JP4030195B2 - 光学分割用カラム充填剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学異性体の分離に有用な光学分割用カラム充填剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
最近の科学技術の進歩により、光学活性体を扱う分野が医薬品、農薬、食品、香料、エレクトロニクスと広がっている。特に、体内で重要な役割を演じている光学活性体の生理作用は、その光学異性体の違いにより、生理活性作用が極端に異なる場合のあることが医薬品分野等で指摘されている。即ち、光学活性体を扱う場合、光学異性体を含まない純粋な光学活性体を得ることおよびそれを確認することが極めて重要である。
【0003】
シクロデキストリン(CD)は、6〜8個のグルコースがα−1,4グリコシド結合した円筒状の環状化合物である。また、CDはベンゼンやナフタレン等化合物を包摂することが知られている。さらに、CDを構成しているグルコース単位には5個の光学活性な炭素を有するため、光学分割能を有することも知れている。
【0004】
CDを付加した液体クロマトグラフィー用充填剤は、アームストロングら(USP 4,539,399)が最初に開発した。この充填剤は結合に3−グリシドキシプロピルトリアルコキシシランを使用しているが、CD付加量が31〜42μmol/シリカgと少ないものであった。また、藤村らが開発した充填剤(J.Liquid Chromatogr. 9,607(1986).)は、結合に3−(トリエトキシシラン)プロピルイソシアネートを使用し、CD付加量が159μmol/シリカgのものであった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来のCD付加量の液体クロマトグラフィー用充填剤では十分な光学分割能を有する光学分割用充填剤はまだ得られていなかった。
本発明の目的は、光学異性体の分離に有用な光学分割用充填剤を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、このような事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、シリカゲルに、、β−シクロデキストリンまたは修飾β−シクロデキストリンを119μmol/シリカgの範囲で3−(トリメトキシシラン)プロピルイソシアネートまたは3−(トリエトキシシラン)プロピルイソシアネートを用いて化学結合させることにより、プロプラノロールの光学分割能が極めて高くなることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかるプロプラロノールの光学分割用充填剤は、シリカゲルに、β−シクロデキストリンまたは修飾β−シクロデキストリンを119μmol/シリカg化学結合させてなり、シリカゲルとシクロデキストリンを結合する結合剤が3−(トリメトキシシラン)プロピルイソシアネートまたは3−(トリエトキシシラン)プロピルイソシアネートであることを特徴とする
【0009】
また、本発明にかかる光学分割用充填剤においては、修飾シクロデキストリンがシクロデキストリンの水酸基とフェニルイソシアネート、トルイルイソシアネート、ナフチルエチルイソシアネート、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート、4−クロロフェニルイソシアネート、3,5−ジニトロフェニルイソシアネート、酢酸、安息香酸のうちのいずれかを反応させたものであることが好適である。
【0010】
また、本発明にかかる光学分割用充填剤においては、修飾シクロデキストリンは、シクロデキストリンの結合剤と結合する水酸基以外のすべての水酸基を修飾したものであることが好適である。
【0011】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成について詳述する。
本発明にかかる光学分割用カラム充填剤は、担体に、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンを結合剤により化学結合させたものであり、β−シクロデキストリンの例を示せば図1(A)で表され、修飾β−シクロデキストリン(フェニルイソシアネートによる修飾)の一例を示せば図1(B)で表される。
【0012】
本発明に使用される担体としては、シリカゲルや合成ポリマーが挙げられる。さらに、担体には、真球状で比表面積が大きく、金属等の不純物や微細孔等の極めて少ないものが好ましい。本発明に使用される担体とシクロデキストリンを結合する結合剤は特に制約はないが、担体にシリカゲルを用いた場合には、シランカップリング剤が好ましく、容易にシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンを67〜152μmol/シリカgの範囲で化学結合させてなるには3−(トリアルコキシシラン)プロピルイソシアネート例えば、3−(トリメトキシシラン)プロピルイソシアネート、3−(トリエトキシシラン)プロピルイソシアネートが特に好ましい。そして、上記結合剤で示されるように、担体とシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンは炭素数3のスペーサーを介して結合していることが好ましい。シクロデキストリンに特に制約はないが、グルコース単位をそれぞれ6個、7個、8個有する、α、β及びγが挙げられるが、中でもβ−シクロデキストリンが光学分割能に優れているので好ましい。本発明に使用される修飾シクロデキストリンとしては、シクロデキストリンの水酸基にフェニルイソシアネート、トルイルイソシアネート、ナフチルエチルイソシアネート、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート、4−クロロフェニルイソシアネート、3,5−ジニトロフェニルイソシアネート、酢酸、安息香酸等と反応したものが挙げられる。
