JP4113257B2 - 口腔乾燥症の処理におけるコリンエステラーゼ阻害剤の使用 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、口腔乾燥症の処置において口腔粘膜に局所投与するための、既知のクラスの化合物、すなわちコリンエステラーゼ阻害剤の新規な使用および口腔乾燥症の処置方法に関する。
発明の背景
口腔乾燥症、もしくは口渇は、唾液分泌の低下または停止を特徴とする一般に経験される愁訴である。
唾液は多くの唾液腺、主として耳下、顎下および舌下の唾液腺、ならびに口腔粘膜の直下に位置する多くの微小な補助唾液腺から分泌される。
唾液の主要な機能は口腔粘膜を湿潤状態に保持し、咀嚼時の食物を潤滑化し、歯を保護し、デンプンの初期消化を補助することである。
したがって、口腔乾燥症の直接の結果には、咀嚼、嚥下および発声困難、ならびに睡眠パターンの中断が包含される。しかしながら、さらに重症の場合には、口腔乾燥症は口腔粘膜の潰瘍、齲食を含めた歯科的問題、カンジダ症の頻度の増大、ブドウ球菌による感染、および後者の結果としての口臭を生じることが知られている。
口腔乾燥症の原因は多様で、その状態は病因の系統に沿って細分類される。
一次的な口腔乾燥症は、唾液腺の機能低下を生じる病的過程（例えば、萎縮または疾患）の結果として起こる。一次的な口腔乾燥症はまた、リウマチ性疾患（例えば、シェーグレン症候群）を有する患者ならびに頭頸部癌に対する放射線療法を受けている患者に頻発する。
一次的な口腔乾燥症の発症率は、年齢とともに増加することが知られている。例えばスウェーデンにおいては、年齢５０歳を越えると１５％が口渇を訴えている。これは年齢７０歳を越えると２５％に、８０歳を越えると３３％に増加する。スウェーデンの入院中の老人では、口腔乾燥症の経験は４０％にも及んでいる。
二次的な口腔乾燥症は、ある種の医薬を服用している患者に特に共通した副作用として経験される。すべての医薬の約半数がある程度の口腔乾燥症を引き起こすと考えられているが、この問題は特に抗うつ剤および神経遮断剤を服用している患者に頻発する。
口腔乾燥症に対して現在行われている処置は一定しないが、合成ムチン（例えば、カルメロースカルシウム、ヒプロメロースおよびメチルセルロース）および患者の口内の唾液の粘度を低下させることによって作用する薬剤〔例えば、ヘキサメチレンジアミンカルシウムスルホシアニド；Mucidan(登録商標)〕の使用が包含される。
さらに最近になって、放射線療法によって生じる口腔乾燥症の全身的処置にはピロカルピン塩酸塩が使用されるようになった。しかしながら、ピロカルピンは心臓、血圧および消化に関与する有害な副作用を生じることが知られている。低い１日用量でもピロカルピンは多量の発汗を生じることが知られている。
米国特許第5,387,614号には、シグマ受容体リガンド、すなわちＮ,Ｎ−ジ置換アルキルフェニルアミンの患者への投与による口腔乾燥症全身的処置が開示されている。
コリンエステラーゼ阻害剤（以下ＣＥＩと呼ぶ）は特に、重症筋無力症、緑内障および腸不全麻痺の処置に有用なことが知られている。
コリンエステラーゼ阻害剤であるピリドスチグミンは口腔乾燥症の患者に使用されてきた（例えば、Ferguson，M.M.，Oral Surg．Oral Med．Oral Pathol．1993:75，191参照）。持続放出性錠剤の患者への経口投与により唾液の流量の増加および涙の産生の上昇が起こり、その応答は個々の患者間で変動した。
したがって、依然として有効でかつ重大な副作用を生じない口腔乾燥症の処置方法の必要性がある。
本発明者らは今回、唾液の分泌を刺激し口腔乾燥症を消失させるためにＣＥＩを口腔粘膜に直接、特に補助唾液腺の部位に投与した場合には、驚くべきことに重大な副作用を生じることなく口腔乾燥症の処置に極めて有効であることを見出したのである。
発明の開示
すなわち本発明によれば、口腔乾燥症の処置に使用するために口腔粘膜に局所投与する医薬の製造におけるＣＥＩの使用が提供される。
「口腔乾燥症」の語が、病因には無関係に、ヒトおよび動物の患者に通常認められる一次および二次口腔乾燥症のすべての型からなることは本技術分野の熟練者に周知の通りである。この語は、したがって、口渇および／または唾液分泌の低下もしくは停止によってそれ自体発現するすべての状態を包含するものと理解すべきである。
