JP3942641B2 - サイクロスポリンａおよび４０―ｏ―（２―ヒドロキシエチル）―ラパマイシンを含む移植拒絶、自己免疫疾患または炎症性状態の処置用医薬組成物 - Google Patents
サイクロスポリンａおよび４０―ｏ―（２―ヒドロキシエチル）―ラパマイシンを含む移植拒絶、自己免疫疾患または炎症性状態の処置用医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン等のラパマイシン、およびIL-2転写阻害剤、特にFK-506またはサイクロスポリンＡ（cyclosporin Ａ）を含む、ある新規な医薬組成物に関与し、IL-2転写阻害剤と40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとの相乗作用的配合に関与する。
40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは以下の構造を有する。
この化合物は、WO 94/09010、実施例8に記載されている。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは、半合成性ラパマイシン誘導体である。ラパマイシンの構造は、Kesseler, H., et al.;1993;Helv. Chim. Acta;76:117に開示されており、多くの免疫抑制誘導体およびラパマイシン類似体が知られている。ラパマイシンは、免疫抑制剤であるが、それは最初20年前に発見されたにもかかわらず、いまだ市場に登場していない。ラパマイシンは製剤が難しく、溶解性も低く、経口性の生物学的利用能(bioavailability)も低い。ラパマイシンの40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)誘導体の製剤および薬物動力学的性質は改良されている。しかしながら、ラパマイシンおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの何れも、高用量をインビボ投与すると副作用を示す。
サイクロスポリンＡ(シクロスポリン(Ciclosporin)またはサイクロスポリン(Cyclosporine)としても知られている)は、免疫抑制性環状ウンデカペプチドである。この構造は、例えばThe Merck Index, 11th Edition;Merck & Co.,Inc.,;Rahway, New Jersey, USA(1989)のリスト番号2759に開示されている。サイクロスポリンＡの製剤は、SANDIMMUNまたはSANDIMMUNEの商標登録のもと商業的に入手可能であり、サイクロスポリンＡのマイクロエマルジョン前濃厚製剤は、NEORALまたはOPTORALの商標登録のもと販売されている。サイクロスポリンＡは、例えば臓器移植による移植拒絶および骨髄移植等による対宿主性移植片病の予防または処置に、免疫抑制剤として広く使用されている。しかしながら、高用量において、腎および肝機能に影響し得る。さらに、重要なことに水溶性医薬的システム等のほとんどの医薬的に許容される溶媒に不溶性であるために、サイクロスポリンＡは製剤が困難であり、ほとんどの製剤において経口性の生物学的利用能は変化しやすい。結局、サイクロスポリンＡは、移植患者の急性拒絶の症状発現の予防および処置に高い有効性があり、それゆえ長期移植片生存、慢性拒絶、移植片(移植片脈管病)における血管平滑筋増殖による動脈狭窄症の発現に寄与するけれども、移植後の患者、例えば心臓移植レシピエントに深刻な問題を残す。主としてT-細胞を阻害するサイクロスポリンＡは、以下の異種移植手術に見られるように抗体を介する拒絶予防に特に影響はしない。
FK506は、ストレプトマイセス・ツクバシエンシスNo.9993によって生産されるマクロライド免疫抑制剤である。FK506の構造は、Ａ５項としてMerck Index、前掲、付録に掲載されている。FK506もまた免疫抑制剤として使用される。その構造は、サイクロスポリンＡとは異にするが、作用機構が類似し、すなわち、サイトカイン抑制、特にIL-2抑制を通じてT-細胞を阻害する。それは、サイクロスポリンＡよりも幾分よく効くが、より毒性が強く、溶解性が低く生物学的利用能および代謝が変化しやすいため製剤も困難である。
原則的にまたは主たる部分で直接的もしくは間接的なIL-2遺伝子転写阻害に由来する免疫抑制活性を有する免疫抑制化合物(例えばコルチコイド、アスコマイシンおよびサイクロスポリン；特にサイクロスポリンＡ、FK506およびそれらの様々な免疫抑制性誘導体および類似体；特にIL-2レポーター遺伝子検定において少なくともサイクロスポリンＡと同じくらいに活性のある化合物)を、ここでは“IL-2転写阻害剤”として述べる。
IL-2転写阻害剤および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、特にサイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは、相乗的に作用し、そのため有効な免疫抑制は、個別の有効量未満の用量での同時投与(co-administration)で見られることを驚くべきことに発見した。さらに、この相乗的配合は改善等の処置に有用であり、急性拒絶ばかりでなく慢性拒絶および異種移植拒絶をもまた予防するのに有用である。相乗作用的有効量の2化合物の同時投与により、免疫抑制において各化合物の用量が重要なことに少なくなり、それゆえ副作用が少なくなり、慢性拒絶および異種移植拒絶の予防により、処置の医薬的利用性が増す。
相乗作用は、Berenbaum, Clin. Exp. Immunol.(1977)28:1に記載されているように計算し、Chou, et al. Transpl. Proc. (1994)26:3043に記載されているように2薬物間の機構の違いを校正する相互作用条件を用いる。相乗作用の係数は
