JP3954646B2 - アルギン酸塩繊維、その製造法及び用途 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、アルギン酸塩、そしてさらに特に薬剤含浸アルギン酸塩繊維に関する。本発明は、それから薬剤がコントロールされるやり方で放出できる繊維に関し、そしてアルギン酸塩繊維及び外傷手当材の製造におけるこの繊維の応用に関する。
背景技術
従来のアルギン酸塩繊維を製造する多数の方法は、当業者において記述されている。カルシウムイオンを含む水溶液中にアルギン酸塩溶液を押し出してアルギン酸カルシウムフィラメントのヤーンを形成することは、例えば、英国特許第５６７６４１、５６８１７７、５７１６５７及び６２４８９７号から周知である。これらの布はくは、概して、アルギン酸カルシウムフィラメントのヤーンを織り、そして部分的にアルギン酸カルシウムをナトリウムの形に変換して、カルシウムの形のアルギン酸塩のカルボキシル基の例えば３０−７０重量％を含むアルギン酸カルシウム／ナトリウムを形成することにより製造された。
或る薬剤を配合できる外傷手当材の製造におけるアルギン酸塩繊維の使用は、また当業者に周知である。例えば、ヨーロッパ特許Ａ第０２７９１１８号は、水蒸気通過連続重合体フィルムの裏打ち層、及び特に少なくとも３０重量％のアルギン酸塩を含む感圧接着材の層からなる外傷に使用するのに好適な接着生成物を記述している。そこに記述されている接着生成物は、通常接着層中に、薬剤例えばクロロヘキシジン誘導体を含むことができる。別に、薬剤は、感圧接着層に使用されるアルギン酸塩重合体の部分を形成し、好適な例は、アルギン酸ナトリウムの銀、銅及び亜鉛の誘導体を含むといわれる。
さらに、米国特許第４７５３２３１号は、外傷手当パッド中への抗菌剤、例えば銀スルファジアジン、ポビドンヨード、クロロヘキシジン塩例えばグルコン酸塩、酢酸塩及び塩酸塩、並びに第四級剤例えばベンザルコニウムクロリドの配合を開示している。
さらに、米国特許第４８１７５９４号は、沃素、ホルモル、ライム、酸素、細菌性トキシンなどを含む治療又は殺菌材料のための支持体としての外傷手当材を開示している。
それぞれＳｍｉｔｈ ａｎｄ Ｎｅｐｈｅｗ Ｌｔｄ．Ｈｕｌｌ、英国及びＳｅｔｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｇｒｏｕｐ、Ｏｌｄｈａｍ、英国から得ることのできる市販されている製品Ｂａｃｔｉｇｒａｓ及びＳｅｒｏｔｕｌｌｅは、ともに抗菌剤クロロヘキシジンを含浸したパラフィンガーゼからなる。
従来技術の上記の薬剤入り外傷手当材は、外傷手当材を作り上げている繊維の表面上に吸収された薬剤を含む。これらの外傷手当材の使用は、アルギン酸塩繊維の表面上に配合できる薬剤の量により、さらにこれらの表面結合薬剤が使用の周辺（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）に急速に放出されることが予想される事実により、やや制限される。種々の臨床上の適用のために、長時間にわたる同じ又は異なる薬剤のコントロールされた放出を提供することが望ましいことが考えられる。もし薬剤が治療処方を通して単に局所的に適用されたならば、これは、手当材の頻繁な除去及び置換を要し、それは、それによる不便さ及び日和見感染の危険を伴う。
ＷＯ第９４／００１６４号は、繊維の芯中に配合された１種以上の薬剤（その又はそれぞれの薬剤は、長時間継続するやり方で放出できる）並びにそれからの急速な放出のために繊維の表面に付着できる１種以上の薬剤を含むアルギン酸塩繊維を記述している。表面上及び／又は芯中に配合できる薬剤の量は、それぞれ０．０１−２．０重量％である。
発明の開示
本発明者は、その構造中への１種以上の薬剤の増大する配合を許し、それにより薬剤はアルギン酸塩繊維からの継続する放出に好適であるアルギン酸塩繊維を開発した。
本発明によれば、その構造中に配合された少なくとも１種の薬剤を含み、薬剤は、配合された薬剤を除いたアルギン酸塩繊維の重量に基づいて、少なくとも１０重量％のレベルで存在するアルギン酸塩繊維が提供される。
熟練した研究者は、上記のレベルでのアルギン酸塩繊維の構造中の薬剤の配合は、今まで周知のより少ない０．０１−２．０重量％の配合から見て、極めて驚くべきことでありしかも有利であることを理解するだろう。繊維の構造中へ配合された薬剤の増加したレベルは、長時間にわたる薬剤の継続した放出を行わせる。その上、繊維が外傷手当材として使用される場合、薬剤の配合の上記の増加したレベルは、外傷の周辺に関連してその除去及び置換の頻度を減少させるだろう。
