JP3962813B2 - 光学活性なスルホキシド化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性なスルホキシド化合物の製造方法に関し、特にＮｂ(サレン)錯体を触媒として使用する光学活性なスルホキシド化合物の製造方法に関するものである。なお、本発明の方法は、特に医農薬品の合成において有用である。
【０００２】
【従来の技術】
現在、不斉触媒反応は、有機合成化学の分野における主要なトピックの一つであり、様々な金属のキラル錯体の触媒作用が広く研究されている。その結果、種々の高エナンチオ選択的な反応プロセスが開発されてきた。しかしながら、金属の中にはその錯体を用いた不斉触媒反応が充分に開発されていなものが存在し、かかる金属の中の一つにニオブがある。
【０００３】
ニオブは、窒素、サレン、ポリフィリンと錯体を形成することが報告されており（非特許文献１及び２参照）、ニオブ錯体の中には、ルイス酸や酸化触媒等としての触媒作用を示すものが存在することが知られている。しかしながら、ニオブ触媒を用いた不斉反応は、ディールス・アルダー反応やエポキシ化反応等に限られており、しかも、これらの反応におけるエナンチオ選択性はあまり高くない。
【０００４】
一方、スルフィド化合物の不斉酸化反応（スルホキシド化反応）により、光学活性なスルホキシド化合物が得られることが知られており、該反応は医農薬品の合成において重要であるが、該反応に上述のニオブ錯体を触媒として使用した例は、これまで知られていない。
【０００５】
【非特許文献１】
ホワース(Howarth)及びギレスピー(Gillespie)，モレキュルズ(Molecules)［オンライン・コンピュータ・ファイル］，２０００年，第５号，ｐ．９９３〜９９７
【非特許文献２】
松田，坂本，コシマ及び村上，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am, Chem. Soc.)，１９８５年，１０７巻，ｐ．６４１５〜６４１６
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、ニオブ錯体を触媒として用い、スルフィド化合物を不斉酸化して光学活性なスルホキシド化合物を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、特定の構造を有するサレンを配位子としたニオブ錯体を触媒として用いることにより、スルフィドの不斉酸化反応が高いエナンチオ選択性で進行し、その結果、光学活性なスルホキシド化合物が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法は、Ｎｂを中心金属とし、下記式(I)及び式(II)の何れかで表される化合物を配位子とするＮｂ(サレン)錯体を触媒として使用し、スルフィド化合物を尿素−過酸化水素付加物（ＵＨＰ）で不斉酸化する光学活性なスルホキシド化合物の製造方法であって、
前記式 (I) で表される化合物が下記式 (III) 及び式 (IV) の何れかで表され、
前記式 (II) で表される化合物が下記式 (V) 及び式 (VI) の何れかで表されることを特徴とする。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
［式 (I) 、式 (II) 、式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)において、Ｒ1はそれぞれ独立して水素、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。］
【００１１】
ここで、前記式(I)〜式(VI)中のＲ1がフェニル基及び３,５-ジメチルフェニル基からなる群から選択されるのが好ましい。
【００１２】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法の他の好適例においては、前記スルフィド化合物が下記式(VII)で表される。
【化１５】
（式中、Ｒ2は炭素数６〜１４のアリール基又は炭素数７〜１７のアラルキル基で；Ｒ3は炭素数１〜１５のアルキル基を示す。）
【００１３】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法の他の好適例においては、前記スルホキシド化合物が下記式(VIII)で表される。
【化１６】
（式中、Ｒ2及びＲ3は上記と同義である。）
【００１４】
ここで、前記式(VII)及び式(VIII)中のＲ2が、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-ニトロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択され、Ｒ3が、メチル基及びエチル基からなる群から選択されるのが更に好ましい。
【００１５】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法の他の好適例においては、溶媒に、Ｎｂ化合物と上記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物とを加え混合した後、スルフィド化合物と尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)とを加えることにより、光学活性なスルホキシド化合物を製造する。
【００１６】
ここで、前記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物の使用量が、前記Ｎｂ化合物中のＮｂ元素1molに対し1〜2molであるのが好ましい。
【００１７】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法の他の好適例においては、-20℃〜40℃で不斉酸化する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法は、Ｎｂを中心金属とし且つ上記式(I)及び式(II)の何れかで表される化合物を配位子とするＮｂ(サレン)錯体を触媒として使用して、スルフィド化合物を尿素−過酸化水素付加物（ＵＨＰ）で不斉酸化する光学活性なスルホキシド化合物の製造方法であって、前記式 (I) で表される化合物が上記式 (III) 及び式 (IV) の何れかで表され、前記式 (II) で表される化合物が上記式 (V) 及び式 (VI) の何れかで表されることを特徴とする。なお、本発明の好適実施態様の一例においては、溶媒に、Ｎｂ化合物と上記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物とを加え混合した後、Ｎｂ(サレン)錯体を単離することなく、混合液中にスルフィド化合物と尿素−過酸化水素付加物（ＵＨＰ）とを加えることにより、光学活性なスルホキシド化合物を製造する。ここで、Ｎｂ化合物としては、ＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)、ＮｂＣｌ4(ＴＨＦ)2等が挙げられる。
【００１９】
