JP3953847B2

JP3953847B2 - Lipolysis accelerator

Info

Publication number: JP3953847B2
Application number: JP2002065104A
Authority: JP
Inventors: 忍森; 規弘田中; 雄二一井; 秀憲萬
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2002-03-11
Filing date: 2002-03-11
Publication date: 2007-08-08
Anticipated expiration: 2022-08-08
Also published as: JP2002326947A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、肥満の抑制または防止、肥満体質の改善、局所あるいは全身の脂肪組織の減量に有用な脂肪分解促進剤およびこれを含有する皮膚外用剤組成物に関する。
【０００２】
肥満は消費エネルギーに対して過剰な摂取エネルギーが、白色脂肪細胞に中性脂肪として蓄積して生じるものである。内臓脂肪としての蓄積が大きい肥満は、インスリン抵抗性や動脈硬化などの病態との関係が指摘されており、また、皮下脂肪として蓄積が大きい肥満は美容の観点からも男女を問わず、大きな問題となっている。
従来、肥満の抑制、防止および改善には、ウーロン茶、杜仲茶の常飲が好ましいとされてきた。また、カロリー摂取を抑制する目的で、食事の制限や、低エネルギー食品、食欲抑制剤、消化吸収抑制剤等が利用されてきた。
しかし、ウーロン茶、杜仲茶の常飲やカロリー摂取の抑制では、肥満の防止、改善効果は必ずしも十分ではなく、しかも習慣として受入れにくいという問題点があると共に、これらは蓄積した脂肪の分解を促進するものでないため、根本的な解決方法ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、蓄積した脂肪組織の分解を促進し、十分な肥満の抑制、防止および改善を行うことができる脂肪分解促進剤を提供せんとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような実情に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ミカン科植物が外用または経口投与において、脂肪組織に蓄積された中性脂肪の分解を促進し、肥満の抑制、防止および改善を行うことができること、並びにこれにキサンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α₂アドレナリン作用抑制薬またはビピリジン誘導体を配合すると更に上記作用が増強されることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、ミカン科Citrus 属植物の葉又はその抽出物からなる脂肪組織の脂肪分解促進剤を提供するものである。
【０００６】
更にまた、本発明は、脂肪分解促進剤とキサンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α₂アドレナリン作用抑制薬およびビピリジン誘導体から選ばれる一種または二種以上を配合した皮膚外用剤組成物を提供するものである。
【０００７】
本発明に用いられるミカン科植物としては、Ｃｉｔｒｕｓ属のウンシュウミカン（ＣｉｔｒｕｓｕｎｓｈｉｕＭａｒｃｏｖ）、オオベニミカン（ＣｉｔｒｕｓｔａｎｇｅｒｉｎａＴａｎａｋａ）、コベニミカン（ＣｉｔｒｕｓｅｒｙｔｈｒｏｓａＴａｎａｋａ）、ミカン（ＣｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍＬｓｕｂｓｐ．ｎｏｂｉｌｉｓＭａｋｉｎｏ），ＣｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍＬ、ダイダイ（ＣｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍＬ．，ｖａｒ．