好ましくは、薬剤は、アルギン酸塩繊維の重量に基づいて、少なくとも２０重量％のレベル、アルギン酸塩繊維の重量に基づいて、好ましくは少なくとも４０重量％、そしてさらに望ましくは少なくとも６０重量％のレベルでアルギン酸塩繊維中に存在する。驚くべきことに、薬剤は、好適には、元の繊維の重量に基づいて、１００重量％までの量で繊維中に配合できることが見いだされた。（この数値は、また以下に記述する本発明の種々の態様についてもたらされる）。
本発明に従ってアルギン酸塩繊維と関連して使用される好適な薬剤は、抗菌剤、例えばビスビグアニジン誘導体例えばクロロヘキシジン（遊離塩基の形、並びに酢酸塩、グルコン酸塩又は塩酸塩の両者）、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓの種々の菌株から天然で入手可能なポリペプチドであるニシン（ｎｉｓｉｎ）、オキシテトラシクリン及びテトラサイクリンそれ自体、スルホンアミド誘導体例えばスルファジアジン、抗プロトゾア剤例えばイミダゾール誘導体例えばメトロニダゾール、抗かび剤例えばクロロフェネシン、フェノチアジン誘導体例えばプロメタジン及びクロロプロマジン、ヌクレオシド例えばヨードウリジン、ホルモン例えばノルアドレナリン、インスリン、成長ホルモン、セクレチン、バソプレシン、物質Ｐなど、創傷清拭剤としての蛋白分解酵素例えばストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼなど、抗生物質例えばゲンタマイシン硫酸塩など、並びに抗炎症剤例えばステロイド誘導体例えばヒドロコルチゾン及びプレドニゾロン、脈管形成促進剤などを含む。
本発明によるアルギン酸塩繊維は、外傷手当材として使用するのに特に好適であり、そしてその構造中に配合された少なくとも１種の薬剤を含み、薬剤は、繊維の重量に基づいて、少なくとも１０重量％の重量で存在するアルギン酸塩繊維から全部又は一部形成された外傷手当材が、本発明により提供される。
好適には、本発明による外傷手当材は、アルギン酸塩繊維のパッドからなり、そして最も好ましくはパッドは、厚さ０．５−７．５ｍｍであり、そして好ましくは厚さ１−５ｍｍ例えば厚さ１．５−３ｍｍである。他の形状例えば円形、楕円形なども使用できるが、代表的なパッドのサイズは方形であり、辺の長さは４−２０ｃｍ、例えば５−１５ｃｍ、１０×１０ｃｍなどである。
本発明による外傷手当材は、また、１層以上のさらなる吸収層からなることができる。好適には、外傷手当材は、本発明によるアルギン酸塩繊維のそれぞれの辺上に配置された１層以上の吸収層を含むことができる。
好適には、１層以上のさらなる吸収層は、アルギン酸塩繊維、カラヤガム、ローカストビーンガム、グアガム、アクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ペクチン、ゼラチン、カルボキシメチルセルローズ、高分子量カルボワックス、カルボキシポリメチルコラーゲン及び木綿からなる群から選ばれる。
好ましくは、吸収層は、アルギン酸塩繊維からなる。アルギン酸塩は、通常の市販されている種々の微生物及び海産藻により生成される。天然材料であるアルギン酸塩は、かなりの変動を示すが、ブロック共重合体であることを特徴とし、個々の単糖単位は、マンヌロン酸（Ｍ）及びグルロン酸（Ｇ）の残基のブロックとしての群に分類される。繰り返しブロックに加えて、それぞれの重合体鎖は、交互のＭ及びＧの単糖単位を一部含むことができる。
好適には、吸収層に使用されるアルギン酸塩繊維は、高Ｍ又は高Ｇであり、概してそれぞれ６０−８０重量％のＭ又はＧである。アルギン酸塩繊維は、既に実質的に記載されたプロセスの工程（１）−（４）によりもたらさられる高吸収性繊維であろう。
さらなる１層以上の吸収層のアルギン酸塩繊維は、例えば、織られていないか、織られているか又はニットされている。好ましくは、布はくは、製造の容易さの見地からばかりでなく、不織布はくの一般的な寸法安定性のために、織られておらず、それは、例えばニットされた布はくほど容易に引き延ばされないことが認めれている。
不織布はくの製造では、木綿のコードが使用されて、ウエブを形成させ、それは、次に例えばＧａｒｎｅｔ Ｂｙｗａｔｅｒクロスラッパーによりクロスラップされ、さらにＧａｒｎｅｔ Ｂｙｗａｔｅｒニードル織機でニードルパンチされる。織られる布はくの製造では、プレカーサーアルギン酸塩繊維は、カードされ、次にヤーンに紡がれ、それは従来の織機で織られることができる。別に、繊維は、英国特許第５６８１７７号に記載された方法に従って、紡糸ボックス中に集められ、そして織られる。ニットされる布はくの製造では、繊維は、英国特許第５６８１７７号に記載された方法に従って、連続的なフィラメントヤーンとして製造でき、それは、次に従来のニッティング機械でニットされる。