本発明の製造方法においては、Ｎｂ化合物と上記式(I)又は式(II)の化合物とから生成したＮｂ(サレン)錯体のジアミンユニットのキラリティーとビナルチルユニットにおけるキラリティーとが不斉誘起に大きな影響を及ぼす。ここで、式(I)及び式(II)において、ジアミンユニットの立体配置が(Ｒ)の場合、ビナルチルユニットの立体配置は( ａＳ ) であり、ジアミンユニットの立体配置が(Ｓ)の場合、ビナルチルユニットの立体配置は( ａＲ ) である。従って、上記式(I)の化合物としては、上記式(III)及び上記式(IV)の何れかで表される化合物を用い、一方、上記式(II)の化合物としては、上記式(V)及び上記式(VI)の何れかで表される化合物を用いる。Ｔｉ(サレン)錯体やＭｎ(サレン)錯体においては、(ａＲ,Ｒ)型や(ａＳ,Ｓ)型の錯体の方が(ａＲ,Ｓ)型や(ａＳ,Ｒ)型の錯体よりも反応のエナンチオ選択性を向上させる効果が大きいのに対し［Katsuki, T., Synlett, 2003, 281-297.］、Ｎｂ(サレン)錯体は、Ｔｉ(サレン)錯体やＭｎ(サレン)錯体と逆の傾向を有する。
【００２０】
式 (I) 、式 (II) 、式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)において、Ｒ1はそれぞれ独立して水素、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ここで、上記アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、４-（ｔ-ブチルジフェニルシリル）フェニル、４-ビフェニリル基等が挙げられる。また、上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｔ-ブチル基等が、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｒ1としては、フェニル基、及び３,５-ジメチルフェニル基が好ましい。
【００２１】
上記Ｎｂ(サレン)錯体の使用量は、後述するスルフィド化合物のモル量に対し、2〜10mol％であり、好ましくは4〜10mol％の範囲である。Ｎｂ(サレン)錯体の使用量が、スルフィド化合物に対して2mol％未満では、Ｎｂ(サレン)錯体が解離して、光学活性な配位子を有さないニオブ錯体が生成するものと考えられ、生成物の鏡像体過剰率が低下する。一方、Ｎｂ(サレン)錯体の使用量が10mol％を超えると、生成物の鏡像体過剰率を向上させる効果が飽和するため、経済的でない。
【００２２】
本発明の製造方法で使用するスルフィド化合物としては、前記式(VII)で表される化合物が好ましい。式(VII)中のＲ2は炭素数６〜１４のアリール基又は炭素数７〜１７のアラルキル基を示し、該アリール基としては、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-ニトロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、フェニル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基等が挙げられ、前記アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。一方、式(VII)中のＲ3は炭素数１〜１５のアルキル基を示し、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ヘキシル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明の製造方法で得られるスルホキシド化合物は、光学活性なスルホキシド化合物であり、具体的には前記式(VII)に対応する前記式(VIII)で表される化合物が挙げられる。ここで、式(VIII)中のＲ2及びＲ3は、式(VII)中のＲ2及びＲ3と同義である。
【００２４】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法では、上述のＮｂ(サレン)錯体の存在下、上記スルフィド化合物を酸化剤で不斉酸化する。ここで、酸化剤としては、尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)が挙げられる。なお、酸化剤の使用量は、基質のスルフィド化合物に対し1〜2当量(eq)、好ましくは1.1〜1.2当量(eq)の範囲である。
【００２５】
上述のように、溶媒に、Ｎｂ化合物と上記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物とを加え混合した後、Ｎｂ(サレン)錯体を単離することなく、スルフィド化合物と尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)とを加えて、光学活性なスルホキシド化合物を製造する場合、式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物を、Ｎｂ化合物中のＮｂ元素1molに対し、1〜2mol、より好ましくは1.2〜1.6mol使用する。Ｎｂ元素に対して、過剰の式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 又は式 (VI)のサレン配位子を反応系に存在させることにより、光学活性な配位子を有さないニオブ錯体の割合を減ずることができ、その結果、反応のエナンチオ選択性を向上させて、より高い光学純度を有するスルホキシド化合物を得ることができる。
【００２６】
本発明の製造方法は、一般に溶媒中、好ましくは有機溶媒中で行う。該有機溶媒としては、ジクロロメタン(ＣＨ2Ｃｌ2)等のハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)等のエーテル類；トルエン等の炭化水素；アセトン等のケトン類が例示できる。これらの中でも、生成物の鏡像体過剰率を向上させる観点からは、ジクロロメタンが好ましい。上記溶媒の使用量は、基質のスルフィド化合物1mmolに対し5〜50mL、好ましくは10〜30mLの範囲である。
【００２７】
本発明の製造方法は、-20℃〜40℃で実施するのが好ましく、-15〜-5℃で実施するのが更に好ましく、-10℃で実施するのが特に好ましい。反応温度が高過ぎても低過ぎても、生成物の鏡像体過剰率が低下してしまう。
【００２８】
本発明の方法では、ゼオライトの存在下で不斉酸化するのが好ましい。ゼオライトの存在下で不斉酸化を行うことにより、収率を向上させることができる。本発明で使用するゼオライトとしては、ＭＳ-３Ａ、ＭＳ-４Ａ、ＭＳ-５Ａ等が例示でき、この中でも、ＭＳ-４Ａが好ましい。ゼオライトの使用量としては、基質のスルフィド化合物1mmolに対し、50〜500mg、好ましくは100〜300mgの範囲である。
【００２９】
本発明では、溶媒にＮｂ化合物及び上述のサレン配位子を加え混合し、更にスルフィド化合物及び酸化剤、並びに任意にゼオライトを加え撹拌することにより、光学活性なスルホキシド化合物を製造することができる。撹拌方法は、混合溶液の均一性を確保できさえすれば特に限定されず、公知の方法が適用できる。また、反応時間は特に限定されず、上記反応温度に合わせて適宜選択される。
【００３０】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
