を果たしている。
【0026】
グリオブラストーマ患者の統計的な1年生存率は、約50%、2年生存率は約20%、3年生存率は約10%であることに鑑みれば、本発明の再発防止剤としての活性化自己リンパ球投与が、とくにグリオブラストーマの術後再発予防にきわめて有効であることを明かとした。 なお、本発明は、上記した実施例のみに限定されない。
【0027】
【発明の効果】
本発明は上記した通り、脳腫瘍患者からから採取した末梢血リンパ球を培養液を用いて増殖する場合に、固相化した抗CD3抗体およびインターロイキン2を含む培養液中で培養した自己由来リンパ球を主成分とするグリオブラストーマの静脈投与用術後再発予防剤であるから、とりわけてグリオブラストーマ患者の術後再発予防に著効を発揮することができる。
【0029】
さらに本発明の治療方法および治療剤は、術後再発予防のみならず、本リンパ球は、治療剤としても使用できる。 また、術後からの投与のみならず、術前からの投与により、より一層の効果を期待できる。 さらに本発明の調製自己リンパ球は、とくに手術後における再発予防を目的として投与しているが、手術しない場合においても使用により大きな効果が期待できる。
【0030】
脳腫瘍患者からのリンパ球の採取については、患者の末梢血以外にも、リンパ節、胸腺、腫瘍内浸潤細胞などから採取することができる。患者由来のリンパ球であれば、この場合いずれの組織あるいは臓器由来のものであっても使用できる。さらに、本発明の製剤によって、グリオブラストーマ患者のクオリティーオブライフの改善ができる。
Claims (3)
- 脳腫瘍患者から採取した末梢血リンパ球を培養液を用いて増殖する場合に、固相化した抗CD3抗体およびインターロイキン2を含む培養液中で増殖培養した自己由来リンパ球を主成分とするグリオブラストーマの静脈投与用術後再発予防剤。
- 脳腫瘍患者から採取した末梢血リンパ球を培養液を用いて増殖する場合に、固相化した抗CD3抗体およびインターロイキン2を含む培養液中で培養を行うようにした、グリオブラストーマの術後再発を予防するための、静脈投与用末梢血活性化リンパ球の製造方法。
- 脳腫瘍患者から採取した末梢血リンパ球を培養液を用いて増殖する場合に、固相化した抗CD3抗体およびインターロイキン2のほかに、さらに血清、蛋白質、アミノ酸、糖類、抗生物質のうち少なくとも1種を含む、当該増殖する場合に用いる培養液中で培養を行う、グリオブラストーマの術後再発予防するための、静脈投与用末梢血活性化リンパ球の製造方法。
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WO2002069990A1 (fr) * | 2001-03-05 | 2002-09-12 | Lymphotec Inc. | Methode de traitement d'une tumeur et systeme servant a la proliferation et au traitement de lymphocytes activees destinees a une utilisation parallele a la therapie tpd |
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