で計算され、それは化合物ＡおよびＢの用量は特定の配合で用いる量を示し、ＡEおよびＢEはそれぞれ同じ有効性を示すＡおよびＢの単独用量である。計算結果が１未満であれば、相乗的である；１であれば、有効性は相加的である；１より大きければ、ＡおよびＢは拮抗する。以下に述べる通り、サイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは、インビボでは約0.3〜約0.7、インビトロでは約0.8の相乗作用の係数を示す。Ｂの用量／ＢEとＡの用量／ＡEのイソボログラムをプロットすることにより、最大相乗作用の配合を決定できる。このイソボログラムをもとにした相乗作用的な量、特に最大相乗作用となる点またはその近傍における2組成物の重量比を表した相乗作用的比を、2化合物の最適の相乗作用的比を含む製剤の確定に使用し得る。
注目すべきことに、IL-2転写阻害剤および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは2種の態様で相乗作用が見られる。例えばインビトロの結果に見られる機構的態様において、2化合物に固有の免疫抑制活性は、同時投与において相乗的に高められる。さらに薬物動力学的態様において、同時投与において両化合物の観察される血中レベルは、個々の化合物および対応する化合物の何れかの投与により達成される血中レベルを超え顕著に改善されており、観察されるインビボの相乗作用は、インビトロの結果による予測よりも大きい。薬物動力学的相互相乗作用と組み合わせた機構的相乗作用は非常な驚きであり、実にこの薬物の配合は、有意な相乗作用が機構的態様および薬物動力学的態様の両方において見られるという最初の報告であると信じられる。患者の側から見た実際的な有効性は、両薬物は低用量で副作用が少なく生物学的利用能が改善され、より有効的となることである。驚くべきことに、薬物は固定配合で製剤し得るので患者の便宜を著しく向上させる。
この配合が有効な適応には、特に自己免疫疾患および炎症性状態ならびに移植拒絶に付随もしくは原因となる状態を含み、例えば下記の処置(改良、適応、除去または病因もしくは症状の治療を含む)または予防(本質的もしくは完全な制御、予防または回避を含む)：
a)急性臓器または組織移植拒絶、例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、腸、または角膜移植等のレシピエントの処置、特に以下の骨髄移植等の対宿主性移植片病およびT-細胞を介する拒絶の予防および／または処置。
b)移植した臓器の慢性拒絶、特に平滑筋細胞増殖およびそれに付随する影響による脈管内膜肥大の結果として移植片の動脈の狭窄を特徴とするなどの移植片脈管病の予防
c)臓器ドナーがレシピエントと異なる種であるときに生ずる臓器の急性、超急性または慢性拒絶を含む異種移植拒絶、最も特にB-細胞を介する拒絶または抗体を介する拒絶
d)自己免疫疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えば関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)および他のリウマチ疾患等の免疫学的または自己免疫要素を病因を有する炎症性状態。本発明の相乗作用的配合を使用し得る具体的な自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、ポリコンドリティス(polychondritis)、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、(自己免疫)炎症性大腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼疾患、グレーヴス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前および後)、乾性角結膜炎および春季角膜性結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群、例えば特発性ネフローゼ症候群または微少変化ネフローゼ症候群有りもしくはなし)および若年性真菌性皮膚疾患(juvenile dermatomyositis)を含む。皮膚の自己免疫疾患および炎症性状態もまた本発明の相乗作用的配合を用いる処置および予防に適用できると考えられ、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑(erythema multiforma)、疱疹状皮膚炎(dermatitis herpetiformis)、鞏皮症、白斑、高感受性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症(epidermolysis bullosa acquisita)および皮膚の他炎症性またはアレルギー性状態、それらは喘息、アレルギーおよび塵肺症を含む肺および気道の炎症性状態等である。
それゆえ本発明では、相乗作用的有効用量のIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506)と40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、特にサイクロスポリンＡと40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとの同時投与の製品および方法を提供する
例えば、
1．自己免疫疾患もしくは炎症性状態を病んだ患者または移植レシピエント等がそのような状態もしくは拒絶に罹患している、またはその恐れのある対象者に、サイクロスポリンＡと40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの相乗作用的有効量を同時投与することを含む、自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防法。