【００３１】
（配位子合成例１）
(１Ｒ,２Ｒ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［環境科学センター］（66.0mg, 0.58mmol）をエタノール（10mL）に溶解させ、この溶液に(ａＳ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（435mg, 1.16mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(IX)で表される化合物（445mg, 収率93％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3053, 2928, 2856, 1630, 1506, 1466, 1443, 1383, 1346, 1290, 1259, 943, 860, 820, 748, 702cm-1である。
【化１７】
【００３２】
（錯体合成例１）
ブローブボックス中で、上記式(IX)の化合物（8.3mg, 0.01mmol）とＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)（2.9mg, 0.01mmol）とをジクロロメタン（1mL）に溶解させ、該溶液を室温で2時間撹拌して、Ｎｂ(サレン)錯体を生成させた。この溶液中に、マトリックスとしてｍ-ニトロベンジルアルコールを加え、ＦＡＢＭＳ分析を行った。その結果、下記式(X)の化合物に対応するピーク（実測値：ｍ/ｚ＝933.42、[Ｃ60Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｎｂ]+の計算値：ｍ/ｚ＝933.24）と、下記式(XI)の化合物に対応するピーク（実測値：ｍ/ｚ＝1221.49、[Ｃ74Ｈ56Ｎ4Ｏ8Ｎｂ]+の計算値：ｍ/ｚ＝1221.32）とを観測した。この結果は、ニオブイオンと式(IX)の配位子とが１：１で錯体を形成し、Ｎｂ(III)イオンがＮｂ(V)イオンに酸化されたことを示している。
【化１８】
【化１９】
【００３３】
（配位子合成例２）
(１Ｓ,２Ｓ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［環境科学センター］（10.8mg, 0.095mmol）をエタノール（4mL）に溶解させ、(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-(３,５-ジメチルフェニル)-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法を基に合成］（76.0mg, 0.19mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（4mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XII)で表される化合物（79.7mg, 収率95％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3051, 2928, 2858, 1628, 1506, 1443, 1381, 1344, 1319, 1288, 1258, 853, 820, 787, 746, 706cm-1である。
【化２０】
【００３４】
（配位子合成例３）
(１Ｒ,２Ｒ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［環境科学センター］（171mg, 1.5mmol）をエタノール（15mL）に溶解させ、この溶液に(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.10g, 3.0mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XIII)で表される化合物（1.18g, 収率95％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3053, 2930, 2858, 1630, 1506, 1443, 1383, 1344, 1290, 1259, 1119, 943, 822, 750, 700, 619cm-1である。
【化２１】
【００３５】
（配位子合成例４）
(１Ｓ,２Ｓ)-１,２-ジフェニルエチレンジアミン［環境科学センター］（318mg, 1.5mmol）をエタノール（15mL）に溶解させ、この溶液に(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.10g, 3.0mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XIV)で表される化合物（1.31g, 収率94％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3055, 3032, 1628, 1495, 1445, 1385, 1344, 1319, 1290, 1259, 1184, 1150, 1119, 1028, 943, 819, 756, 700, 544cm-1である。
【化２２】
【００３６】
（配位子合成例５）
(１Ｒ,２Ｒ)-１,２-ジフェニルエチレンジアミン［環境科学センター］（318mg, 1.5mmol）をエタノール（15mL）に溶解させ、この溶液に(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.10g, 3.0mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XV)で表される化合物（1.22g, 収率88％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3055, 3030, 1630, 1497, 1445, 1385, 1342, 1288, 1182, 1150, 1119, 1051, 1028, 943, 822, 756, 700cm-1である。
【化２３】
【００３７】
（配位子合成例６）
J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326のSupplementary Materialに記載の方法で下記式(XVI)で表される化合物を合成した。
【化２４】
【００３８】
（配位子合成例７）
Jay F. Larrow and Eric N. Jacobsen, J. Org. Chem. 1997, 59, 1939に記載の方法で下記式(XVII)で表される化合物を合成した。
【化２５】
【００３９】
（配位子合成例８）
Jay F. Larrow and Eric N. Jacobsen, J. Org. Chem. 1997, 59, 1939に記載の方法で下記式(XVIII)で表される化合物を合成した。
【化２６】
【００４０】
（実施例１）