ｄａｉｄａｉＭａｋｉｎｏ）、マルブシュカン（ＣｉｔｒｕｓｍｅｄｉｃａＬ）、ナツミカン（ＣｉｔｒｕｓＮａｔｓｕｄａｉｄａｉＨａｙａｔａ）、ザボン（ＣｉｔｒｕｓｇｒａｎｄｉｓＯｓｂｅｃｋ）、ユズ（ＣｉｔｒｕｓＪｕｎｏｓＴａｎａｋａ）、ポンカン（ＣｉｔｒｕｓｒｅｔｉｃｕｌａｔａＢｌａｎｃｏ）、レモン（ＣｉｔｒｕｓｌｉｍｏｎＢｕｒｍａｎｎ）、カラタチ（ＣｉｔｒｕｓｔｒｉｆｏｌｉａｔａＬ）、Ｆｏｒｔｕｎｅｌｌａ属のマルキンカン（Ｆｏｒｔｕｎｅｌｌａｊａｐｏｎｉｃａｓｗｉｎｇｌｅ）、Ｘａｎｔｈｏｘｙｕｍ属のサンショウ（ＸａｎｔｈｏｘｙｕｍｐｉｐｅｒｉｔｕｍＤＣ．）、Ｅｖｏｄｉａ属のゴシュユ（ＥｖｏｄｉａｒｕｔａｅｃａｒｐａＨｏｏｋ．ｆｉｌｅｔＴｈｏｍｓ．）の他、マエグル・マルメロス（ＡｅｇｌｅｍａｒｍｅｌｏｓＣｏｒｒ）、ブッコキノキ（ＡｇａｔｈｏｓｍａｂｅｔｕｌｉｎａＰｉｌｌ）、ハクセン（ＤｉｃｔａｍｎｕｓａｌｂｕｓＬ）、イヌザンショウ（ＦｒａｇａｒａｍａｎｔｅｃｈｕｒｉｃａＨｏｎｄａ）、コクサギ（ＯｒｉｘａｊａｐｏｎｉｃａＴｈｕｎｂ）、キハダ（ＰｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎａｍｕｒｅｎｓｅＲｕｐｒ）、ピロカルプス・ペンナティフォリウス（ＰｉｌｏｃａｒｐｕｓｐｅｎｎａｔｉｆｏｌｉｕｓＬａｎ）、フェロデンドロン・チネンセ（ＰｈｅｌｌｏｄｅｎｄｒｏｎｃｈｉｎｅｎｓｅＳｃｈｎｅｉｄｏ）、ヘンルウダ（ＲｕｔａｇｒａｖｅｏｌｅｎｓＬ）、ミヤマキシミ（ＳｋｉｍｍｉａｊａｐｏｎｉｃａＴｈｕｎｂ）等が挙げられる。これらの中でも特に、オオベニミカン、コベニミカンが好ましい。
【０００８】
かかるミカン科植物としては、成熟した、または未成熟の果実、果皮、種子、葉、葉柄、枝、根、花等が原料として用いられるが、その中でも果実、果皮、葉が好ましい。
但し、上記ミカン科植物には、健胃、鎮咳、駆風を目的として漢方処方に配剤され、内服したり、外用・浴用として使用されるものに陳皮（チンピ）、橙皮（トウヒ）がある。陳皮は主にウンシュウミカン（ＣｉｔｒｕｓｕｎｓｈｉｕＭａｒｃｏｖ）、橙皮はＣｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍＬまたはダイダイ（ＣｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍＬ．，ｖａｒ．ｄａｉｄａｉＭａｋｉｎｏ）、の成熟した果皮であり、これらを原料として用いた場合は、本発明の目的とする効果は小さいので、かかる３種については未成熟な果実または葉を用いることが好ましい。また、従来より食用されるミカン（ＣｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍＬｓｕｂｓｐ．ｎｏｂｉｌｉｓＭａｋｉｎｏ）、ナツミカン（ＣｉｔｒｕｓＮａｔｓｕｄａｉｄａｉＨａｙａｔａ）、ザボン（ＣｉｔｒｕｓｇｒａｎｄｉｓＯｓｂｅｃｋ）、ユズ（ＣｉｔｒｕｓＪｕｎｏｓＴａｎａｋａ）、レモン（ＣｉｔｒｕｓｌｉｍｏｎＢｕｒｍａｎｎ）の成熟した果肉およびサンショウ（ＸａｎｔｈｏｘｙｕｍｐｉｐｅｒｉｔｕｍＤＣ．）の成熟果実についても、本発明の目的とする効果が小さいため、未成熟な果実を用いるか、果皮や葉を用いることが好ましい。
【０００９】
本発明におけるミカン科植物は、生のまま、絞り汁、乾燥粉末または溶剤抽出物等として使用される。
【００１０】
溶剤抽出物としては、水または低級アルコール、ポリオール等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒で抽出したものを挙げることができ、これは適宜濃縮、精製、滅菌、乾燥等を施して使用される。
【００１１】
ミカン科植物の配合量は、添加形態および投与形態によっても異なるが、広い範囲から選択できる。例えば、外用剤の場合には、溶媒抽出乾燥物換算で、組成物中に０．００５重量％（以下、単に％で示す）以上、特に０．０１〜３０％配合するのが好ましい。また、経口剤の場合には、溶媒抽出乾燥物換算で、成人１日あたり０．０１〜５ｇ、特に１〜２ｇになるようにするのが好ましい。
【００１２】
本発明に用いるキサンチン誘導体は特に限定されず、例えば次の一般式（１）：
【００１３】
【化１】