本発明による外傷手当材は、さらに、好適には水蒸気浸透性フィルム、例えばポリウレタン、ボリエーテルエステル又はボリエーテルアミドからなるフィルム層によりもたらされる。好ましくは、これらのフィルムは、厚さ１５−５０ミクロン、さらに通常には、２０−３０ミクロン、例えば２５ミクロンであろう。フィルム層は、アルギン酸塩パッドの表面に直接適用できるが、さらに好適には、例えばＷＯ第９０／０１９５４号又はヨーロッパ特許第０２７９１１８号に記載されているように、接着剤により接着されるだろう。これらの接着剤は、好ましくは、水蒸気浸透性であり、例えばアクリル系、ポリウレタン又はポリエーテル接着剤であり、その中でアクリル系接着剤が好ましい。
本発明によりアルギン酸塩繊維から形成される外傷手当材は、有利には、当業者に周知の従来の手当材であろう。好適な手当材の例は、包帯、接着性ストリップ手当材、アイランド手当材、種々の種類のパッド、外科用スポンジ及びパック及び保護手当材を含む。これらの手当材は、従来、当業者に周知の標準的な方法により製造できる。
本発明による繊維及び手当材は、好都合には、密封された包みに包装し、例えば酸化エチレンにより、又はガンマ線又は電子線を使用する照射により滅菌される。
アルギン酸塩繊維が外傷手当材として使用される場合では、好ましい薬剤は、蛋白分解酵素、例えばストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼなどを含み、その場合、蛋白分解酵素は、堅いかさぶたの破壊のための創傷清拭剤として使用される。このやり方で、同じ或いは次に適用される手当材中への溶解したかさぶた、共存するトキシンなどの次の取り込みが、達成できる。
アルギン酸塩繊維が外傷手当材として使用される場合、繊維は、外傷の周辺への薬剤の有効な放出を達成するように、湿った状態で有利に使用される。
本発明により外傷を治療する方法がさらに提供され、その方法は、外傷の周辺にアルギン酸塩繊維からなる外傷手当材を適用することを含み、繊維は、その構造中に配合される少なくとも１種の薬剤を含み、薬剤は、繊維の重量に基づいて少なくとも１０重量％のレベルで存在する。
前述したように、方法は、有利には、アルギン酸塩繊維を湿らせることを含む。アルギン酸塩繊維の湿潤化は、外傷からの滲出物の取り込みにより外傷の周辺に適用されるときその場で達成できるか、又は繊維が外傷の周辺への適用前に湿らさられるかの何れかである。
好適には、繊維は、純粋な水によるか、又は好ましくは塩水によるかの何れかで湿らさられる。繊維の高い水保持能力は、水のかなりの供給が、外傷の周辺へ湿った繊維から利用できることを確実にするだろう。繊維のさらなる利点は、水を「流去」させる性質を有する従来の手当材例えば外科ガーゼ及び脱脂綿とは対照的に、それらが、曲面例えばヒトの身体の面に適用されるとき、滴らないことである。
繊維は、好適には、予め湿った状態で供給されるか、又は別に外傷の周辺への適用前に、湿潤化の指示により乾燥した状態で供給できる。もし予め湿った状態で供給されるならば、繊維は、有利には、繊維成分の生物学的分解を防ぐ又は遅らせるために、従来の保存剤、例えばＭｅｔａｓｏｌ Ｄ３Ｔ（Ｍｅｒｃｋ）、Ｐａｒａｓｅｐｔ（メチルパラベン）（Ｋａｌｏｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）又はＢｒｏｍｏｐｏｌ（２−プロモ−２−ニトロ−１、３−プロパンジオール）（Ｂｏｏｔｓ Ｌｔｄ．）を配合するだろう。
好適には、本発明による方法は、外傷の激しさ及び観察される回復に応じて、１−１６日から選ばれる時間、外傷の周辺にアルギン酸塩繊維を適用することを含む。比較的激しくない外傷の急速な治癒の場合、方法は、繊維を外傷の周辺に１−２日適用することを含む。別に、激しい外傷例えば激しく滲出する潰瘍又は火傷の場合、本発明による方法は、１６日まで外傷の周辺にアルギン酸塩繊維を適用することを含む。
好ましくは、本発明による方法は、１日当たり１回又は２回の基準で、治療を行う外傷の周辺からの繊維の除去を含む。好ましくは、繊維の除去は、純粋な水又は塩水による潅水を含み、そしてさらに例えばかさぶたの頂部の層の除去によるかさぶたの切除を含むことができる。
本発明によるアルギン酸塩繊維は、また、その中に配合された高いレベルの薬剤を有することが要求される移植組成物に使用されるのに好適である。好適な移植組成物は、パッド又はスライバーの形にできる生物分解医薬伝達系を含む。最も好ましくは、パッドは、厚さ０．５−７．５ｍｍであり、そして好ましくは厚さ１−５ｍｍ例えば厚さ１．５−３ｍｍである。代表的なスワブのサイズは、他の形状例えば円形、楕円形なども使用できるが、代表的なパッドのサイズは方形であり、辺の長さは４−２０ｃｍ、例えば５−１５ｃｍ、１０×１０ｃｍなどである。スライバーは、概して直径３−５ｍｍ及び長さ１０−２０ｃｍであり、概して溶解化、溶解化／不溶解化及び不溶解化のイオンが使用されるそれぞれの場合に、１−２週、５−７週及び３−４月の時間にわたって分解する。