ブローブボックス中で、上記式(IX)の化合物（4.1mg, 5.0μmol）とＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)（1.4mg, 5.0μmol）とをジクロロメタン（2mL）に溶解させ、該溶液を室温で2時間撹拌した。次に、該溶液にＭＳ４Ａ（約20mg）を加え、更に30分撹拌した。次に、得られた混合液をグローブボックスから取り出し、窒素雰囲気下で、メチルフェニルスルフィド（12.0μL, 0.10mmol）と尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)（10.5mg, 0.11mmol）とを連続的に加え、室温（25℃）で24時間撹拌して反応させた。
【００４１】
その後、該混合液をヘキサン：酢酸エチル（＝1:1−1:19）混合液を用い直接シリカゲルでクロマトグラフ分離して、メチルフェニルスルホキシド（8.3mg, 収率59％）を得た。得られたスルホキシド化合物の鏡像体過剰率を、キラル固定相カラム（ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ）及びヘキサン：イソプロパノール（9：1）混合液を用いて高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析したところ、68％eeであった。なお、生成物の立体配置は、標準物質の溶出オーダーとの比較により決定した。これらの結果を表１に示す。
【００４２】
（実施例２、４及び比較例１〜５）
式(IX)の化合物に代えて、上記式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、又は式(XVIII)の化合物を配位子として用い、実施例１と同様にスルフィドを酸化した。但し、比較例５では、反応温度を0℃とした。結果を表１に示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
表１の実施例１、２、４及び比較例１〜５に対応する反応式を下記に示す。
【００４５】
表１から、式(I)又は式(II)で表される化合物を配位子とするＮｂ錯体は、スルフィド化合物の不斉酸化反応の触媒として機能することが分かる。なお、反応のエナンチオ選択性を向上させる観点からは、式(IX)のような(ａＳ,Ｒ)型、並びに式(XII)及び式(XIV)のような(ａＲ,Ｓ)型の錯体が更に好ましいことが分かる。
【００４６】
（実施例６〜８）
反応温度及び反応時間を表２に示す温度及び時間にする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
表２の実施例６〜８に対応する反応式を下記に示す。
【化２８】
【００４９】
表２から、生成物の鏡像体過剰率を向上させる観点から、反応温度は-10℃程度が好ましいことがわかる。
【００５０】
（実施例９〜１１）
式(IX)の化合物とＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)との使用量を表３に示す量にする以外は、実施例６と同様に行った。結果を表３に示す。
【００５１】
【表３】
【００５２】
表３の実施例９〜１１に対応する反応式を下記に示す。
【化２９】
【００５３】
表３の結果から、Ｎｂ(サレン)錯体の使用量は、スルフィド化合物の8mol％程度が好ましく、触媒量が少ないと生成物の鏡像体過剰率が低下し、触媒量が多いと、生成物の鏡像体過剰率を向上させる効果が飽和するため、経済的でないことが分かる。
【００５４】
（実施例１２〜１５）
ＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)の使用量をスルフィドのモル量に対して8mol％とし、該ＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)と式(IX)の化合物とのモル比を表４に示す比にし、-10℃で2日間反応させる以外は、実施例１と同様に行った。結果を表４に示す。
【００５５】
【表４】
【００５６】
表４の実施例１２〜１５に対応する反応式を下記に示す。
【化３０】
【００５７】
表４の結果から、Ｎｂ化合物中のＮｂ元素に対して、サレン配位子のモル数を過剰にすることにより、生成物の鏡像体過剰率を向上させることができるのが分かる。
【００５８】
（実施例１６）
鏡像体過剰率の異なる式(IX)の化合物を用いて、反応を行った。なお、反応条件は、ＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)及び式(IX)の化合物：それぞれ8mol％（スルフィドのモル量基準）、反応温度：室温、反応時間：24時間である。結果を図１に示す。
【００５９】
図１から、配位子の鏡像体過剰率と生成物の鏡像体過剰率とが、非線形関係にあることが分かる。このことから、ＮｂＣｌ3−式(IX)錯体は、モノマーとオリゴマーとが平衡化して存在することが分かる。
【００６０】
（実施例１７〜２３）
メチルフェニルスルフィドに代えて、Ｒ2及びＲ3が表５に示す置換基であるスルフィド化合物を用いる以外は実施例１４と同様に行った。なお、実施例１７では、ダイセル・キラルセルＯＢ-Ｈ及びヘキサン：イソプロパノール（2：1）混合液を用い、実施例１８では、ダイセル・キラルセルＯＪ-Ｈ及びヘキサン：イソプロパノール（7：3）混合液を用い、実施例１９、２０、２１及び２３では、ダイセル・キラルセルＯＢ-Ｈ及びヘキサン：イソプロパノール（4：1）混合液を用い、実施例２２では、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン：イソプロパノール（9：1）混合液を用いた。これらの結果を表５に示す。
【００６１】
【表５】
【００６２】
表５の実施例１７〜２３に対応する反応式を下記に示す。
【化３１】
【００６３】
表５の結果から、本発明の方法が、種々のスルフィド化合物に適応でき、該スルフィド化合物に対応する、光学活性な種々のスルホキシド化合物を製造できることが分かる。
【００６４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、特定構造のサレン配位子を有するＮｂ錯体を触媒として、スルフィド化合物を酸化剤で不斉酸化することにより、光学活性なスルホキシド化合物を製造することができる。そのため、本発明の方法は、特に医農薬品の合成において有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 配位子の鏡像体過剰率と生成物の鏡像体過剰率の関係を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性なスルホキシド化合物の製造方法に関し、特にＮｂ(サレン)錯体を触媒として使用する光学活性なスルホキシド化合物の製造方法に関するものである。なお、本発明の方法は、特に医農薬品の合成において有用である。
【０００２】
【従来の技術】
現在、不斉触媒反応は、有機合成化学の分野における主要なトピックの一つであり、様々な金属のキラル錯体の触媒作用が広く研究されている。その結果、種々の高エナンチオ選択的な反応プロセスが開発されてきた。しかしながら、金属の中にはその錯体を用いた不斉触媒反応が充分に開発されていなものが存在し、かかる金属の中の一つにニオブがある。
【０００３】