【００１４】
〔式中、Ｒ¹ はメチル基または水素原子を示し、Ｒ² は水素原子または１〜２個のヒドロキシ基もしくは炭素数２〜１０のアルカノイル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示す〕
で表わされる化合物またはその塩が挙げられる。
【００１５】
かかるキサンチン誘導体としては、キサンチン、アミノフィリン、テオフィリン、コリンテオフィリン、カフェイン、テオブロミン、オクストリフィリン、ジプロフィリンおよびプロキシフィリン等が挙げられる。これらは一種を単独、または二種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、アミノフィリン、テオフィリンおよびカフェインからなる群から選ばれる一種または二種以上を組み合わせて用いることが好ましい。
キサンチン誘導体の配合量は組成物中に０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ましい。また、これらのキサンチン誘導体は、合成または茶葉等の植物から実質的に純粋に単離されたものを使用することができる。
【００１６】
本発明に用いるβアドレナリン作用興奮薬は特に限定されず、例えばイソプロテレノール、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドブタミン、ドパミン、ブトパミン、サルブタモール、テルブタリン、イソエタリン、プロトキロール、フェノテロール、メタプロテレノール、クロルプレナリン、ヘキソプレナリン、トリメトキノール、塩酸プロカテロール、プレナルテロール、フォルスコリン、ジソジウム（Ｒ，Ｒ）−５−〔２−〔〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−アミノ〕プロピル〕−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボキシレート、（Ｒ^*，Ｒ^*）−４−〔２−（｛２−〔（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ｝プロピル）フェニル〕フェノキシ酢酸、｛２−ヒドロキシ−５−〔２−（｛２−ヒドロキシ−３−〔４−（１−メチル−４−トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕フェノキシ｝プロピル）アミノ〕エトキシ｝−ベンズアミドモノメタンスルフォネート、エリスロ−ＤＬ−１−（７−メチルインダン−４−イロキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オールおよびこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。薬理的に許容される塩としては、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。本発明においては、イソプロテレノール、ドブタミン、サルブタモールおよびこれらの薬理的に許容される塩からなる群から選ばれる一種または二種以上を用いることが好ましく、この場合の塩としては塩酸塩や硫酸塩が好ましい。
βアドレナリン作用興奮薬の配合量は組成物中０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ましい。
【００１７】
本発明に用いるα₂アドレナリン作用抑制薬は特に限定されず、例えばヨヒンビン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、トラゾリン、エルゴタミン、エルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、メチルエルゴメトリン、ジヒドロエルゴトキシン、ラウオルシン、ピペロキサンおよびこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。薬理的に許容される塩としては、上記と同様のものが挙げられる。本発明においては、ヨヒンビン、フェントラミン、エルゴタミンおよびこれらの薬理的に許容される塩からなる群から選ばれる一種または二種以上を用いることが好ましく、この場合の塩としてはメシル酸塩や酒石酸塩、塩酸塩が好ましい。
α₂アドレナリン作用抑制薬の配合量は組成物全量中０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ましい。
【００１８】
本発明に用いるビピリジン誘導体は特に限定されず、例えば次の一般式（２）で表わされる化合物およびこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。
【００１９】
【化２】

