JP3952201B2 - Hspを発現するオンコリティック微生物およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は一般に、生物医学における腫瘍免疫療法の分野に関する。具体的には、本発明は、腫瘍治療の新規方法、すなわち、癌患者自身の腫瘍抗原を使用することにより癌患者自身の局所性および転移性腫瘍に対する抗腫瘍応答を誘導することに関する。本発明はまた、ある種のオンコリティック微生物、オンコリティック微生物を含む組成物、および腫瘍治療もしくは抗腫瘍薬物を製造するための薬学的製剤におけるオンコリティック微生物または組成物の使用に関する。
現在のところ、ルーチンの腫瘍治療は、伝統的な手術、放射線療法および化学療法であり、これらの全てが癌患者に非常に大きな痛みおよび負荷をもたらす。さらに、転移を有する患者においては、手術によって腫瘍を完全に除去すること、または放射線療法もしくは化学療法によって全ての腫瘍細胞を殺すことはまれである。局所性腫瘍の切除は、患者の身体の他の部分における癌転移の危険を増加させ、そして腫瘍の蔓延を加速させる。
本発明の目的は、局所性および転移性腫瘍に対する身体の免疫応答を誘発するように個々の患者の腫瘍抗原を使用するために、腫瘍免疫療法の新規な方法を提供することである。
目的を達成するために、本発明はある種のAPCを提供し、これは、抗原シャペロンまたはそのフラグメントをコードするDNA配列を含むベクターでトランスフェクトされる。
a)腫瘍細胞中で特異的に複製し、そして腫瘍細胞を選択的に溶解し得るオンコリティック微生物;および
b)APCに対する腫瘍細胞の抗原に付き添い得るタンパク質またはそのフラグメントを発現し得るベクター;
ここで、オンコリティック微生物が免疫機能を増強し得る分子をコードするDNA配列をさらに含み得る。
a)腫瘍細胞中で選択的に複製し得るオンコリティック微生物;
b)APCに対する腫瘍細胞の抗原に付き添い得るタンパク質またはそのフラグメント;および
c)必要に応じて、免疫増強因子がオンコリティック微生物によって発現され得る、免疫増強因子、免疫学的アジュバント、または薬学的担体。
本発明の文脈において使用される用語は、当該分野で公知の一般的な意味を有する。明確化のために、本発明において使用される特定の用語は、以下のように定義される。
1つの組成物は、以下を含む:
a)腫瘍細胞中で特異的に複製し、そして溶解し得るオンコリティック微生物;および
b)APCに対する腫瘍細胞の抗原に付き添い得るタンパク質またはそのフラグメントを発現し得るベクター。
a)腫瘍細胞中で選択的に複製し得るオンコリティック微生物;および
b)上記抗原シャペロンまたはそのフラグメントをコードするDNA配列を含む複製不能ベクター。
a)腫瘍細胞中で選択的に複製し得るオンコリティック微生物;および
b)APCに対する腫瘍細胞の抗原に付き添い得るタンパク質またはそのフラグメント。
グループ1:Ad−Hsp/E1A、本発明のHSP70を発現する組換えオンコリティックアデノウイルス
グループ2:オンコリティックアデノウイルスAd−ΔE1BおよびHsp70発現ベクタープラスミドDNAの組成物
グループ3:オンコリティックアデノウイルスAd−ΔE1BおよびHsp70を発現する複製欠損アデノウイルスの組み合わせ
グループ4:オンコリティックアデノウイルスAd−ΔE1BおよびHsp70タンパク質の組み合わせ
「CT26/Balb/c」は、Balb/cマウスにおけるCT26結腸癌モデルを示す。
「TRAMP−c2/c57」は、C57マウスにおけるTRAMP−c2前立腺癌モデルを示す。
「B16/c57」は、C57マウスにおけるB16黒色腫モデルを示す。
本発明は、実施例によって詳細に記載される。これらの実施例は例示的であり、いかなる様式でも本発明の範囲を制限することを意図しない。
(ヒトHSP70遺伝子増幅およびクローニング)