ニオブは、窒素、サレン、ポリフィリンと錯体を形成することが報告されており（非特許文献１及び２参照）、ニオブ錯体の中には、ルイス酸や酸化触媒等としての触媒作用を示すものが存在することが知られている。しかしながら、ニオブ触媒を用いた不斉反応は、ディールス・アルダー反応やエポキシ化反応等に限られており、しかも、これらの反応におけるエナンチオ選択性はあまり高くない。
【０００４】
一方、スルフィド化合物の不斉酸化反応（スルホキシド化反応）により、光学活性なスルホキシド化合物が得られることが知られており、該反応は医農薬品の合成において重要であるが、該反応に上述のニオブ錯体を触媒として使用した例は、これまで知られていない。
【０００５】
【非特許文献１】
ホワース(Howarth)及びギレスピー(Gillespie)，モレキュルズ(Molecules)［オンライン・コンピュータ・ファイル］，２０００年，第５号，ｐ．９９３〜９９７
【非特許文献２】
松田，坂本，コシマ及び村上，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am, Chem. Soc.)，１９８５年，１０７巻，ｐ．６４１５〜６４１６
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、ニオブ錯体を触媒として用い、スルフィド化合物を不斉酸化して光学活性なスルホキシド化合物を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、特定の構造を有するサレンを配位子としたニオブ錯体を触媒として用いることにより、スルフィドの不斉酸化反応が高いエナンチオ選択性で進行し、その結果、光学活性なスルホキシド化合物が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法は、Ｎｂを中心金属とし、下記式(I)及び式(II)の何れかで表される化合物を配位子とするＮｂ(サレン)錯体を触媒として使用し、スルフィド化合物を尿素−過酸化水素付加物（ＵＨＰ）で不斉酸化する光学活性なスルホキシド化合物の製造方法であって、
前記式 (I) で表される化合物が下記式 (III) 及び式 (IV) の何れかで表され、
前記式 (II) で表される化合物が下記式 (V) 及び式 (VI) の何れかで表されることを特徴とする。
【化９】
【００１１】
ここで、前記式(I)〜式(VI)中のＲ1がフェニル基及び３,５-ジメチルフェニル基からなる群から選択されるのが好ましい。
【００１２】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法の他の好適例においては、前記スルフィド化合物が下記式(VII)で表される。
【化１５】
【００１３】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法の他の好適例においては、前記スルホキシド化合物が下記式(VIII)で表される。
【化１６】
【００１４】
ここで、前記式(VII)及び式(VIII)中のＲ2が、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-ニトロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択され、Ｒ3が、メチル基及びエチル基からなる群から選択されるのが更に好ましい。
【００１５】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法の他の好適例においては、溶媒に、Ｎｂ化合物と上記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物とを加え混合した後、スルフィド化合物と尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)とを加えることにより、光学活性なスルホキシド化合物を製造する。
【００１６】
ここで、前記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物の使用量が、前記Ｎｂ化合物中のＮｂ元素1molに対し1〜2molであるのが好ましい。
【００１７】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法の他の好適例においては、-20℃〜40℃で不斉酸化する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法は、Ｎｂを中心金属とし且つ上記式(I)及び式(II)の何れかで表される化合物を配位子とするＮｂ(サレン)錯体を触媒として使用して、スルフィド化合物を尿素−過酸化水素付加物（ＵＨＰ）で不斉酸化する光学活性なスルホキシド化合物の製造方法であって、前記式 (I) で表される化合物が上記式 (III) 及び式 (IV) の何れかで表され、前記式 (II) で表される化合物が上記式 (V) 及び式 (VI) の何れかで表されることを特徴とする。なお、本発明の好適実施態様の一例においては、溶媒に、Ｎｂ化合物と上記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物とを加え混合した後、Ｎｂ(サレン)錯体を単離することなく、混合液中にスルフィド化合物と尿素−過酸化水素付加物（ＵＨＰ）とを加えることにより、光学活性なスルホキシド化合物を製造する。ここで、Ｎｂ化合物としては、ＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)、ＮｂＣｌ4(ＴＨＦ)2等が挙げられる。
【００１９】
本発明の製造方法においては、Ｎｂ化合物と上記式(I)又は式(II)の化合物とから生成したＮｂ(サレン)錯体のジアミンユニットのキラリティーとビナルチルユニットにおけるキラリティーとが不斉誘起に大きな影響を及ぼす。ここで、式(I)及び式(II)において、ジアミンユニットの立体配置が(Ｒ)の場合、ビナルチルユニットの立体配置は( ａＳ ) であり、ジアミンユニットの立体配置が(Ｓ)の場合、ビナルチルユニットの立体配置は( ａＲ ) である。従って、上記式(I)の化合物としては、上記式(III)及び上記式(IV)の何れかで表される化合物を用い、一方、上記式(II)の化合物としては、上記式(V)及び上記式(VI)の何れかで表される化合物を用いる。Ｔｉ(サレン)錯体やＭｎ(サレン)錯体においては、(ａＲ,Ｒ)型や(ａＳ,Ｓ)型の錯体の方が(ａＲ,Ｓ)型や(ａＳ,Ｒ)型の錯体よりも反応のエナンチオ選択性を向上させる効果が大きいのに対し［Katsuki, T., Synlett, 2003, 281-297.］、Ｎｂ(サレン)錯体は、Ｔｉ(サレン)錯体やＭｎ(サレン)錯体と逆の傾向を有する。
【００２０】
式 (I) 、式 (II) 、式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)において、Ｒ1はそれぞれ独立して水素、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルコキシ基を示す。ここで、上記アリール基としては、フェニル基、３,５-ジメチルフェニル基、４-メチルフェニル基、４-（ｔ-ブチルジフェニルシリル）フェニル、４-ビフェニリル基等が挙げられる。また、上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｔ-ブチル基等が、上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｒ1としては、フェニル基、及び３,５-ジメチルフェニル基が好ましい。