2．自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防に使用する等の、相乗作用的有効量での40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとの同時投与用薬物の製造におけるIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)の使用。
3．自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防に使用する等の、相乗作用的有効量でのIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)との同時投与用薬物の製造における40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの使用。
4．個々に分れた単位剤形においてIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)と40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含む各部分を組合せたキットであり、当該単位剤形は、自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防等の、使用説明書を伴い、相乗的作用有効量の2化合物の投与に適当である。そのキットには、ラベルまたは図などの化合物の副用を誤りなく実施するための手段を更に含み得る。
5．40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとの同時投与促進に使用する医薬キット製造におけるIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)の使用。
6．IL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)との同時投与の促進に使用する医薬キット製造における40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの使用。
7．自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防等に、好ましくは相乗作用的有効量を同時に、分けてまたは連続して使用する配合医薬製剤としてのIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン。
8．自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶の処置または予防等の上記状態の処置または予防に使用する等の、相乗作用的有効量であり、医薬的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせてまたは付随する等の、IL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含む医薬組成物。
“相乗作用的有効量”とは、対応する適応のため各有効用量より個々に下回るが、例えば上記の計算のような相乗作用的比等での同時投与において薬学的に活性のあるIL-2転写阻害剤の用量および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの用量を意味する。さらに、“相乗作用的有効量”とは、対応する適応のための各有効用量と個々に等しく、相加作用を超える結果となるIL-2転写阻害剤の用量および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの用量を意味し得る。含まれる40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンのモル量は、IL-2転写阻害剤の量よりも有意に少なく、好ましくは１／２またはそれ未満となる。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンに対するサイクロスポリンＡの相乗作用的な重量比は、適当であるのは2:1〜180:1であり、好ましくは5:1〜50:1であり、最も好ましくは約16:1等の10:1〜20:1である。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンに対するサイクロスポリンＡの相乗作用的な重量比は、例えば5:1，6:1，7:1，8:1，9:1，10:1，11:1，12:1，13:1，14:1，15:1，16:1，17:1，18:1，19:1，20:1，21:1，22:1，23:1，24:1，25:1，26:1，27:1，28:1，29:1，30:1，31:1，32:1，33:1，34:1，35:1，36:1，37:1，38:1，39:1，40:1，41:1，42:1，43:1，44:1，45:1，46:1，47:1，48:1，49:1，50:1であり、または60:1のように50:1を超える。