【００２０】
〔式中、Ｒ³ は水素原子またはメチル基、エチル基等のアルキル基を示し、ＱはＮＨ₂、ＮＣ、Ｈ₂ＮＣＯ等を示す〕
【００２１】
このようなビピリジン誘導体としては、アムリノン、ミルリノン、５−シアノ−〔３，４′−ビピリジン〕−６（１Ｈ）−オン、５−カルバミル−〔３，４′−ビピリジン〕−６（１Ｈ）−オンおよびこれらの薬理的に許容される塩等が挙げられる。薬理的に許容される塩としては、前記と同様のものが挙げられる。本発明においては、アムリノン、ミルリノンおよびこれらの薬理的に許容される塩からなる群から選ばれる一種または二種以上を用いることが好ましい。
ビピリジン誘導体の配合量は組成物全量中０．００５％以上、特に０．０１〜２０％とすることが好ましい。
【００２２】
また、本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤組成物には、上記成分の他に医薬品や化粧品の各種製剤において使用されている界面活性剤、油性成分、保湿剤、高分子化合物、紫外線吸収剤、抗炎症剤、殺菌剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、防腐剤、ビタミン類、色素、香料等を配合することができる。
【００２３】
上記界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、非イオン性、天然、合成のいずれの界面活性剤も使用できるが、皮膚に対する刺激性を考慮すると非イオン性のものを使用することが好ましい。
非イオン性界面活性剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリコシド等が挙げられる。
【００２４】
本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤組成物には、更に下記のような成分を配合することができるが、その成分もこれらに限定されるものではない。
（ａ）色素類；黄色４号、青色１号、黄色２０２号等の厚生省令に定められたタール色素別表ＩおよびIIの色素、クロロフィル、リボフラビン、クロシン、紅花、アントラキノン等の食品添加物として認められている天然色素等。
（ｂ）ビタミン類；ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ等。
（ｃ）その他；殺菌剤、防腐剤、その他製剤上必要な成分等。
【００２５】
本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤組成物は、前記必須成分に必要に応じて前記任意成分を加え、常法に従って製造することができる。
また、上記のようにして調製された本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤組成物に０．０１〜９０％の範囲で適当量の水を加えて製剤の安定性を増したり、製剤を乳化させた形態とすることもできる。
【００２６】
また、本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤組成物は浴用剤の形態とすることができ、この場合の１回の使用量としては、ミカン科植物の溶媒抽出乾燥物換算で、浴湯中濃度が０．０１ppm〜２００ppmとなる量とすることが好ましい。
【００２７】
本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤組成物の剤型は特に限定されず、例えば経口投与用、食品用、外用、浴用、シャワー用、身体洗浄用等の錠剤、カプセル、液体、粉末、顆粒、クリーム、乳液、ジェル、ペースト、パップ、プラスター、スティック、シート、ティーバック等とすることができる。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の脂肪分解促進剤および皮膚外用剤組成物は、脂肪組織において明らかな脂肪分解促進作用を有し、肥満の抑制、防止および改善に優れた効果を有する。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例中で使用した発明品１〜４および比較品１〜３は次のとおりである。なお、発明品１〜３は「参考品」であり、また実施例２〜４、６および７は「参考例」であって、特許請求の範囲に包含されるものではない。
【００３０】
発明品１
オオベニミカン（ＣｉｔｒｕｓｔａｎｇｅｒｉｎａＴａｎａｋａ）の乾燥幼果１００ｇを常法により熱水で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これをオオベニミカン熱水抽出物とした。
【００３１】
発明品２
ダイダイ（ＣｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍＬ．ｖａｒｄａｉｄａｉＭａｋｉｎｏ）の乾燥幼果１００ｇを常法により３０％エタノール水溶液で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これをダイダイ３０％エタノール抽出物とした。
【００３２】
発明品３
ゴシュユ（ＥｖｏｄｉａｒｕｔａｅｃａｒｐａＨｏｏｋ．ｆｉｌｅｔＴｈｏｍｓ．）の乾燥果実１００ｇを常法により熱水で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これをゴシュユ熱水抽出物とした。
【００３３】
発明品４
ユズ（ＣｉｔｒｕｓＪｕｎｏｓＴａｎａｋａ）の乾燥葉１００ｇを常法により熱水で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これをユズ熱水抽出物とした。
【００３４】
比較品１
ウーロン茶の乾燥葉１００ｇを常法により熱水で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これをウーロン茶熱水抽出物とした。
【００３５】
比較品２
ウーロン茶の乾燥葉１００ｇを常法により３０％エタノール水溶液で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これをウーロン茶３０％エタノール抽出物とした。
【００３６】
比較品３
杜仲茶の乾燥葉１００ｇを常法により熱水で抽出し、濾過後減圧濃縮し、次いで凍結乾燥した。これを杜仲茶熱水抽出物とした。
【００３７】
実施例１
発明品１〜４および比較品１〜３を用い、下記の試験法により、その脂肪分解促進作用を調べた。その結果を表１に示す。
【００３８】
試験法
ロッドベルの方法〔Ｒｏｄｂｅｌｌ，Ｍ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２３９，３７５（１９６４）〕により、ウィスター系雄性ラット（体重１５０〜２００ｇ）５匹の副睾丸脂肪組織からコラゲナーゼ溶液を用いて遊離脂肪細胞を調製した。被験物濃度が１００μg ／mlとなるよう調製した牛血清アルブミンを含むハンクス（Ｈａｎｋ’ｓ）緩衝液中で、上記細胞を３７℃にて２時間インキュベートし、遊離した脂肪酸を奥田らの方法〔Ｏｋｕｄａ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８，８７７（１９８６）〕により測定した。
【００３９】
【表１】