【００２１】
上記Ｎｂ(サレン)錯体の使用量は、後述するスルフィド化合物のモル量に対し、2〜10mol％であり、好ましくは4〜10mol％の範囲である。Ｎｂ(サレン)錯体の使用量が、スルフィド化合物に対して2mol％未満では、Ｎｂ(サレン)錯体が解離して、光学活性な配位子を有さないニオブ錯体が生成するものと考えられ、生成物の鏡像体過剰率が低下する。一方、Ｎｂ(サレン)錯体の使用量が10mol％を超えると、生成物の鏡像体過剰率を向上させる効果が飽和するため、経済的でない。
【００２２】
本発明の製造方法で使用するスルフィド化合物としては、前記式(VII)で表される化合物が好ましい。式(VII)中のＲ2は炭素数６〜１４のアリール基又は炭素数７〜１７のアラルキル基を示し、該アリール基としては、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-ニトロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、フェニル基、１-ナフチル基、２-ナフチル基等が挙げられ、前記アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。一方、式(VII)中のＲ3は炭素数１〜１５のアルキル基を示し、該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ヘキシル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明の製造方法で得られるスルホキシド化合物は、光学活性なスルホキシド化合物であり、具体的には前記式(VII)に対応する前記式(VIII)で表される化合物が挙げられる。ここで、式(VIII)中のＲ2及びＲ3は、式(VII)中のＲ2及びＲ3と同義である。
【００２４】
本発明の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法では、上述のＮｂ(サレン)錯体の存在下、上記スルフィド化合物を酸化剤で不斉酸化する。ここで、酸化剤としては、尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)が挙げられる。なお、酸化剤の使用量は、基質のスルフィド化合物に対し1〜2当量(eq)、好ましくは1.1〜1.2当量(eq)の範囲である。
【００２５】
上述のように、溶媒に、Ｎｂ化合物と上記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物とを加え混合した後、Ｎｂ(サレン)錯体を単離することなく、スルフィド化合物と尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)とを加えて、光学活性なスルホキシド化合物を製造する場合、式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物を、Ｎｂ化合物中のＮｂ元素1molに対し、1〜2mol、より好ましくは1.2〜1.6mol使用する。Ｎｂ元素に対して、過剰の式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 又は式 (VI)のサレン配位子を反応系に存在させることにより、光学活性な配位子を有さないニオブ錯体の割合を減ずることができ、その結果、反応のエナンチオ選択性を向上させて、より高い光学純度を有するスルホキシド化合物を得ることができる。
【００２６】
本発明の製造方法は、一般に溶媒中、好ましくは有機溶媒中で行う。該有機溶媒としては、ジクロロメタン(ＣＨ2Ｃｌ2)等のハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)等のエーテル類；トルエン等の炭化水素；アセトン等のケトン類が例示できる。これらの中でも、生成物の鏡像体過剰率を向上させる観点からは、ジクロロメタンが好ましい。上記溶媒の使用量は、基質のスルフィド化合物1mmolに対し5〜50mL、好ましくは10〜30mLの範囲である。
【００２７】
本発明の製造方法は、-20℃〜40℃で実施するのが好ましく、-15〜-5℃で実施するのが更に好ましく、-10℃で実施するのが特に好ましい。反応温度が高過ぎても低過ぎても、生成物の鏡像体過剰率が低下してしまう。
【００２８】
本発明の方法では、ゼオライトの存在下で不斉酸化するのが好ましい。ゼオライトの存在下で不斉酸化を行うことにより、収率を向上させることができる。本発明で使用するゼオライトとしては、ＭＳ-３Ａ、ＭＳ-４Ａ、ＭＳ-５Ａ等が例示でき、この中でも、ＭＳ-４Ａが好ましい。ゼオライトの使用量としては、基質のスルフィド化合物1mmolに対し、50〜500mg、好ましくは100〜300mgの範囲である。
【００２９】
本発明では、溶媒にＮｂ化合物及び上述のサレン配位子を加え混合し、更にスルフィド化合物及び酸化剤、並びに任意にゼオライトを加え撹拌することにより、光学活性なスルホキシド化合物を製造することができる。撹拌方法は、混合溶液の均一性を確保できさえすれば特に限定されず、公知の方法が適用できる。また、反応時間は特に限定されず、上記反応温度に合わせて適宜選択される。
【００３０】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記の実施例に何ら限定されるものではない。
【００３１】
（配位子合成例１）
(１Ｒ,２Ｒ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［環境科学センター］（66.0mg, 0.58mmol）をエタノール（10mL）に溶解させ、この溶液に(ａＳ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（435mg, 1.16mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(IX)で表される化合物（445mg, 収率93％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3053, 2928, 2856, 1630, 1506, 1466, 1443, 1383, 1346, 1290, 1259, 943, 860, 820, 748, 702cm-1である。
【化１７】
（錯体合成例１）
ブローブボックス中で、上記式(IX)の化合物（8.3mg, 0.01mmol）とＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)（2.9mg, 0.01mmol）とをジクロロメタン（1mL）に溶解させ、該溶液を室温で2時間撹拌して、Ｎｂ(サレン)錯体を生成させた。この溶液中に、マトリックスとしてｍ-ニトロベンジルアルコールを加え、ＦＡＢＭＳ分析を行った。その結果、下記式(X)の化合物に対応するピーク（実測値：ｍ/ｚ＝933.42、[Ｃ60Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｎｂ]+の計算値：ｍ/ｚ＝933.24）と、下記式(XI)の化合物に対応するピーク（実測値：ｍ/ｚ＝1221.49、[Ｃ74Ｈ56Ｎ4Ｏ8Ｎｂ]+の計算値：ｍ/ｚ＝1221.32）とを観測した。この結果は、ニオブイオンと式(IX)の配位子とが１：１で錯体を形成し、Ｎｂ(III)イオンがＮｂ(V)イオンに酸化されたことを示している。