特に本発明者らは、ＣＥＩを、口腔乾燥症に罹患している患者またはそれに罹りやすい患者の口腔粘膜に局所投与した場合に、唾液分泌の容量を増加させることを見出した。
すなわち、本発明の他の態様によれば、このような状態に罹患している哺乳動物患者またはそのような状態に罹りやすい哺乳動物患者にＣＥＩの治療有効量を口腔粘膜に局所投与することからなる口腔粘膜の処置方法が提供される。
上述のＣＥＩには、フィゾスチグミン、ネオスチグミンブロミド、ネオスチグミンサルフェート、ピリドスチグミン、（３aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ−〔2,3-b〕インドール−５−イル−3,4−ジヒドロ−２（1H）イソキノリンカルボキシレート（国際特許出願SE 92／00873号の実施例54参照）および（３aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ−〔2,3-b〕インドール−５−オール（米国特許第5,187,165号参照）が包含される。
本発明によれば、口腔乾燥症に罹患した哺乳動物患者またはそのような状態に罹りやすい哺乳動物患者の口腔粘膜にＣＥＩの治療有効量を局所投与することからなる口腔粘膜の処置方法が提供される。
本発明者らは、口腔粘膜へのＣＥＩの適用が、本技術分野の熟練者には周知のように口腔粘膜の直下に位置する口腔「補助」唾液腺からの唾液の産生を刺激することを見出した。さらに、本発明者らは、口腔粘膜へのＣＥＩの適用が、重篤な副作用、例えば発汗を生じることなく、口腔乾燥症の緩和に十分な唾液の分泌を生じることを見出したのである。
ＣＥＩは、医薬的に活性な化合物の局所投与に一般的に使用される他の成分とともに既知の技術によって製剤化することができる。
局所投与に適当な製剤には、溶液特に水溶液が包含される。活性な化合物はまた、各唾液腺に密接に近接して（例えば接着によって）配置できる持続放出性錠剤としての局所投与用に製剤化することもできる。例示できる他の局所投与方法には、チューイングガム、ロゼンジ、マウスウオッシュおよびパッチが包含される。
好ましい局所投与様式は持続放出性錠剤である。
局所用製剤に使用できる他の成分は、使用されるＣＥＩおよび局所投与の様式に依存する。
局所用製剤中の医薬的に活性な化合物（単数または複数）の量は、特に包含されるＣＥＩ（単数または複数）および使用される投与様式に依存する。例えば、投与様式が水溶液による場合は、それは通常、医薬活性成分0.01〜100mg／ml、好ましくは0.05〜25mg／ml、特に0.1〜10mg／mlからなる。ＣＥＩの通常の１日用量は0.1〜100mgの範囲、例えば0.2〜25mg、好ましくは0.5〜10mgとすることができる。
ＣＥＩは、口腔乾燥症の処置への適応がある他の活性成分、例えば合成ムチン、粘度を低下させる薬剤（例えばMucidan）およびピロカルピンとともに製剤化することもできる。
本発明による処置方法には、ＣＥＩが重篤な副作用を示すことなく口腔乾燥症の症状の緩和に極めて有効であるという利点がある。本発明による処置方法にはまたＣＥＩを必要に応じて口腔粘膜に局所的に適用できるという利点がある。
本発明による処置方法はまた、従来、口腔乾燥症の処置に用いられていた投与方法と比較して、ＣＥＩが口腔の補助唾液腺における標的細胞により迅速にまたより高濃度に到達し、しかもより長時間にわたって活性を維持できるという利点を有する。
本発明による処置方法にはまた、従来口腔乾燥症の処置に用いられていた活性成分と比較して、ＣＥＩは毒性が低く、また他の有用な薬理作用を有するという利点がある。
試験
試験Ａ フェレットの唾液腺からの唾液の分泌
フェレット（Mr Stig Held，Bjarshog，Swedenから入手）は一夜絶食させ、全身麻酔した。主要な唾液腺からのすべての管に結紮またはカニューレの挿管を施した。カニューレを挿入した唾液腺からの唾液の分泌をモニターした。
ベースラインを得るために、乾燥し予め秤量した濾紙片を、動物の一方の頬に挿入し、５分後に取り出し、ついで秤量した。この操作は２回反復した。