【００４０】
表１より、遊離脂肪細胞に被検体１００μg ／mlを作用させると、発明品１〜４では明らかな脂肪分解促進作用がみられるのに対し、比較品１〜３ではこの作用は認められなかった。
【００４１】
実施例２
表２に示す組成の皮膚外用剤組成物を常法により調製し、下記の試験法により、その脂肪分解促進作用を調べた。その結果を表２に併記した。
【００４２】
試験法
ウィスター系雄性ラット（体重２５０〜３５０ｇ）５匹の腹部皮膚組織を皮下脂肪組織と共に直径４cm大で剥離し、直径２．６cmの円柱状拡散セルにセットした。表２に示す皮膚外用剤組成物０．５ｇを皮表に均一に塗布し、下部セルにはハンクス（Ｈａｎｋ’ｓ）緩衝液を満たした。３７℃にて３時間放置後、下部セル内の緩衝液中に遊離したグリセロールを酵素法（Ｆ−キットグリセロール；ベーリンガー・マンハイム使用）により測定した。
【００４３】
【表２】

【００４４】
表２より発明品５〜６では、これを配合しない比較品４と比べて、皮膚に塗布することにより皮下脂肪組織での明らかな脂肪分解促進作用がみられ、また、ミカン科植物抽出物とキサンチン誘導体、βアドレナリン作用興奮薬、α₂アドレナリン作用抑制薬またはビピリジン誘導体を配合した発明品７〜１０では、ミカン科植物を配合しない比較品５〜８と比べてその作用が更に増強された。
【００４５】