【化１８】
（配位子合成例２）
(１Ｓ,２Ｓ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［環境科学センター］（10.8mg, 0.095mmol）をエタノール（4mL）に溶解させ、(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-(３,５-ジメチルフェニル)-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法を基に合成］（76.0mg, 0.19mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（4mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XII)で表される化合物（79.7mg, 収率95％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3051, 2928, 2858, 1628, 1506, 1443, 1381, 1344, 1319, 1288, 1258, 853, 820, 787, 746, 706cm-1である。
【化２０】
（配位子合成例３）
(１Ｒ,２Ｒ)-１,２-シクロヘキサンジアミン［環境科学センター］（171mg, 1.5mmol）をエタノール（15mL）に溶解させ、この溶液に(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.10g, 3.0mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XIII)で表される化合物（1.18g, 収率95％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3053, 2930, 2858, 1630, 1506, 1443, 1383, 1344, 1290, 1259, 1119, 943, 822, 750, 700, 619cm-1である。
【化２１】
（配位子合成例４）
(１Ｓ,２Ｓ)-１,２-ジフェニルエチレンジアミン［環境科学センター］（318mg, 1.5mmol）をエタノール（15mL）に溶解させ、この溶液に(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.10g, 3.0mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XIV)で表される化合物（1.31g, 収率94％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3055, 3032, 1628, 1495, 1445, 1385, 1344, 1319, 1290, 1259, 1184, 1150, 1119, 1028, 943, 819, 756, 700, 544cm-1である。
【化２２】
（配位子合成例５）
(１Ｒ,２Ｒ)-１,２-ジフェニルエチレンジアミン［環境科学センター］（318mg, 1.5mmol）をエタノール（15mL）に溶解させ、この溶液に(ａＲ)-３-フォルミル-２-ヒドロキシ-２'-フェニル-１,１'-ビナフチル［H. Sasaki, R. Irie, T. Hamada, K. Suzuki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 50(41), 11827に記載の方法にて合成］（1.10g, 3.0mmol）を加えて60℃で10時間加熱する。反応溶液を室温まで冷却した後、生じた黄色沈澱をグラスフィルターでろ取し、エタノール（10mL）で洗浄する。ろ取した沈澱を60℃で5時間真空乾燥することにより、下記式(XV)で表される化合物（1.22g, 収率88％）を得る。得られた化合物のＩＲ測定（ＫＢｒ法）の結果は、3055, 3030, 1630, 1497, 1445, 1385, 1342, 1288, 1182, 1150, 1119, 1051, 1028, 943, 822, 756, 700cm-1である。
【化２３】
（配位子合成例６）
J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326のSupplementary Materialに記載の方法で下記式(XVI)で表される化合物を合成した。
【化２４】
（配位子合成例７）
Jay F. Larrow and Eric N. Jacobsen, J. Org. Chem. 1997, 59, 1939に記載の方法で下記式(XVII)で表される化合物を合成した。
【化２５】
（配位子合成例８）
Jay F. Larrow and Eric N. Jacobsen, J. Org. Chem. 1997, 59, 1939に記載の方法で下記式(XVIII)で表される化合物を合成した。
【化２６】
（実施例１）
ブローブボックス中で、上記式(IX)の化合物（4.1mg, 5.0μmol）とＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)（1.4mg, 5.0μmol）とをジクロロメタン（2mL）に溶解させ、該溶液を室温で2時間撹拌した。次に、該溶液にＭＳ４Ａ（約20mg）を加え、更に30分撹拌した。次に、得られた混合液をグローブボックスから取り出し、窒素雰囲気下で、メチルフェニルスルフィド（12.0μL, 0.10mmol）と尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)（10.5mg, 0.11mmol）とを連続的に加え、室温（25℃）で24時間撹拌して反応させた。
【００４１】
その後、該混合液をヘキサン：酢酸エチル（＝1:1−1:19）混合液を用い直接シリカゲルでクロマトグラフ分離して、メチルフェニルスルホキシド（8.3mg, 収率59％）を得た。得られたスルホキシド化合物の鏡像体過剰率を、キラル固定相カラム（ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ）及びヘキサン：イソプロパノール（9：1）混合液を用いて高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で分析したところ、68％eeであった。なお、生成物の立体配置は、標準物質の溶出オーダーとの比較により決定した。これらの結果を表１に示す。
【００４２】
（実施例２、４及び比較例１〜５）
式(IX)の化合物に代えて、上記式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、又は式(XVIII)の化合物を配位子として用い、実施例１と同様にスルフィドを酸化した。但し、比較例５では、反応温度を0℃とした。結果を表１に示す。