試験物質は、頬の粘膜に局所的に５分間、水溶液の形で適用した。頬の唾液を新しい予め秤量した濾紙を５分毎に交換し、分泌が予め確立されたベースラインに復するまで収集した。
心拍数および血圧は連続的に記録した。
試験Ｂ ヒト志願者の補助唾液腺からの唾液の分泌
ベースラインを得るために、乾燥し予め秤量した濾紙片を、健康ヒト志願者の下唇の内側に挿入した。一定の時間にわたって唾液を収集した。
ついで試験物質を水溶液の形で下唇の内側に数滴適用し、予め秤量した濾紙片を用いてこのスポットから同じ時間にわたって唾液を収集した。
各場合に収集された唾液の量を比較した。
試験操作に続いて、患者に、活性物質の適用時または後に有害な副作用を経験したかどうかを質問した。
本発明を以下の実施例によって例示する。
実施例 １
フィゾスチグミン（水溶液；0.1〜10mg／ml）を上記試験Ａで試験した。
最低用量（0.1mg／ml）では５分間にわたって最大分泌１３μlを生じた。最高用量（10mg／ml）では９０μlの最大分泌を生じた。
最低用量ではフィゾスチグミン適用後１５分で分泌はベースラインレベル（５分間にわたり３μl）に復した。最高用量では１００分後、分泌はベースラインレベルに戻った。
最高用量の投与後にのみ、血圧および心拍数にわずかな低下が観察された。
１mg／mlの用量での頬側の唾液腺からの唾液の経時的な分泌を図１にグラフで示す。
実施例 ２
ネオスチグミンブロミド（水溶液；0.1〜10mg／ml）を上記試験Ａにより試験した。最高用量（10mg／ml）では５分間に６０μlの最大分泌を生じ、唾液分泌の応答は約２０分間持続した。
実施例 ３
ネオスチグミンサルフェート（水溶液；0.1〜10mg／ml）を上記試験Ａで試験した。最高用量（10mg／ml）では５分間に１３０μlの最大分泌を生じ、唾液分泌の応答は約２０分間持続した。
実施例 ４
フィゾスチグミン（水溶液；0.1〜1mg／ml）を２例の健常人で上記試験Ｂにより試験した。適用後、局所唾液分泌にはベースラインレベルの約２倍への上昇が観察され、上昇は約１５分間持続した。副作用は認められなかった。
本発明は、口腔乾燥症の処置において口腔粘膜に局所投与するための、既知のクラスの化合物、すなわちコリンエステラーゼ阻害剤の新規な使用および口腔乾燥症の処置方法に関する。
発明の背景
口腔乾燥症、もしくは口渇は、唾液分泌の低下または停止を特徴とする一般に経験される愁訴である。
唾液は多くの唾液腺、主として耳下、顎下および舌下の唾液腺、ならびに口腔粘膜の直下に位置する多くの微小な補助唾液腺から分泌される。
唾液の主要な機能は口腔粘膜を湿潤状態に保持し、咀嚼時の食物を潤滑化し、歯を保護し、デンプンの初期消化を補助することである。
したがって、口腔乾燥症の直接の結果には、咀嚼、嚥下および発声困難、ならびに睡眠パターンの中断が包含される。しかしながら、さらに重症の場合には、口腔乾燥症は口腔粘膜の潰瘍、齲食を含めた歯科的問題、カンジダ症の頻度の増大、ブドウ球菌による感染、および後者の結果としての口臭を生じることが知られている。
口腔乾燥症の原因は多様で、その状態は病因の系統に沿って細分類される。
一次的な口腔乾燥症は、唾液腺の機能低下を生じる病的過程（例えば、萎縮または疾患）の結果として起こる。一次的な口腔乾燥症はまた、リウマチ性疾患（例えば、シェーグレン症候群）を有する患者ならびに頭頸部癌に対する放射線療法を受けている患者に頻発する。
一次的な口腔乾燥症の発症率は、年齢とともに増加することが知られている。例えばスウェーデンにおいては、年齢５０歳を越えると１５％が口渇を訴えている。これは年齢７０歳を越えると２５％に、８０歳を越えると３３％に増加する。スウェーデンの入院中の老人では、口腔乾燥症の経験は４０％にも及んでいる。
二次的な口腔乾燥症は、ある種の医薬を服用している患者に特に共通した副作用として経験される。すべての医薬の約半数がある程度の口腔乾燥症を引き起こすと考えられているが、この問題は特に抗うつ剤および神経遮断剤を服用している患者に頻発する。
口腔乾燥症に対して現在行われている処置は一定しないが、合成ムチン（例えば、カルメロースカルシウム、ヒプロメロースおよびメチルセルロース）および患者の口内の唾液の粘度を低下させることによって作用する薬剤〔例えば、ヘキサメチレンジアミンカルシウムスルホシアニド；Mucidan(登録商標)〕の使用が包含される。