【００４６】

【００４７】

【００４８】

【００４９】

【００５０】

[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a lipolysis promoter useful for the suppression or prevention of obesity, improvement of obesity constitution, reduction of local or systemic adipose tissue, and a skin external preparation composition containing the same.
[0002]
Obesity is a result of excessive intake energy relative to energy consumed, which accumulates as neutral fat in white fat cells. Obesity with a large accumulation of visceral fat has been pointed out to be associated with pathologies such as insulin resistance and arteriosclerosis, and obesity with a large accumulation of subcutaneous fat is a major problem for both men and women from a cosmetic standpoint. It has become.
Conventionally, regular drinking of oolong tea and tochu tea has been preferred for the suppression, prevention and improvement of obesity. For the purpose of suppressing caloric intake, dietary restrictions, low energy foods, appetite suppressants, digestion absorption inhibitors, and the like have been used.
However, there is a problem that prevention and improvement effects of obesity are not always sufficient in regular consumption and calorie intake suppression of oolong tea and tochu tea, and they are difficult to accept as a habit, and these promote the decomposition of accumulated fat It was not a fundamental solution because it was not a thing.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present invention intends to provide a lipolysis promoter capable of promoting the degradation of accumulated adipose tissue and sufficiently suppressing, preventing and improving obesity.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In view of such circumstances, the present inventors have conducted extensive research, and as a result, the citrus family plant promotes the degradation of neutral fat accumulated in adipose tissue when applied externally or orally, thereby suppressing and preventing obesity and It was found that the above action could be further enhanced by adding an xanthine derivative, β-adrenergic stimulant, α ₂ adrenergic inhibitor, or bipyridine derivative to this.
[0005]
That is, the present invention is to provide a lipolysis promoter of adipose tissue composed of leaves or the extract of the citrus family genus Citrus plants.
[0006]
Furthermore, the present invention provides a skin external preparation composition comprising one or more selected from a lipolysis accelerator and a xanthine derivative, a β-adrenergic stimulant, an α ₂ adrenergic inhibitor and a bipyridine derivative. It is.
[0007]
Citrus genus (Citrus unshiu Marcov), Citrus tangerina Tanaka, Citrus irthrosa Tanaka, Citrus erythrosa Tanaka, Citrus genus Citrus (S. citrus) , Daidai (Citrus aurantium L., var. Daidai Makino), Malbuskan (Citrus medicaida L), Natsumikan (Citrus Natsudaidai Hayata), Zavon (Citrus grandis Osbeck) rus reticulata Blanco), lemon (Citrus limon Burmann), trifoliate orange (Citrus trifoliata L), Fortunella genus circle Kumquat (Fortunella japonica swingle), Xanthoxyum species of pepper (Xanthoxyum piperitum DC.), of the Evodia spp tetradium ruticarpum (Evodia rutaecarpa Hook .Fil et Thoms.), Aegle marmelos Corr, Agathosma betulina Pill, Daktamnusalbus L, Franzamanch. (Orixa japonica Thunb), yellowfin tuna (Phellodendron amurense Rupr), Pirokarupusu pen Nati Folie mouse (Pilocarpus pennatifolius Lan), Ferro dendron-Chinense (Phellodendron chinense Schneido), Henruuda (Ruta graveolens L), Miyamakishimi (Skimmia japonica Thunb), etc. Can be mentioned. Among these, particularly, Obenimikan and Kobenimikan are preferable.
[0008]
As such citrus plants, mature or immature fruits, fruit skins, seeds, leaves, petioles, branches, roots, flowers and the like are used as raw materials, among which fruits, fruit skins and leaves are preferable.
However, the above citrus plants are dispensed in Chinese herbal formulas for the purpose of healthy stomach, antitussive, and gust of wind, and those used for internal use or for external use / bath use include chimpi and orange peel (spruce). . The skin is mainly matured citrus (Citrus unshiu Markov), and the orange peel is the mature skin of Citrus aurantium L or Daidai (Citrus aurantium L., var. Daidai Makino). When these are used as raw materials, Since the intended effect is small, it is preferable to use immature fruits or leaves for these three species. In addition, the edible mandarin (Citrus aurantium L subsp. Nobilis Makino), the citrus (Citrus natsudai Haiyata), the pomegranate (Citrus grandis osbeck), and the citrus (Citrus grandis urbeck) As for the mature fruit of the salamander (Xanthhopyum piperitum DC.), Since the intended effect of the present invention is small, it is preferable to use an immature fruit or a skin or a leaf.
[0009]
The citrus plant in the present invention is used as a juice, a dry powder, a solvent extract or the like as it is.
[0010]
Examples of the solvent extract include those extracted with water, an organic solvent such as a lower alcohol and polyol, or a mixed solvent thereof, and these are used after being appropriately concentrated, purified, sterilized, dried, and the like.
[0011]
The amount of the citrus plant varies depending on the addition form and administration form, but can be selected from a wide range. For example, in the case of an external preparation, it is preferably blended in the composition in an amount of 0.005% by weight (hereinafter simply referred to as%) or more, particularly 0.01 to 30% in terms of a solvent-extracted dried product. In the case of an oral preparation, it is preferably 0.01 to 5 g, particularly 1 to 2 g per day for an adult in terms of a solvent-extracted dried product.
[0012]
The xanthine derivative used in the present invention is not particularly limited, and for example, the following general formula (1):
[0013]
[Chemical 1]