ヒトcDNAを、逆転写PCRによってSKOV3細胞(ATCC HTB−77)から増幅した。上流プライマーは、GGT ATG GAA GAT CCC TCG AGA TCであり、下流プライマーは、TA CTA ATC TAC CTC CTC AAT GGT GGGであった。Perkin−Elmer社からのPCR機械を使用し、そして反応条件は以下の通りであった:プライマーの最終濃度は、30pM、dNTP 100mM、鋳型DNA 100ng、Taq DNAポリメラーゼ2.5Uであった。他の反応条件は、GeneAmp DNAキットの指示書に従い、ここで各反応容量は100μlであった。各反応を、75μlミネラルオイルで覆った。92℃での変性1分間、50℃でのアニーリング1分間、および72℃での伸長2分間を含む30増幅サイクルを使用した。次いでPCR産物を、Qiagenキットを使用して精製した。
本発明者らは、複製可能な変異した1型単純ヘルペスウイルス(HSV−1)[15-18]を使用し、ここで、γ34.5遺伝子は欠失していた。この変異体HSV−1は、細胞死を伴い分裂細胞において複製するが、非分裂細胞におけるその増殖は高度に減衰される[16]。マウスにおける確立された腫瘍のHSVでの接種は、腫瘍選択的複製に起因して、局所性腫瘍増殖の抑制および延長した動物生存を導く[16]。HSVミュータントを使用してHSP70を腫瘍に送達した。ヒトHSP70についてのcDNAをヒトcDNAライブラリーからPCR増幅し、そしてDNAシーケンスした。PCR増幅したDNAをKlenowフラグメントを使用して満たされ、次いでプラスミドpHSV(Geller,A.I.およびBreakefield,X.O.(1988),Science 241:1667−1669)のSpeI部位に挿入した。得られたプラスミドをpHSV−HSPと命名する(図1)。γ34.5遺伝子欠失HSVをヘルパーとして使用して組換えHSV−HSPウイルスを作製した。pHSV−HSPプラスミドおよびγ34.5遺伝子欠失HSVを宿主細胞にトランスフェクトして、組換えHSV−HSPウイルスを作製した。ヘルパーウイルスHSV[17]を用いて、HSP70 Phsv−HSPをコードするアンプリコンプラスミドをパッケージングし、これによりHSP70を発現する組換えHSVウイルスを生成する。各ウイルス粒子は、高い効率で分裂および非分裂細胞の両方を形質導入し得る約15コピーのHSP70遺伝子を含む。ウイルスDNAは、感染された細胞ゲノムには組み込まれず、CMVプロモーターはHSP70を駆動し、発現は強力であるが一過性である。pHSV−HSPを配列決定し、そしてそれに関するデータを配列表において提示する。
Vero細胞を、製造業者によって記載されるように、lipofectAMINE(Life Technologies)を使用して精製されたアンプリコンプラスミドDNA(pHSP70)およびHSVウイルスDNAで同時トランスフェクトし、次いで細胞が完全な細胞傷害効果を示すまで34.5℃で培養した。次いでウイルスをVero細胞から収集し、そしてヘルパーウイルス複製の阻害が観察されるまでVero細胞中で1:5の希釈度で継代した。一般的に、5〜6継代が、ヘルパーウイルス複製の阻害を観察するのに必要であった。HSP70含有HSVウイルスをHSV−HSPと称する。組換えウイルスストックを、凍結乾燥/超音波処理レジメンおよび低速遠心分離(2000×g、4℃で10分間)による細胞破片の除去後に力価測定した。HSV力価を、34.5℃におけるVero細胞に対するプラークアッセイ後にPFUの数として表した。HSV−HSPについては、HSP70発現を測定し、そして最も高いレベルの力価を有する継代物を使用した。ウイルス力価はHSV−HSPについて約5×107PFU/mlであり、ヘルパーHSVについて約6×107PFU/mlであった。