化合物の絶対的用量は、個人、投与経路ならびに処置する疾患の性質および重篤度に依存して変化する。例えば、移植拒絶の予防および処置において、維持用量の約2−3倍の開始用量が移植前4−12時間において適当な投与であり、続いて1−2週間は維持用量の約2−3倍が一日のあたりの用量として適当であり、その後用量は維持用量に到達するまで1週間あたり約5%の割合で徐々に減らす。通常、ヒトなどの大型哺乳類の移植拒絶の予防および処置に使用する経口投与の40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンおよびサイクロスポリンＡの相乗作用的有効量は、上記のような相乗作用的割合であり、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン量0.01mg/kg/日〜1mg/kg/日、好ましくは約0.1mg/kg/日などの2.5mg/kg/日までを組み合わせまたは同時投与するサイクロスポリンＡ量0.5mg/kg/日〜3mg/kg/日、好ましくは約1.5mg/kg/日などの5mg/kg/日までである。それゆえこれら化合物の経口性同時投与に適当な単位剤形には、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンが0.1〜70mg、好ましくは1.0〜10.0mg、およびサイクロスポリンＡが1〜200mg、好ましくは10〜100mgの量で含まれ得る。一日あたりの経口投与用量は好ましくは１回投与で行われるが、一日あたり２、３または４回投与にまで増やしてもよい。静脈投与の場合、有効的用量は経口投与に必要な量よりも少なく、例えば経口投与の１／３である。サイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの生物学的利用能は個人によって変化するため、各患者に最適な維持用量を設定するために、サイクロスポリンＡと40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの両方をモノクローナル抗体をもとにした当分野に既知の検定を、好ましくは特に最初の数ヶ月間に適用して、サイクロスポリン類および／または40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの血中レベルを測定することが望ましい。
“同時投与”とは、同じ媒体または別個の媒体の何れかで、同時にまたは実質的に同時に(例えば15分以内に)に40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンおよびサイクロスポリンＡ等のIL-2転写阻害剤を投与することを意味し、そのため例えば経口投与の場合、両化合物は胃で同時に存在する。好ましくは、化合物は、上記５による医薬製剤等の固定配合として投与される。
上記６の医薬化合物は、幾つかの簡便な経路による投与に適当な組成物、特に飲用溶液、錠剤もしくはカプセル剤の形態の経口的、または注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態の非経口的、投与に適当な組成物を含む。幾つかの状態、例えば肝臓移植の拒絶予防として静脈注射型が好ましいけれども、通常全身的投与には経口剤形が好ましい。上記６による医薬組成物にはまた、皮膚の自己免疫疾患もしくは炎症性状態の処置のため等の、皮膚クリーム、軟膏、ゲル等の剤形、特に浸透補助剤と組み合わせまたは付随させる局所投与に適当な組成物、例えば目に用いることを目的とする等の、眼科用クリーム、ゲルまたは点眼剤の形態の組成物、そして肺および気道の自己免疫疾患または炎症性状態の処置に使用する等の吸引可能な組成物を含む。
経口投与用等の上記６の医薬的組成物は、相乗作用性比のIL-2転写阻害剤(サイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含む適当なエマルジョン、マイクロエマルジョン、エマルジョン前濃厚製剤もしくはマイクロエマルジョン前濃厚製剤、または固体分散、特に油中水型マイクロエマルジョン前濃厚製剤もしくは水中油滴マイクロエマルジョンである。
エマルジョン前濃厚製剤は、水または胃液などの水溶性の媒質でエマルジョンを形成する製剤である。エマルジョンは、成分を接触させるときに形成される不透明または実質的に不透明コロイド分散であり、例えばGB 2 270 842(その文献内容はここで引用することによりこの明細書の一部に加える)に記載されているように、直径が約2000A(200nm)を超える大きさの分散粒子を含む組成物等である。マイクロエマルジョン前濃厚製剤は、水または胃液などの水溶性の媒質で自然にマイクロエマルジョンが形成される製剤である。マイクロエマルジョンは、成分を接触させるときに自然にまたは実質的に自然に形成される透明または僅かに不透明のコロイド分散であり、例えばGB 2 222 770Aに記載されているように、直径が約2000A(200nm)未満、通常1500A(150nm)、典型的には30〜1000A(3〜100nm)の大きさの分散小滴を含む熱力学的に安定組成物等である。
好ましい組成は、親水性相、親油性相および界面活性剤(例えば、親水性相、親油性相および界面活性剤はGB 2 222 770、GB 2 257 359またはWO 96/13273に記載されており、その刊行物の内容をここでは引用により含める)を含む、マイクロエマルジョンを形成し得る水中油型マイクロエマルジョンまたは油中水型マイクロエマルジョン前濃厚製剤中、相乗作用的有効比のサイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含むものである。親水性相は、10〜50%等〜5〜50(重量)%、好ましくは15〜40(重量)%の組成物を含み得る。親油性相は、10〜85%等の5〜85(重量)%、好ましくは15〜70(重量)%の組成物を含み得る。界面活性剤は、5〜80(重量)%、好ましくは10〜70(重量)%の組成物を含み得る。
親水性相に適当な成分には、GB 2 222 770に記載されている成分を含み、例えば薬学的に許容されるC1-5アルキルまたはテトラヒドロフルフリルジ-もしくはpartial-エーテルまたは低分子量モノ-もしくはポリ-オキシ-アルカンジオール、例えば商標登録名Transcutolとして商業的に入手可能なジエチレングリコールモノエチルエーテル、または商標登録名Glycofurolとして商業的に入手可能なテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；または(特に)1,2-プロピレングリコール；またはジメチルイソソルビド、そして必要に応じてエタノール等の低アルカノールを更に含む。