好ましくは、医薬伝達系は、抗生物質例えばゲンタマイシン硫酸塩を含み、本発明の有利な適用では、パッド又はスライバーの形の伝達系は、患者の骨の部分が除去されている場合には、しばしば、感染の部位で使用される。本発明の他の有利な適用は、歯科の治療であり、その場合、好ましくは、前記のアルギン酸塩繊維のスライバーが、患者の口腔の治療部位に投与される。この後者の適用では、好ましい薬剤は、抗プロトゾア剤例えばメトロニダゾールを含む。
好適には、移植組成物は、中度又は高度のグルロン酸含量を有するアルギン酸塩繊維を含み、それにより、移植組成物の非免疫性を低下させるように、繊維が、５０−８０重量％のグルロン酸からなることを意味する。
放出されるべき繊維構造中に配合される１種以上の薬剤の実質的に総てに必要な時間は、使用される１種以上の薬剤の性質、使用される１種以上の薬剤の量、及びアルギン酸塩繊維の浸透性のようなファクターに依存するだろう。異なる放出時間は、異なる臨床上の状況に要求されるだろう。概して、薬剤又はそれぞれの薬剤は、時、日又は週の単位の時間にわたって使用の周辺中に放出されるだろう。前述のように外傷の周辺から好適に除去される外傷手当材の場合には、薬剤の放出は、概して時の単位例えば６−１０時間にわたって生ずる。本発明によるアルギン酸塩繊維を使用する移植組成物の場合には、薬剤は、好適には、日又は週の単位の時間にわたって繊維の構造から放出される。
本発明によるアルギン酸塩繊維は、それらの独特な熱的性質に関連して特徴を有し、温度に対する温度による繊維の重量損失％の一次導関数のプロットが、１００−４００℃の範囲における２個の極大を有する。
一般に、本発明の繊維に関する温度に対する温度による重量損失％の一次導関数のプロットにおける２個の極大は、２００−３００℃、好ましくは２２０−２９０℃の範囲内に入るだろう。
【図面の簡単な説明】
図１は、従来の方法により製造される８０：２０カルシウム：ナトリウムのアルギン酸塩繊維の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
図２は、図１の繊維と同じ原材料から製造された本発明による繊維の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
図３は、従来の８０：２０カルシウム：ナトリウムのアルギン酸塩繊維及び本発明による対応する繊維に関する温度による熱の流れの変化を示す。
図４は、従来の繊維、本発明による高吸収性の繊維及びカルシウムイオンにより処理されるこの繊維の熱重量分析を示す。
図５は、吸収性を決定するのに好適な装置を示す。
図６は、本発明による繊維の製造法に使用されるのに好適な再循環系を示す。
発明を実施するための最良の形態
熱重量分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｄｅｌａｗａｒｅ米国により製造された２９５０ＴＧＡを使用して行われた。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒにより製造されたＤＳＣ７を使用して行われた。
図１は、温度の上昇による従来のアルギン酸塩繊維の重量損失％、及びその関数の一次導関数を示す。導関数は、約２４０℃での単一の極大を示す。逆に、図２に示される、本発明による対応する繊維に関する温度による重量損失％の一次導関数は、２個のピークを有し、一つは、従来の繊維について観察される最大より低い温度（約２２５℃）であり、そして一つは、従来の繊維について観察される最大より高い温度（約２８０℃）である。同じ組成の従来の繊維に関する導関数の最大のこの「分離」は、本発明による繊維の特徴である。
図３は、また、従来のアルギン酸塩繊維及び本発明による繊維の熱的性質における相違を示す。熱の流れは、有効に、転移、反応又は分解に伴うエントルピーの目安である。図３に示されるガラス転移温度（Ｔｇ）は、両方の繊維について同じである（２８８℃）。しかし、従来の繊維に関する転移は広く、約５０℃にわたって生ずるが、本発明による繊維のそれは、鋭く、２０℃より狭い温度にわたって生ずる。
従って、本発明によるアルギン酸塩繊維は、さらに、そのガラス転移の範囲が３０℃より小さく、例えば約２６℃であることを特徴とする。