HSV−1は、広範な種々の腫瘍細胞型において複製するが、マウス結腸直腸癌細胞株CT26は、HSV感染に対して感受性であることが見出された。この細胞株は、免疫原性が乏しく、そして検出可能な腫瘍特異的CTLを誘導しない。CT26腫瘍はサイトカイン処置に対していくらか無反応性である。CT26についての免疫優性MHCクラスI制限抗原は、内因性エコトロピックマウス白血病プロウイルスのエンベロープタンパク質(gp70)に由来するノナマータンパク質として同定された。養子免疫伝達(adoptive transfer)研究により、腫瘍特異的CTLの誘導と確立された皮下CT26腫瘍に対する抗腫瘍効果との間の相互関係が確立された。マウス腫瘍細胞CT26を24ウェルプレート(1ウェル当たり1×105細胞)中で培養した。次いでCT26細胞を0.01〜10の感染多重度でHSV−HSPまたはHSVで感染した。CT26細胞のHSV−HSPまたはHSVでの感染は、0.1の感染多重度で感染4日後までに細胞の70%の死を生じる。1の感染多重度でのHSV−HSPまたはHSVの感染は、感染4日後までに99%の細胞傷害性を生じた(図2)。HSP70の発現を放射標識および免疫沈降、次いで培養物中の腫瘍細胞の感染後のSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって検出した。これらのデータは、HSP70の挿入がHSV複製および細胞傷害性を減少しないことを示す。
組み合わせHSV−HSP治療の抗腫瘍効力を、同系のBALB/cマウスにおけるCT26腫瘍モデルにおいて評価した。このマウスはCharles River(Wilmington,MA,USA)から得た。全ての動物手順は、the Animal Care and Use Committeeによって承認された。マウスを3つのグループに分けた;グループ1および2は治療試験用であり、そして第3のグループはコントロール用であった。CT26腫瘍細胞(1×105)をマウスの両側の側腹に皮下注射した。CT26腫瘍細胞の接種を受けたこれらのマウスは、転移性腫瘍に罹患する動物モデルとみなした。皮下腫瘍が明白に増殖したとき(最大直径約5mm)、グループ1の各動物は、右側の側腹腫瘍中にHSV−HSPストック(1×106PFU)の片側の腫瘍内接種を受け、7日後に第2の接種を続けた。次いでグループ2の各動物は、右側の側腹腫瘍中にHSV−1ストック(1×106PFU)の片側の腫瘍内接種を受け、7日後に第2の接種が続いた。HSV−1は、ウイルス因子における差異が説明されるようにHSV−HSP接種についてのコントロールとして使用した。HSP自体の効果を評価するために、グループ3の各動物は、右側の側腹腫瘍中にHSPの片側の腫瘍内接種を受け、7日後に第2の接種が続いた。腫瘍サイズを、外部カリパスによって測定し、そして腫瘍体積を計算した(V=hxwxd)。動物が死にかけているか、またはそれらの皮下腫瘍の直径が18mmに達した場合、これらを殺し、そしてこれを生存研究のための死亡の日付として記録した。統計学的差異をStatView 4.5(Abacus Concepts,Berkeley,CA)を使用して計算し、ここで平均腫瘍体積を対応のない2群のt検定によって評価した。HSV−HSPでの接種は非常に明らかな抗腫瘍効果を誘導し、接種された腫瘍およびそれらの非接種の対側性対応物の両方は腫瘍増殖における有意な減少を示す(図3)。HSV−HSPの注射の際に、接種された腫瘍だけでなく非接種の対応腫瘍(遠位腫瘍)もまた検出可能でないサイズまで減少した。HSVのみでの接種が、接種された腫瘍の腫瘍増殖における有意な減少を生じたが、非接種腫瘍においては効果が小さかった(図3)。HSPで注射したコントロールグループは、HSP自体は接種された腫瘍および非接種腫瘍の腫瘍サイズの減少にほとんど影響していないことを示した。これらの結果は、HSVによるHSP70の発現が遠位の腫瘍増殖をブロックするために強力な抗腫瘍免疫応答を誘導することを示す。
(組換えアデノウイルスの構築)
組換えアデノウイルスをツープラスミド系、pLEPおよびpREP Ad系によって構築する。
実施例1に記載されるのと同じ手順を使用して、インビトロにおけるウイルス細胞傷害性およびマウスモデルにおける抗腫瘍活性を試験した。上記の実験結果と一致して、HSP70を発現する組換えアデノウイルスは、遠位腫瘍を抑制するための強力な免疫応答を誘導する能力を有することが示された。