【００４３】
【表１】
表１の実施例１、２、４及び比較例１〜５に対応する反応式を下記に示す。
【００４５】
表１から、式(I)又は式(II)で表される化合物を配位子とするＮｂ錯体は、スルフィド化合物の不斉酸化反応の触媒として機能することが分かる。なお、反応のエナンチオ選択性を向上させる観点からは、式(IX)のような(ａＳ,Ｒ)型、並びに式(XII)及び式(XIV)のような(ａＲ,Ｓ)型の錯体が更に好ましいことが分かる。
【００４６】
（実施例６〜８）
反応温度及び反応時間を表２に示す温度及び時間にする以外は、実施例１と同様に行った。結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
表２の実施例６〜８に対応する反応式を下記に示す。
【化２８】
表２から、生成物の鏡像体過剰率を向上させる観点から、反応温度は-10℃程度が好ましいことがわかる。
【００５０】
（実施例９〜１１）
式(IX)の化合物とＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)との使用量を表３に示す量にする以外は、実施例６と同様に行った。結果を表３に示す。
【００５１】
【表３】
表３の実施例９〜１１に対応する反応式を下記に示す。
【化２９】
表３の結果から、Ｎｂ(サレン)錯体の使用量は、スルフィド化合物の8mol％程度が好ましく、触媒量が少ないと生成物の鏡像体過剰率が低下し、触媒量が多いと、生成物の鏡像体過剰率を向上させる効果が飽和するため、経済的でないことが分かる。
【００５４】
（実施例１２〜１５）
ＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)の使用量をスルフィドのモル量に対して8mol％とし、該ＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)と式(IX)の化合物とのモル比を表４に示す比にし、-10℃で2日間反応させる以外は、実施例１と同様に行った。結果を表４に示す。
【００５５】
【表４】
表４の実施例１２〜１５に対応する反応式を下記に示す。
【化３０】
表４の結果から、Ｎｂ化合物中のＮｂ元素に対して、サレン配位子のモル数を過剰にすることにより、生成物の鏡像体過剰率を向上させることができるのが分かる。
【００５８】
（実施例１６）
鏡像体過剰率の異なる式(IX)の化合物を用いて、反応を行った。なお、反応条件は、ＮｂＣｌ3(ｄｍｅ)及び式(IX)の化合物：それぞれ8mol％（スルフィドのモル量基準）、反応温度：室温、反応時間：24時間である。結果を図１に示す。
【００５９】
図１から、配位子の鏡像体過剰率と生成物の鏡像体過剰率とが、非線形関係にあることが分かる。このことから、ＮｂＣｌ3−式(IX)錯体は、モノマーとオリゴマーとが平衡化して存在することが分かる。
【００６０】
（実施例１７〜２３）
メチルフェニルスルフィドに代えて、Ｒ2及びＲ3が表５に示す置換基であるスルフィド化合物を用いる以外は実施例１４と同様に行った。なお、実施例１７では、ダイセル・キラルセルＯＢ-Ｈ及びヘキサン：イソプロパノール（2：1）混合液を用い、実施例１８では、ダイセル・キラルセルＯＪ-Ｈ及びヘキサン：イソプロパノール（7：3）混合液を用い、実施例１９、２０、２１及び２３では、ダイセル・キラルセルＯＢ-Ｈ及びヘキサン：イソプロパノール（4：1）混合液を用い、実施例２２では、ダイセル・キラルセルＯＤ-Ｈ及びヘキサン：イソプロパノール（9：1）混合液を用いた。これらの結果を表５に示す。
【００６１】
【表５】
表５の実施例１７〜２３に対応する反応式を下記に示す。
【化３１】
表５の結果から、本発明の方法が、種々のスルフィド化合物に適応でき、該スルフィド化合物に対応する、光学活性な種々のスルホキシド化合物を製造できることが分かる。
【００６４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、特定構造のサレン配位子を有するＮｂ錯体を触媒として、スルフィド化合物を酸化剤で不斉酸化することにより、光学活性なスルホキシド化合物を製造することができる。そのため、本発明の方法は、特に医農薬品の合成において有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 配位子の鏡像体過剰率と生成物の鏡像体過剰率の関係を示すグラフである。
Claims (8)
- Ｎｂを中心金属とし、下記式(I)及び式(II)の何れかで表される化合物を配位子とするＮｂ(サレン)錯体を触媒として使用し、スルフィド化合物を尿素−過酸化水素付加物（ＵＨＰ）で不斉酸化する光学活性なスルホキシド化合物の製造方法であって、
前記式 (I) で表される化合物が下記式 (III) 及び式 (IV) の何れかで表され、
前記式 (II) で表される化合物が下記式 (V) 及び式 (VI) の何れかで表されることを特徴とする光学活性なスルホキシド化合物の製造方法。
- 前記Ｒ1がフェニル基及び３,５-ジメチルフェニル基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法。
- 前記スルフィド化合物が下記式(VII)で表されることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法。
- 前記スルホキシド化合物が下記式(VIII)で表されることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法。
- 前記Ｒ2が、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ-ニトロフェニル基、ｐ-ブロモフェニル基、ｐ-クロロフェニル基、ｏ-ブロモフェニル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択され、前記Ｒ3が、メチル基及びエチル基からなる群から選択されることを特徴とする請求項３又は４に記載の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法。
- 溶媒に、Ｎｂ化合物と上記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物とを加え混合した後、スルフィド化合物と尿素−過酸化水素付加物(ＵＨＰ)とを加えることを特徴とする請求項１に記載の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法。
- 前記式 (III) 、式 (IV) 、式 (V) 及び式 (VI)の何れかで表される化合物の使用量が、前記Ｎｂ化合物中のＮｂ元素1molに対し1〜2molであることを特徴とする請求項６に記載の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法。
- -20℃〜40℃で不斉酸化することを特徴とする請求項１に記載の光学活性なスルホキシド化合物の製造方法。
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