本発明による布はくに使用されるアルギン酸塩繊維は、さらに、それらの誘電性の点で特徴を有する。重合体では、比誘電率は、それにより重合体が適用される場に応じてそれ自体配向する容易さに依存し、そしてこれは、重合体の構造の関数である。定数は、電場の同相及び非同相のコンポーネント間の関係で最も容易に表示される。これは、従来Ｔａｎδとして表示される。多数のピークは、通常、種々の弛緩現象によりＴａｎδを測定するとき、記録される。本発明者は、本発明の布はくに使用されるのに好適なアルギン酸塩繊維は、１より小さくしかも１５Ｈｚまでの範囲内にＴａｎδの値を有する。従来のアルギン酸塩繊維は、４０−７０００ＨｚのＴａｎδの値を有する。
本発明によるアルギン酸塩繊維は、以下の工程により製造できる。
（１）約９０−９８％例えば９５−９８％のアルギン酸繊維を含む布はくを製造するために好適な酸によりアルギン酸塩繊維を処理する工程、
（２）１価又は２価の陽イオンの飽和水溶液によるアルギン酸繊維の処理工程、
（３）繊維による水の吸収が有効に終わるまで水により繊維を洗う工程、
（４）水溶性のアルギン酸塩を形成できる陽イオンの源により繊維を処理する工程。
工程１で原料として使用される繊維は、従来のアルギン酸塩繊維である（例えば、従来のやり方で製造されるナトリウム、カルシウム、混合ナトリウム／カルシウム繊維、例えば２−１０％ｗ／ｗ溶液、例えば４％溶液）。
最も好適には、工程（１）で使用されるアルギン酸塩繊維は、アルギン酸カルシウム繊維であり、それは、当業者にとり従来の技術を使用して、２−８重量％好適には４−６重量％のアルギン酸ナトリウムの紡糸溶液から紡糸される。
工程（１）で使用される好適な酸は、アルギン酸をプロトン化できる酸を含み、そして有機酸及び無機酸の両方を含むことができる。好ましくは、塩酸も使用されるだろう。好ましくは、得られるアルギン酸繊維は、塩でない形で少なくとも９５％の酸残基を有する。
工程（２）で使用される好適な１価又は２価の陽イオンは、ナトリウム、カリウム及びマグネシウムの陽イオンの溶液を含む。好ましくは、製薬上許容できる１価の陽イオンが使用され、最も好ましくは、ナトリウムイオンである。
工程（３）は、好ましくは、脱イオン化水の流れで繊維を洗うことにより行われる。望ましい工程（３）は、膨脹が終わったとき、終わる。
水溶性のアルギン酸塩を形成できる陽イオンは、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム及びマグネシウムの陽イオンを含む。好ましくは、工程（４）で使用される水溶性のアルギン酸塩を形成可能な陽イオンの源は、ナトリウムの陽イオンの源、さらに好ましくは炭酸ナトリウムである。他の炭酸塩が同様なやり方で使用されて、別の塩を生成できる。
少量の他のイオン（例えば亜鉛又は銀）は、所望ならば、工程（４）で存在できるが、概してこれらは、もしそれらの存在が必要ならば、工程（４）の完了後繊維に含まれる。
他のイオンを含むように上記の方法の生成物を処理する方法は、イオンの源の水溶液により生成物を処理することである。
繊維は、濾過又は他の好適な方法により工程（４）の終わりで集められ、そして例えばアセトンにより処理しそして次に風乾することにより乾燥できる。高度に吸収性の繊維が、再湿潤化されるとき高度に吸収するそれらの能力を失うことなく、乾燥できることは、本発明の利点の一つである。
好ましくはは、繊維は、０．２５−２５ｍｍ、さらに通常０．５−１５ｍｍ、好ましくは１−１２ｍｍそして望ましくは１．５−１０ｍｍのステープル長さを有する。
アルギン酸塩は、任意の好都合な源、例えばＬ．Ｈｙｐｅｒｂｏｌａ又はＥｃｌｏｎｉａ Ｍａｘｉｍａから得ることができ、その中でＥｃｌｏｎｉａ Ｍａｘｉｍａが好ましい。
上記の方法により製造された繊維は、従来の方法、例えばアセトン又は熱風乾燥を使用して乾燥できる。
上記の薬剤に加えて、ヒアルロン酸が上記で製造された繊維中に配合できることもさらに分かった。
ヒアルロン酸（以下、ＨＡと呼ぶ）は、源、単離方法及び決定方法に依存して、３×１０³−８×１０⁶ダルトンの分子量範囲（約１３×１０⁶のような分子量を有するＨＡの報告もあるが）を有する天然の高粘度のムコ多糖である。ＨＡの単離及び特性の測定は、Ｍｅｙｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１０７、６２９（１９３４）、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１１４、６８９（１９３６）、Ｂａｌｚｓ、Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．１７、１０８６（１９５８）、Ｌａｕｒｅｎｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．４２、４７６（１９６０）、Ｗｅｉｓｓｍａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６、１７５３（１９５４）及びＭｅｙｅｒ、Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．１７、１０７５（１９５８）に記載されている。