【0013】
本発明の光学分割用充填剤は、カップリング剤等を用いてシクロデキストリンを担体に化学結合させて67〜152μmol/シリカgの範囲で固定化したり、さらに、シクロデキストリンの未修飾の水酸基に、フェニルイソシアネート、トルイルイソシアネート、ナフチルエチルイソシアネート、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート、4−クロロフェニルイソシアネート、3,5−ジニトロフェニルイソシアネート、酢酸、安息香酸等を反応させて修飾シクロデキストリンとすることにより容易に製造できる。
【0014】
例えば、無水N,N-ジメチルホルムアミド、無水ジメチルスルフォキシド又は無水ピリジン等の単独又は混合溶媒中にシクロデキストリンを溶解した後、カップリング剤をシクロデキストリン1molあたり1〜10mol好ましくは1〜3mol加え、空気中又は窒素のような不活性ガス雰囲気下、60〜90℃、好ましくは80℃で4時間以上反応させる。ついで、この反応液にシリカゲルをシクロデキストリン1g当たり、2g加え、空気中又は窒素のような不活性ガス雰囲気下、60〜90℃、好ましくは80℃で、シクロデキストリンの付加量が67〜152μmol/シリカgとなるまで反応させる。その後反応液をろ過、洗浄、乾燥して目的の光学分割用充填剤が得られる。また、ここで得られた充填剤を無水有機溶媒に分散させ、フェニルイソシアネート、トルイルイソシアネート、ナフチルエチルイソシアネート、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート、4−クロロフェニルイソシアネート、3,5−ジニトロフェニルイソシアネート、酢酸、安息香酸等を加え、必要に応じて触媒を添加して空気中又は窒素のような不活性ガス雰囲気下、60〜90℃、好ましくは80℃で4時間以上反応させる。その後反応液をろ過、洗浄、乾燥して目的の光学分割用充填剤が得られる。
このようにして得られた光学分割用充填剤は液体クロマトグラィー用充填剤として利用される。
【0015】
【実施例】
次に本発明の一層の理解のために、実施例をあげて更に詳細に説明する。本発明はこれらによって限定されるものではない。
【0016】
実施例1〜4
β−シクロデキストリン2gを5%無水N,N-ジメチルホルムアミド/無水ピリジン20mLに溶解し、3−(トリエトキシシラン)プロピルイソシアネート0.5mL加えて溶解し、80℃に加熱し、16時間反応させた。この溶液にシリカゲル(平均粒子径4μm、平均細孔径8nm)4g加えて80℃に昇温し、β−シクロデキストリンの付加量がそれぞれ67、94、119、152μmol/シリカgとなるまで反応させた。なお、β−シクロデキストリンの付加量は、得られた充填剤の炭素と窒素の元素分析値から求めた。反応液をろ過後、N,N-ジメチルホルムアミド、水、メタノールで洗浄した。得られた粉体を無水ピリジン10mLに分散し、フェニルイソシアネート4mLを加えて80℃に昇温し16時間反応した。反応液をろ過後、アセトンで洗浄した。乾燥して光学分割用充填剤を得た。
【0017】
比較例1,2
β−シクロデキストリン2gを5%無水N,N-ジメチルホルムアミド/無水ピリジン20mLに溶解し、3−(トリエトキシシラン)プロピルイソシアネート0.5mL加えて溶解し、80℃に加熱し、16時間反応させた。この溶液にシリカゲル(平均粒子径4μm、平均細孔径8nm)4g加えて80℃に昇温し、β−シクロデキストリンの付加量がそれぞれ197、217μmol/シリカgとなるまで反応させた。なお、β−シクロデキストリンの付加量は、得られた充填剤の炭素と窒素の元素分析値から求めた。反応液をろ過後、N,N-ジメチルホルムアミド、水、メタノールで洗浄した。得られた粉体を無水ピリジン10mLに分散し、フェニルイソシアネート4mLを加えて80℃に昇温し16時間反応した。反応液をろ過後、アセトンで洗浄した。乾燥して光学分割用充填剤を得た。
【0018】
評 価
上記実施例1〜4および比較例1、2で得られた充填剤を、それぞれ平衡スラリー法により、2.0mmΦ×150mmのステンレレスカラムに充填した。セミミクロカラム用高速液体クロマトグラフ(資生堂、ナノスペース)に接続し、以下の条件でプロプラノロールの光学分割を行った。
その結果を図2〜7に示した。なお、図2〜5は実施例1〜4の充填剤に該当し、図6、7は比較例1、2の充填剤に該当する。
【0019】
<測定条件>
移動相:20mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液/アセトニトリル
=60/40(v/v)
流速:0.111mL/min、 温度:25℃、
検出:UV 220nm
【0020】
分離能Rsは以下の式で求めた。
Rs=1.17×(t2−t1)÷(δ2+δ1)
t1:はじめに溶出する光学異性体の保持時間
t2:あとに溶出する光学異性体の保持時間
δ1:はじめに溶出する光学異性体ピークの半値幅
δ2:あとに溶出する光学異性体ピークの半値幅
【0021】
図2〜5より、担体に、修飾シクロデキストリンを67〜152μmol/シリカg化学結合させて得た本発明にかかる光学用分割カラム充填剤は、優れた光学分割能をもつことがわかる。