さらに最近になって、放射線療法によって生じる口腔乾燥症の全身的処置にはピロカルピン塩酸塩が使用されるようになった。しかしながら、ピロカルピンは心臓、血圧および消化に関与する有害な副作用を生じることが知られている。低い１日用量でもピロカルピンは多量の発汗を生じることが知られている。
米国特許第5,387,614号には、シグマ受容体リガンド、すなわちＮ,Ｎ−ジ置換アルキルフェニルアミンの患者への投与による口腔乾燥症全身的処置が開示されている。
コリンエステラーゼ阻害剤（以下ＣＥＩと呼ぶ）は特に、重症筋無力症、緑内障および腸不全麻痺の処置に有用なことが知られている。
コリンエステラーゼ阻害剤であるピリドスチグミンは口腔乾燥症の患者に使用されてきた（例えば、Ferguson，M.M.，Oral Surg．Oral Med．Oral Pathol．1993:75，191参照）。持続放出性錠剤の患者への経口投与により唾液の流量の増加および涙の産生の上昇が起こり、その応答は個々の患者間で変動した。
したがって、依然として有効でかつ重大な副作用を生じない口腔乾燥症の処置方法の必要性がある。
本発明者らは今回、唾液の分泌を刺激し口腔乾燥症を消失させるためにＣＥＩを口腔粘膜に直接、特に補助唾液腺の部位に投与した場合には、驚くべきことに重大な副作用を生じることなく口腔乾燥症の処置に極めて有効であることを見出したのである。
発明の開示
すなわち本発明によれば、口腔乾燥症の処置に使用するために口腔粘膜に局所投与する医薬の製造におけるＣＥＩの使用が提供される。
「口腔乾燥症」の語が、病因には無関係に、ヒトおよび動物の患者に通常認められる一次および二次口腔乾燥症のすべての型からなることは本技術分野の熟練者に周知の通りである。この語は、したがって、口渇および／または唾液分泌の低下もしくは停止によってそれ自体発現するすべての状態を包含するものと理解すべきである。
特に本発明者らは、ＣＥＩを、口腔乾燥症に罹患している患者またはそれに罹りやすい患者の口腔粘膜に局所投与した場合に、唾液分泌の容量を増加させることを見出した。
すなわち、本発明の他の態様によれば、このような状態に罹患している哺乳動物患者またはそのような状態に罹りやすい哺乳動物患者にＣＥＩの治療有効量を口腔粘膜に局所投与することからなる口腔粘膜の処置方法が提供される。
上述のＣＥＩには、フィゾスチグミン、ネオスチグミンブロミド、ネオスチグミンサルフェート、ピリドスチグミン、（３aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ−〔2,3-b〕インドール−５−イル−3,4−ジヒドロ−２（1H）イソキノリンカルボキシレート（国際特許出願SE 92／00873号の実施例54参照）および（３aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ−〔2,3-b〕インドール−５−オール（米国特許第5,187,165号参照）が包含される。
本発明によれば、口腔乾燥症に罹患した哺乳動物患者またはそのような状態に罹りやすい哺乳動物患者の口腔粘膜にＣＥＩの治療有効量を局所投与することからなる口腔粘膜の処置方法が提供される。
本発明者らは、口腔粘膜へのＣＥＩの適用が、本技術分野の熟練者には周知のように口腔粘膜の直下に位置する口腔「補助」唾液腺からの唾液の産生を刺激することを見出した。さらに、本発明者らは、口腔粘膜へのＣＥＩの適用が、重篤な副作用、例えば発汗を生じることなく、口腔乾燥症の緩和に十分な唾液の分泌を生じることを見出したのである。
ＣＥＩは、医薬的に活性な化合物の局所投与に一般的に使用される他の成分とともに既知の技術によって製剤化することができる。
局所投与に適当な製剤には、溶液特に水溶液が包含される。活性な化合物はまた、各唾液腺に密接に近接して（例えば接着によって）配置できる持続放出性錠剤としての局所投与用に製剤化することもできる。例示できる他の局所投与方法には、チューイングガム、ロゼンジ、マウスウオッシュおよびパッチが包含される。
好ましい局所投与様式は持続放出性錠剤である。
局所用製剤に使用できる他の成分は、使用されるＣＥＩおよび局所投与の様式に依存する。