ＨＡは、通常、そのナトリウム塩として使用されるが、或る他の塩のイオン例えばカリウム又はカルシウムなども存在できる。総てのこれらの生理学的に許容できる形及び特にナトリウム塩は、ここで用語ＨＡ内に包含される。
ＨＡは、角膜下の流体及び硝子体液の置換として眼科手術でしばしば使用される。ＨＡは、また、手術又は関節リウマチのような慢性の炎症疾患の結果として失われる滑液の置換として使用できる。ＨＡは、また、外傷の治癒及び脈管形成に使用されることも周知である。ヒアルロン酸の継続する放出をもたらすことのできる外傷手当材は、それ故、外傷の治癒及び／又は脈管形成を促進することが予想されるだろう。
従って、さらにヒアルロン酸を含む本発明による繊維が提供される。
本発明の繊維に使用されるＨＡに関する好適な平均分子量の範囲は、１．５×１０³−２×１０⁶、例えば１×１０⁴−１×１０⁶、好ましくは１．５×１０⁴−１×１０⁵、さらに好ましくは約７．５×１０⁴である。
本発明の繊維中に配合されるＨＡは、繊維の内部構造の空間又は「ポケット」に存在し、そして使用の周辺への繊維からのＨＡの放出は、繊維が使用の条件下で膨潤するにつれ継続するやり方で生ずるものと考えられる。例えば、ＨＡを含む本発明による繊維は、外傷手当材を製造するのに使用される布はく中に形成できる。手当材が外傷の滲出物を吸収すると、繊維は膨潤し、そしてＨＡは、継続されたやり方で外傷に伝達される。
本発明の繊維中へのＨＡの配合は、ＨＡの水溶液による上記のように製造された繊維の接触、次に好適な水性のイオン性溶液例えばカルシウム、マグネシウム又は亜鉛の陽イオン、好ましくはカルシウム陽イオンの溶液さらに好ましくは塩化カルシウム水溶液による接触により達成できる。
工程（４）に従って集められたアルギン酸塩布はく繊維は、従来のアルギン酸塩繊維から製造される繊維に比べて、かなり改良された吸収性を有する。さらに特に、繊維の吸収性は、それに付属した図４に記されたテスト方法に関連して測定されるとき、繊維の１ｇ当たり少なくとも４０．０ｇの脱イオン水である。繊維は、それ故、脱イオン水のそれ自体の重量の少なくとも４０倍、さらに好ましくは少なくとも６０倍、そして最も好ましくは脱イオン水のそれ自体の重量の少なくとも８０倍の吸収性を有する。概して、繊維は、これより遥かに大きい、例えばそれ自体の重量の８０−２８０倍、例えば繊維の１ｇ当たり約１２０ｇの脱イオン水の吸収性を有する。
繊維の溶解度は、可溶化イオンによる塩ではないカルボニル基の中和度を選ぶことにより修飾できる。従って、例えば、もし吸収性は高いがゲル化した繊維として生成されたままである繊維のシート（例えば、手当材に使用できる）が要求されるならば、繊維は、小割合の残存カルボキシ基が保持される（例えば、完全な中和を行うのに不十分なＮａ₂ＣＯ₃などを使用することにより）条件下で生成される。別に、材料は、塩ではないカルボキシ基の本質的に総てを、可溶化イオン例えばナトリウムを置換する（例えば、完全な中和を行うのに少なくとも十分な量のＮａ₂ＣＯ₃などを使用することにより）ことにより十分に可溶にできる。
好ましくは、本発明によるアルギン酸塩繊維は、第一及び第二の陽イオンを有する混合されたアルギン酸塩を含み、第一の陽イオンは、不溶性のアルギン酸塩を形成でき、そして第二の陽イオンは、可溶性のアルギン酸塩を形成できる。好適には、第一の陽イオンは、カルシウムであるが、他の陽イオン例えば亜鉛などが使用できることも理解されるだろう。概して、第二の陽イオンは、可溶化陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、マグネシウムなどを含み、ナトリウムが好ましい。
第一の陽イオン対第二の（可溶化）陽イオンの好ましい比は、３０：７０重量％−１００：０重量％の範囲にある。さらに好ましくは、不溶解化陽イオン対可溶化陽イオンの比は、７０：３０重量％−１００：０重量％、そしてさらに好ましくは８０：２０重量％−１００：０重量％である。
十分なＮａ₂ＣＯ₃を使用する上記のような方法により直接製造されたものより、不溶解化陽イオン例えばカルシウムの高い含量を有する繊維を製造する方法は、ナトリウムイオンの或るものがカルシウムイオンにより置換されるように、例えば塩化カルシウムなどの溶液から、不溶解化イオン例えばカルシウムイオンにより繊維を処理することである。
本発明によりアルギン酸塩繊維を製造する方法は、好適には、繊維の重量に基づいて少なくとも１０重量％のレベルで、得られるアルギン酸塩繊維の構造中への薬剤の取り込みを行うように、アルギン酸塩繊維又はアルギン酸塩の懸濁物と１種以上の薬剤とを接触させることを含む。