(HSPを発現するSalmonella typhimuriumの作製)
Salmonella typhimurium SL3261[19]はaroA変異(これは腫瘍細胞の選択的増殖および死を生じる)を含む。なぜなら、正常な細胞ではなく、腫瘍細胞のみが細菌が増殖するための栄養を提供し得るからである。プラスミドpcDNA−HSPを、CMVプロモーターの制御下で、ヒトHSP70 cDNAをpcDNA3.1中にクローニングすることによって作製した。CMVプロモーターによって駆動される発現は強力であるが一過性である。
同系BALB/cマウスを使用してHSPを発現する組換えSalmonella typhimurium SL3261の抗腫瘍活性を評価した。マウスを3つのグループに分けた;グループ1および2は治療試験用であり、そして第3のグループはコントロール用であった。SMMC7721腫瘍細胞(Shanghai Tumor Collection Center)(1×105)をマウスの両側の側腹に皮下注射した。SMMC7721腫瘍細胞の接種を受けたこれらのマウスは、転移性腫瘍に罹患する動物モデルとみなした。皮下腫瘍が明白に増殖したとき(最大直径約5mm)、グループ1の各動物は、右側の側腹腫瘍中にpcDNA−HSPを含む組換えSL3261(1×107PFU)の片側の腫瘍内接種を受け、7日後に第2の接種を続けた。次いでグループ2の各動物は、右側の側腹腫瘍中にSL3261(1×106PFU)の片側の腫瘍内接種を受け、7日後に第2の接種が続いた。グループ2において使用されるSL3261は、細菌因子における差異が説明されるように組換えSL3261接種についてのコントロールとして使用した。HSP自体の効果を評価するために、グループ3の各動物は、右側の側腹腫瘍中にHSPの片側の腫瘍内接種を受け、7日後に第2の接種が続いた。腫瘍サイズを、外部カリパスによって測定し、そして腫瘍体積を計算した(V=hxwxd)。動物が死にかけているか、またはそれらの皮下腫瘍の直径が18mmに達した場合、これらを殺し、そしてこれを生存研究のための死亡の日付として記録した。統計学的差異をStatView 4.5(Abacus Concepts,Berkeley,CA)を使用して計算し、ここで平均腫瘍体積を対応のない2群のt検定によって評価した。pcDNA−HSPを含むSalmonella typhimurium SL3261での接種は顕著な抗腫瘍効果を誘導し、接種された腫瘍およびそれらの非接種の対側性対応物の両方は腫瘍増殖における有意な減少を示す(図7)。Salmonella typhimuriumでの接種のみが接種された腫瘍の腫瘍増殖における有意な減少を生じたが、非接種腫瘍においては効果が小さかった(図7)。この結果は、pcDNA−HSPを含むSalmonella typhimurium SL3261での処理が、遠位の腫瘍増殖をブロックするために強力な抗腫瘍免疫応答を誘導することを示す。
配列番号2の人工配列はプライマーである。
Claims (6)
- 腫瘍細胞中で選択的に複製して腫瘍細胞を殺すオンコリティックアデノウイルスであって、5’から3’の順に、プロモーター、熱ショックタンパク質(HSP)遺伝子、IRES配列、およびE1A遺伝子を含有するDNA発現構築物を含むウイルス。
- E1B遺伝子欠損である、請求項1に記載のオンコリティックアデノウイルス。
- オンコリティックアデノウイルスがE3領域欠損である、請求項2に記載のオンコリティックアデノウイルス。
- オンコリティックアデノウイルスが2型アデノウイルスである、請求項3に記載のオンコリティックアデノウイルス。
- HSPがHsp70である、請求項4に記載のオンコリティックアデノウイルス。
- プロモーターがCMVプロモーターである、請求項5に記載のオンコリティックアデノウイルス。
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