[0014]
[Wherein, R ¹ represents a methyl group or a hydrogen atom, and R ² represents a hydrogen atom, 1 to 2 hydroxy groups, or an alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms which may be substituted. Represents an alkyl group)
Or a salt thereof.
[0015]
Examples of such xanthine derivatives include xanthine, aminophylline, theophylline, choline theophylline, caffeine, theobromine, oxtriphyrin, diprofylline, proxyphylline and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. In the present invention, it is preferable to use one or a combination of two or more selected from the group consisting of aminophylline, theophylline and caffeine.
The compounding amount of the xanthine derivative is preferably 0.005% or more, particularly 0.01 to 20% in the composition. In addition, these xanthine derivatives can be used synthetically or substantially purely isolated from plants such as tea leaves.
[0016]
The β-adrenergic stimulant used in the present invention is not particularly limited, and for example, isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dobutamine, dopamine, butopamine, salbutamol, terbutaline, isoetarine, protokyol, fenoterol, metaproterenol, chlorprenalin, Hexoprenalin, trimethoquinol, procaterol hydrochloride, prenalterol, forskolin, disodium (R, R) -5- [2-[[2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] -amino] propyl] -1 , 3-Benzodioxol-2,2-dicarboxylate, (R ^* , R ^* )-4- [2-({2-[(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino} propyl) phenyl ] Phenoxyacetic acid, {2-hydroxy-5- [ -({2-hydroxy-3- [4- (1-methyl-4-trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] phenoxy} propyl) amino] ethoxy} -benzamide monomethanesulfonate, erythro- DL-1- (7-methylindan-4-yloxy) -3-isopropylaminobutan-2-ol and pharmacologically acceptable salts thereof. Examples of pharmacologically acceptable salts include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. In the present invention, it is preferable to use one or two or more kinds selected from the group consisting of isoproterenol, dobutamine, salbutamol and pharmacologically acceptable salts thereof, and the salt in this case is hydrochloride or sulfate. Is preferred.
The blending amount of the β-adrenergic stimulant is preferably 0.005% or more, particularly 0.01 to 20% in the composition.
[0017]
The α ₂ adrenergic inhibitor used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include yohimbine, phentolamine, phenoxybenzamine, trazoline, ergotamine, ergotoxin, dihydroergotamine, ergomethrin, methylergomethrin, dihydroergotoxin, lauorcine, piperoxane and these And pharmacologically acceptable salts thereof. Examples of the pharmacologically acceptable salt include those described above. In the present invention, it is preferable to use one or two or more selected from the group consisting of yohimbine, phentolamine, ergotamine and pharmacologically acceptable salts thereof. In this case, the salt is mesylate or tartrate, Hydrochloride is preferred.
The blending amount of the α ₂ adrenergic inhibitor is preferably 0.005% or more, particularly preferably 0.01 to 20%, based on the total amount of the composition.
[0018]
The bipyridine derivative used for this invention is not specifically limited, For example, the compound represented by following General formula (2), these pharmacologically acceptable salts, etc. are mentioned.
[0019]
[Chemical 2]