１種以上の薬剤は、好ましくは、アルギン酸塩を脱イオン水中に懸濁しそして薬剤を懸濁物へ加えることにより、混合アルギン酸塩の構造中に配合できる。上記は、一般に、６−１０時間、概して８時間の撹拌、そして濾過による繊維の分離を伴う。好ましくは、濾液は、乾燥溶媒例えばアセトンにより洗い、そして任意に風乾される。
別に、１種以上の薬剤は、好適には、実施例にさらに詳細に記載されている図６においてここに示されている再循環系を使用して、アルギン酸塩繊維のパッドを通して薬剤又はその塩の溶液を再循環することにより混合アルギン酸塩の構造中に配合できる。好ましくは、薬剤の緩衝した溶液は、３−５時間、概して４時間アルギン酸塩繊維のパッド中を循環する。繊維は、次に取り出され、洗われそして風乾される。
テスト方法 １
吸収性の決定に使用される装置は、図５に描かれ、そして０．９％（ｗ／ｗ）塩水溶液、又は脱イオン水を含む水浴１、吸収ストリップ２、ビューレット３、上皿天秤４及びオーバーフロー５からなる。
吸収ストリップ２の厚さは、手当材７のそれに実質的に等しい。濾紙８は、手当材７と実質的に同じ平面の大きさを有するが、必ずしも同じ厚さでなくてもよい。
装置は、上皿天秤４の上面を塩水の溶液又は水のレベルの表面６に設定される。ビューレット３からの液体の流れは、次に毎分約１．５ｍＬに調節される。吸収ストリップ２は、次に飽和され、そして図１に描かれるように、浴１と天秤４との間に置かれる。天秤４は次に風袋を除く。計量された手当材７及び濾紙８（サイズにカットされた）を、図４に描いたように置く。水浴１から最も離れた吸収ストリップ２の端が、図４に示すように、手当材の対応する端を越えて延長しないことを確実にするように注意しなければならない。
６分後、天秤に示される重量を記録する。手当材７及び濾紙８は、次に、取り出され、そして天秤４上の総ての残存重量を記録する。
吸収性は、以下の式に基づいて計算される。
（吸収された液体の重量）＝（天秤上の全重量）−［（手当材の乾燥重量）＋（飽和した濾紙の重量）＋（天秤上の残存重量）］
テスト方法 ２
繊維のＴａｎδの値は、Ｔｈｕｒｌｂｙ Ｔｈａｎｄｏｒ ＴＧ５０２スイープ／ファンクション発生器、Ｔｅｃｔｒｏｎｉｃｓ２２１２デジタルストレージオッシロスコープ及び容量テストセル（プレート面積１６平方ｃｍ、２２ｋΩ抵抗を取り付け）を使用して測定された。テストされるべき材料は、小さいエンジニアズバイスにおき、そしてバイスを閉じた。プレート間の距離を、ノギスを使用して測定し、そしてバイスと容量テストセルの地面の末端との間にアースをした。ファンクション発生器及びオッシロスコープを次に接続し、そして抵抗器間の電圧の低下並びに適用された電圧信号と電流との間の相角度とともに、適用された正弦波電圧の振幅を測定した。適用された場の頻度は、次に変化され、そして測定は、５ｍＨｚ−５Ｍｈｚの範囲で多くの点で繰り返された。
実施例
以下の制限をしない実施例は、本発明を説明することを目的としている。
実施例１は、本発明によるアルギン酸塩繊維を製造するために、繊維の構造中への薬剤の配合に適した混合アルギン酸塩の製造を記述している。実施例２及び３は、本発明によるアルギン酸塩繊維を製造する別の方法を記述している。
実施例 １
アルギン酸カルシウム繊維を、従来の技術を使用して４−６％のアルギン酸ナトリウムを含む紡糸溶液から紡糸し、そして４ｇの得られるアルギン酸カルシウム繊維を２０−３０秒間１Ｍ塩酸（１Ｌ）に浸漬した。酸変換の度合を、赤外線スペクトルの１７２０ｃｍ^-1及び１６００ｃｍ^-1でのピークの相対強度から決定して、変換の度合が９５％以上であることを確実にした。繊維を次に水により洗い、そして飽和塩水溶液（２Ｌ）に浸漬した。繊維を次に必要なステープルの長さに切った。適切な長さに切った後、繊維を脱イオン水（２Ｌ）を含む撹拌容器中に分散した。繊維を、それらがそれらの最大の程度に膨潤し、そして塩化ナトリウムが溶出液中に検出されなくなるまで、流水の流れ中で洗った。炭酸ナトリウム溶液（０．１Ｍ）を次に１ｍＬの割合で加え、一方媒体のｐＨ及び導電度をモニターした。ｐＨが６．５を越えないように注意した。約１２ｍＬの炭酸ナトリウム溶液の添加後（導電メータの読みは、１８０−２００ミクロシーメンス）、材料を濾過し、そしてアセトン次に風乾により乾燥した。
生成物を水（２００ｃｍ³）に再懸濁し、そしてブッフナー漏斗により濾過した。塩化カルシウム溶液（０．１Ｍ）の三つの部分（５０ｃｍ³）を次にパッドにより徐々に濾過し、次に水（２００ｃｍ³）により洗った。パッドを取り出し、カルシウム／ナトリウム含量を原子吸光分析（９９％カルシウム、１％ナトリウム）により決定した。パッドを次に室温で風乾した。