また、図6および7より、担体に、修飾シクロデキストリンを197〜217μmol/シリカg化学結合させて得た従来のカラム充填剤は、光学分割能において本発明より劣ることがわかる。
【0022】
つぎに、β−シクロデキストリンの付加量が及ぼす分離能への影響を図8に示した。
図8より、シクロデキストリンを用いたカラム充填剤の光学分割能は、担体へのシクロデキストリンの付加量に大きく影響され、その付加量には最適値が存在することがわかる。したがって、シクロデキストリンの担体への付加量が少なすぎても多すぎても光学分割能は低下する。
【0023】
【発明の効果】
以上説明したように本発明にかかる光学分割用充填剤は、担体に、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンを67〜152μmol/シリカg化学結合させたので、光学分割能に優れ、光学分割適用範囲が広い液体クロマトグラィー用の光学分割用充填剤とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明にかかるβ−シクロデキストリンまたは修飾β−シクロデキストリンを担体に化学結合させてなる光学分割用充填剤を示す図である。
【図2】実施例1で得られた光学分割用充填剤(β−シクロデキストリンの付加量67μmol/シリカg)によるプロプラノロールの光学分割を示す図である。
【図3】実施例2で得られた光学分割用充填剤(β−シクロデキストリンの付加量94μmol/シリカg)によるプロプラノロールの光学分割を示す図である。
【図4】実施例3で得られた光学分割用充填剤(β−シクロデキストリンの付加量119μmol/シリカg)によるプロプラノロールの光学分割を示す図である。
【図5】実施例4で得られた光学分割用充填剤(β−シクロデキストリンの付加量152μmol/シリカg)によるプロプラノロールの光学分割を示す図である。
【図6】比較例1で得られた光学分割用充填剤(β−シクロデキストリンの付加量197μmol/シリカg)によるプロプラノロールの光学分割を示す図である。
【図7】比較例2で得られた光学分割用充填剤(β−シクロデキストリンの付加量217μmol/シリカg)によるプロプラノロールの光学分割を示す図である。
【図8】β−シクロデキストリンの付加量が及ぼす分離能への影響図である。
Claims (3)
- シリカゲルに、β−シクロデキストリンまたは修飾β−シクロデキストリンを119μmol/シリカg化学結合させてなり、シリカゲルとシクロデキストリンを結合する結合剤が3−(トリメトキシシラン)プロピルイソシアネートまたは3−(トリエトキシシラン)プロピルイソシアネートであることを特徴とするプロプラノロールの光学分割用カラム充填剤。
- 請求項1に記載の充填剤において、修飾シクロデキストリンがシクロデキストリンの水酸基とフェニルイソシアネート、トルイルイソシアネート、ナフチルエチルイソシアネート、3,5−ジメチルフェニルイソシアネート、4−クロロフェニルイソシアネート、3,5−ジニトロフェニルイソシアネート、酢酸、安息香酸のうちのいずれかを反応させたものであることを特徴とする光学分割用カラム充填剤。
- 請求項1又は2に記載の充填剤において、修飾シクロデキストリンは、シクロデキストリンの結合剤と結合する水酸基以外のすべての水酸基を修飾したものであることを特徴とする光学分割用カラム充填剤。
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JP21669998A JP4030195B2 (ja) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | 光学分割用カラム充填剤 |
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JP21669998A JP4030195B2 (ja) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | 光学分割用カラム充填剤 |
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JP2000046818A JP2000046818A (ja) | 2000-02-18 |
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Family Applications (1)
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JP21669998A Expired - Lifetime JP4030195B2 (ja) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | 光学分割用カラム充填剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JP4030195B2 (ja) |
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---|---|---|---|---|
JP7019497B2 (ja) * | 2018-04-12 | 2022-02-15 | 株式会社島津製作所 | 馬尿酸類分析用の分離カラム、馬尿酸類分析用の液体クロマトグラフ、及び馬尿酸類の分析方法 |
-
1998
- 1998-07-31 JP JP21669998A patent/JP4030195B2/ja not_active Expired - Lifetime
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