局所用製剤中の医薬的に活性な化合物（単数または複数）の量は、特に包含されるＣＥＩ（単数または複数）および使用される投与様式に依存する。例えば、投与様式が水溶液による場合は、それは通常、医薬活性成分0.01〜100mg／ml、好ましくは0.05〜25mg／ml、特に0.1〜10mg／mlからなる。ＣＥＩの通常の１日用量は0.1〜100mgの範囲、例えば0.2〜25mg、好ましくは0.5〜10mgとすることができる。
ＣＥＩは、口腔乾燥症の処置への適応がある他の活性成分、例えば合成ムチン、粘度を低下させる薬剤（例えばMucidan）およびピロカルピンとともに製剤化することもできる。
本発明による処置方法には、ＣＥＩが重篤な副作用を示すことなく口腔乾燥症の症状の緩和に極めて有効であるという利点がある。本発明による処置方法にはまたＣＥＩを必要に応じて口腔粘膜に局所的に適用できるという利点がある。
本発明による処置方法はまた、従来、口腔乾燥症の処置に用いられていた投与方法と比較して、ＣＥＩが口腔の補助唾液腺における標的細胞により迅速にまたより高濃度に到達し、しかもより長時間にわたって活性を維持できるという利点を有する。
本発明による処置方法にはまた、従来口腔乾燥症の処置に用いられていた活性成分と比較して、ＣＥＩは毒性が低く、また他の有用な薬理作用を有するという利点がある。
試験
試験Ａ フェレットの唾液腺からの唾液の分泌
フェレット（Mr Stig Held，Bjarshog，Swedenから入手）は一夜絶食させ、全身麻酔した。主要な唾液腺からのすべての管に結紮またはカニューレの挿管を施した。カニューレを挿入した唾液腺からの唾液の分泌をモニターした。
ベースラインを得るために、乾燥し予め秤量した濾紙片を、動物の一方の頬に挿入し、５分後に取り出し、ついで秤量した。この操作は２回反復した。
試験物質は、頬の粘膜に局所的に５分間、水溶液の形で適用した。頬の唾液を新しい予め秤量した濾紙を５分毎に交換し、分泌が予め確立されたベースラインに復するまで収集した。
心拍数および血圧は連続的に記録した。
試験Ｂ ヒト志願者の補助唾液腺からの唾液の分泌
ベースラインを得るために、乾燥し予め秤量した濾紙片を、健康ヒト志願者の下唇の内側に挿入した。一定の時間にわたって唾液を収集した。
ついで試験物質を水溶液の形で下唇の内側に数滴適用し、予め秤量した濾紙片を用いてこのスポットから同じ時間にわたって唾液を収集した。
各場合に収集された唾液の量を比較した。
試験操作に続いて、患者に、活性物質の適用時または後に有害な副作用を経験したかどうかを質問した。
本発明を以下の実施例によって例示する。
実施例 １
フィゾスチグミン（水溶液；0.1〜10mg／ml）を上記試験Ａで試験した。
最低用量（0.1mg／ml）では５分間にわたって最大分泌１３μlを生じた。最高用量（10mg／ml）では９０μlの最大分泌を生じた。
最低用量ではフィゾスチグミン適用後１５分で分泌はベースラインレベル（５分間にわたり３μl）に復した。最高用量では１００分後、分泌はベースラインレベルに戻った。
最高用量の投与後にのみ、血圧および心拍数にわずかな低下が観察された。
１mg／mlの用量での頬側の唾液腺からの唾液の経時的な分泌を図１にグラフで示す。
実施例 ２
ネオスチグミンブロミド（水溶液；0.1〜10mg／ml）を上記試験Ａにより試験した。最高用量（10mg／ml）では５分間に６０μlの最大分泌を生じ、唾液分泌の応答は約２０分間持続した。
実施例 ３
ネオスチグミンサルフェート（水溶液；0.1〜10mg／ml）を上記試験Ａで試験した。最高用量（10mg／ml）では５分間に１３０μlの最大分泌を生じ、唾液分泌の応答は約２０分間持続した。
実施例 ４
フィゾスチグミン（水溶液；0.1〜1mg／ml）を２例の健常人で上記試験Ｂにより試験した。適用後、局所唾液分泌にはベースラインレベルの約２倍への上昇が観察され、上昇は約１５分間持続した。副作用は認められなかった。
Claims (2)
- 口腔乾燥症の処置に使用するために口腔粘膜に局所投与する医薬の製造におけるフィゾスチグミンの使用。
- 口腔乾燥症の処置用に口腔粘膜に局所投与するための医薬製剤において、活性成分はフィゾスチグミンである医薬製剤。
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