吸収性は、以下の式に基づいて決定した。
（吸収された液体の重量）＝（天秤上の全重量）−［（手当材の乾燥重量）＋（飽和した濾紙の重量）＋（天秤上の残存重量）］
実施例 ２
実施例１で製造されたアルギン酸塩繊維（５ｇ）を、脱イオン水（８０ｃｍ³）に懸濁した。３ｇの蛋白分解酵素（ウシパンの膵臓からの粗製品）を、激しく撹拌しつつ滴下した。撹拌を８時間続けた。固体の繊維を次に濾過により分離し、そして濾液をそれぞれアセトン（１００ｃｍ³）で３回洗った。生成物を次に風乾し、そして６０重量％の蛋白分解酵素を含んだ。
実施例 ３
実施例１のように製造したアルギン酸塩繊維９（０．４ｇ）を、濾紙ホルダー１０に置き、そして濾紙ホルダー１０を、図６に示される再循環系に接続した。トリス−ＨＣ１緩衝液（ｐＨ７．２、０．２ｃｍ³）を水（３０ｃｍ³）に加え、そして貯槽１１に入れそしてポンプ１２を毎分約２ｃｍ³で循環するように設定した。
最低量の水に溶解した０．３ｇの蛋白分解酵素（ウシパンの膵臓からの粗製品）を、４時間にわたって再循環させつつ、貯槽１１に滴下した。再循環は、さらに４時間続けた。パッドを次に取り出し、水（３０ｃｍ³）中で洗い、風乾し、そして７５重量％の蛋白分解酵素を含んだ。
実施例 ４
Ｔａｎδの値は、繊維のサンプルの範囲について上記のテスト方法２に従って測定された。結果は、以下の通りであった。

Claims (15)

1. その構造中に配合された少なくとも１種の薬剤を含むアルギン酸塩繊維であって、薬剤は、配合された薬剤を除いたアルギン酸塩繊維の重量に基づいて、少なくとも１０重量％のレベルで存在すると共に該繊維が、１００−４００℃の範囲の温度に対する温度による繊維の重量損失％の一次導関数のプロットにおいて２個の極大を有し、且つ薬剤が、抗菌剤、グルコン酸塩又はその塩酸塩、ニシン、スルホンアミド誘導体、抗プロトゾア剤、抗かび剤、フェノチアジン誘導体、ヌクレオシド、ホルモン、蛋白分解酵素、抗生物質、並びに抗炎症剤からなる群から選ばれることを特徴とするアルギン酸塩繊維。
2. 薬剤が、配合された薬剤を除いたアルギン酸塩繊維の重量に基づいて、少なくとも３０重量％のレベルで存在する請求項１のアルギン酸塩繊維。
3. 繊維が、２００−３００℃の範囲の温度に対する温度による繊維の重量損失％の一次導関数のプロットにおいて２個の極大を有することを特徴とする請求項１又は２のアルギン酸塩繊維。
4. 繊維が、ヒアルロン酸又は製薬上許容できるその塩を含む請求項１−３の何れか一つの項のアルギン酸塩繊維。
5. 繊維が、３０℃より低いガラス転移範囲を有することを特徴とする請求項１−４の何れか一つの項のアルギン酸塩繊維。
6. 繊維が、０−１５Ｈｚの範囲のＴａｎδを有することを特徴とする請求項１−５の何れか一つの項のアルギン酸塩繊維。
7. 繊維が、繊維１ｇ当たり少なくとも４０．０ｇの脱イオン水の吸収性を有する請求項１−６の何れか一つの項のアルギン酸塩繊維。
8. 繊維が、それら自体の重量の少なくとも６０倍の脱イオン水の吸収性を有する請求項１−７の何れか一つの項のアルギン酸塩繊維。
9. （１）アルギン酸塩繊維を酸で処理して９０−９８％のアルギン酸塩繊維を含む繊維を製造する工程、
   （２）この９０−９８％のアルギン酸塩繊維を含む繊維を１価又は２価の陽イオンの飽和水溶液で処理する工程、
   （３）繊維による水の吸収が有効に終わるまで水により繊維を洗う工程、
   （４）水溶性のアルギン酸塩を形成できる陽イオンの源により繊維を処理する工程並びに
   （５）繊維の構造中へ、配合された薬剤を除いたアルギン酸塩繊維の重量に基づいて、少なくとも３０重量％のレベルで薬剤の取り込みを行うように、抗菌剤、グルコン酸塩又はその塩酸塩、ニシン、スルホンアミド誘導体、抗プロトゾア剤、抗かび剤、フェノチアジン誘導体、ヌクレオシド、ホルモン、蛋白分解酵素、抗生物質、並びに抗炎症剤からなる群から選ばれた１種以上の薬剤と繊維とを接触させる工程
   からなることを特徴する請求項１のアルギン酸塩繊維の製造方法。
10. 工程（１）のアルギン酸塩繊維がアルギン酸カルシウムである請求項９の方法。
11. 他のイオンが工程（４）の間又は後に含まれる請求項９又は１０の方法。
12. 請求項１−８の何れか一つの項のアルギン酸塩繊維からなることを特徴とする布はく。
13. 請求項１２の布帛からなることを特徴とする外傷手当材。
14. アルギン酸塩繊維の何れかの面上に配置された１種以上のさらなる吸収層を含む請求項１３の外傷手当材。
15. 請求項１−８の何れか一つの項のアルギン酸塩繊維からなることを特徴とする移植組成物。

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