[0020]
[Wherein R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, and Q represents NH ₂ , NC, H ₂ NCO or the like]
[0021]
Such bipyridine derivatives include amrinone, milrinone, 5-cyano- [3,4'-bipyridine] -6 (1H) -one, 5-carbamyl- [3,4'-bipyridine] -6 (1H)- And pharmacologically acceptable salts thereof. Examples of the pharmacologically acceptable salt include those described above. In the present invention, it is preferable to use one or more selected from the group consisting of amrinone, milrinone and pharmacologically acceptable salts thereof.
The blending amount of the bipyridine derivative is preferably 0.005% or more, particularly preferably 0.01 to 20%, based on the total amount of the composition.
[0022]
In addition to the above components, the lipolysis accelerator and skin external preparation composition of the present invention include surfactants, oily components, moisturizers, polymer compounds, UV absorbers used in various pharmaceutical and cosmetic preparations. Agents, anti-inflammatory agents, bactericides, antioxidants, sequestering agents, preservatives, vitamins, pigments, fragrances and the like can be blended.
[0023]
As the surfactant, any of anionic, cationic, nonionic, natural, and synthetic surfactants can be used, but it is preferable to use a nonionic surfactant in consideration of irritation to the skin.
Examples of the nonionic surfactant include glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol. , Polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, alkylglycoside and the like.
[0024]
The following components can be further blended in the lipolysis promoter and skin external preparation composition of the present invention, but the components are not limited thereto.
(A) Dyes: Accepted as food additives such as tar dyes I and II dyes, chlorophyll, riboflavin, crocin, safflower, anthraquinone, etc. stipulated in the Ordinance of the Ministry of Health and Welfare such as Yellow No. 4, Blue No. 1, Yellow No. 202 Natural pigments that are used.
(B) Vitamins; vitamin A, vitamin C, vitamin D, vitamin E, etc.
(C) Others: bactericides, preservatives, other ingredients necessary for the preparation, etc.
[0025]
The lipolysis promoter and skin external preparation composition of the present invention can be produced according to a conventional method by adding the optional components to the essential components as necessary.
In addition, an appropriate amount of water is added in the range of 0.01 to 90% to the lipolysis promoter and skin external preparation composition of the present invention prepared as described above to increase the stability of the formulation, It can also be made into the emulsified form.
[0026]
Moreover, the lipolysis promoter and the skin external preparation composition of the present invention can be in the form of a bath preparation. In this case, the amount used once is a bath extract in terms of a solvent-extracted dried product of a citrus plant. It is preferable that the medium concentration is 0.01 ppm to 200 ppm.
[0027]
The dosage form of the lipolysis promoter and skin external preparation composition of the present invention is not particularly limited. For example, tablets, capsules, liquids, powders for oral administration, food use, external use, bath use, shower use, body wash, etc. Granules, creams, emulsions, gels, pastes, pops, plasters, sticks, sheets, tea bags and the like can be used.
[0028]
【The invention's effect】
The lipolysis promoter and skin external preparation composition of the present invention have a clear lipolysis promoting action in adipose tissue, and have an excellent effect in suppressing, preventing and improving obesity.
[0029]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these Examples. Inventive products 1 to 4 and comparative products 1 to 3 used in the examples are as follows. Inventive products 1 to 3 are "reference products", and Examples 2 to 4, 6 and 7 are "reference examples" and are not included in the scope of claims.
[0030]
Invention 1
100 g of dried young fruit of Citrus tangerina Tanaka was extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was made into a hot water extract of citrus orange.
[0031]
Invention 2
100 g of dried berries of Daidai (Citrus aurantium L. var daidai Makino) was extracted with a 30% aqueous ethanol solution by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was Daidai 30% ethanol extract.
[0032]
Invention 3
100 g of dried fruits of Goshuyu (Evodia rutacarpa Hook.fil etThoms.) Was extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was designated as Goshuyu hot water extract.
[0033]
Invention 4
100 g of dried leaves of Citrus Junos Tanaka was extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was a yuzu hot water extract.
[0034]
Comparative product 1
100 g of dried leaves of oolong tea were extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then lyophilized. This was used as oolong tea hot water extract.
[0035]
Comparison product 2
100 g of dried leaves of oolong tea were extracted with a 30% aqueous ethanol solution by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was defined as an oolong tea 30% ethanol extract.
[0036]
Comparison product 3
100 g of dried leaves of Tochu tea were extracted with hot water by a conventional method, filtered, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried. This was used as Tochu tea hot water extract.
[0037]
Example 1
Using the inventive products 1 to 4 and the comparative products 1 to 3, the lipolysis promoting action was examined by the following test method. The results are shown in Table 1.
[0038]
Test Method Rod Bell Method [Rodbell, M .; , J .; Biol. Chem. , 239, 375 (1964)], free adipocytes were prepared from 5 Wistar male rats (body weight 150-200 g) using the collagenase solution. The cells were incubated at 37 ° C. for 2 hours in Hank's buffer containing bovine serum albumin prepared so that the concentration of the test substance was 100 μg / ml, and the released fatty acid was analyzed by the method of Okuda et al. [Okuda et al. , H .; et al. Pharmacol. Res. Commun. , 18, 877 (1986)].
[0039]
[Table 1]

[0040]
From Table 1, when 100 μg / ml of the test substance was allowed to act on free adipocytes, the inventive products 1 to 4 showed a clear lipolysis promoting effect, whereas the comparative products 1 to 3 did not show this effect. .
[0041]
Example 2
A skin external preparation composition having the composition shown in Table 2 was prepared by a conventional method, and its lipolysis promoting action was examined by the following test method. The results are also shown in Table 2.
[0042]
Test Method Five abdominal skin tissues of Wistar male rats (body weight 250 to 350 g) were exfoliated with a subcutaneous fat tissue at a diameter of 4 cm and set in a cylindrical diffusion cell having a diameter of 2.6 cm. The skin external preparation composition 0.5 g shown in Table 2 was uniformly applied to the skin surface, and the lower cell was filled with Hank's buffer. After leaving at 37 ° C. for 3 hours, glycerol released in the buffer solution in the lower cell was measured by an enzymatic method (F-kit glycerol; using Boehringer Mannheim).
[0043]
[Table 2]

[0044]
From Table 2, Inventions 5 to 6 show clear lipolysis promoting action in subcutaneous adipose tissue when applied to the skin, compared with Comparative Product 4 in which this is not blended, and Inventive products 7 to 10 in which the xanthine derivative, β-adrenergic stimulant, α ₂ adrenergic inhibitor or bipyridine derivative were blended, the action was further enhanced compared to comparative products 5 to 8 in which no citrus plant was blended.
[0045]

[0046]

[0047]

[0048]

[0049]

[0050]

Claims

A lipolysis promoter for adipose tissue consisting of leaves of Citrus genus Citrus plants or extracts thereof.