親油性相に適当な成分には、中鎖脂肪酸トリグリセリド、混合したモノ-、ジ-およびトリ-グリセリドならびにエステル交換化(transesterified)エトキシル化(ethoxylated)植物油、特にグリセロール分解したトウモロコシ油から得た精製モノ-、ジ-、トリ-グリセリド、例えばグリセロールおよび飽和脂肪酸成分から遊離または実質的に遊離したものを含み、それはGB 2 284 615Bに記載され特許申請されており、その内容をここで引用することにより含める。
ある実施態様では、親油性相には、モノ-、ジ-およびトリ-グリセリドの飽和脂肪酸成分を持ち、2%またはそれ未満といった5%未満などの10(重量)%未満のグリセロール成分を持つトウモロコシ油およびグリセロールのエステル交換化生成物を含む。エステル交換化産物には、
i)モノ-グリセリドを30%〜40%等の約25(重量)%〜約50(重量)%；ジグリセリドを約45(重量)%〜約55(重量)%等の約30%〜60%；トリグリセリドを少なくとも5(重量)%、例えば約7.5〜約15(重量)%；
ii)少なくとも85(重量)%のリノール酸、オレイン酸ならびにリノール酸モノ-、ジ-およびトリ-グリセリド成分を含み；そして
モノ-、ジ-およびトリ-グリセリドの全飽和脂肪酸成分は、10(重量)%未満である。好ましい実施態様において、エステル交換化生成物には、10(重量)%未満のモノ-、ジ-およびトリ-グリセリドの全パルミチン酸およびステアリン酸成分が含まれる。
適当な界面活性剤には、天然のまたは水素化した植物油および商標登録
のもとに入手可能なポリエトキシ化ひまし油、例えばCREMOPHOR RH40またはEL；商標登録TAGATのもとに入手可能なポリオキシエチレン-グリコール脂肪酸エステル、例えばTAGAT TO；ならびに商標登録TWEENのもとに既知であり、入手可能な型のモノ-、ジ-、およびトリ-ラウリル、パルミチル、ステアリルならびにオレイルエステル等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばTWEEN 40またはTWEEN80等のエチレングリコールの反応産物を含む。これらおよび他の界面活性剤はまた、GB 2 222 770およびGB 2 257 359に記載されている。
組成物は、組成物の重量に対し0.05(重量)%〜約5(重量)%、好ましくは約0.1〜1(重量)%量の、味付け剤および／または典型的にはα-トコフェロール等の酸化防止剤をさらに必要に応じて含み得る。組成物には、酸安定化剤、例えばマロン酸、蓚酸、クエン酸または乳酸を、例えば組成物の重量に対して0.05%〜約5(重量)%、好ましくは約0.1〜1(重量)%量を含み得る。
医薬組成物を、好ましくは単位剤形として、例えば経口投与カプセルシェルに充填することにより製剤する。カプセルシェルは、軟または硬ゼラチンカプセルシェルとなり得る。例えば本発明のサイクロスポリンＡ／40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン組成物を含む適当な軟らかいカプセルは、GB 2 282 586に記載されている方法により製造でき、その記載内容は引用にこの文書に含む。しかし、望ましいならば、医薬組成物は飲料溶液形となることができ、飲用に適当なエマルジョンまたはマイクロエマルジョンシステムを供するために、水または他の水性製剤を含み得る。
用いる担体物質により、単一共融混合物、固溶体または固ミセル溶液(solid micellar solution)、有効成分／複合剤添加のガラス懸濁体またはガラス溶解物の形態の固体分散は、分子状に微細分散した形態の40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとともにサイクロスポリンＡ等のIL-2転写阻害剤を含み形成される。それゆえ、ある実施態様では、固体分散は、IL-2転写阻害剤、例えばサイクロスポリンＡを40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンおよび担体媒体で、PCT/EP96/03066に記載されているように、その内容は引用によりこの文書に含める、コプライメイトして形成される。固体分散において、IL-2転写阻害剤、例えばサイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは、無定形または本質的に無定形であり、物理的に担体媒体と結合している。典型的に組成物の全重量に対し10〜99.5(重量)%量存在する担体媒体には、水-溶解性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはその誘導体；ポリエチレングリコール、例えばPEG 2000、PEG 4000またはPEG 6000(Handbook of Pharmaceutical Excipients)；商標登録Gelucirのもと入手可能な飽和ポリグリコール化グリセリド、例えばGelucir 44/14、53/10、50/13、42/12、または35/10；またはシクロデキストリン、例えばβ-シクロデキストリンまたはα-シクロデキストリンを含み得る。
担体媒体には、例えば上記界面活性剤、または例えば商標登録名PluronicもしくはPoloxamerで既知であるポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体もしくはブロック共重合体、例えばPoloxamer 188；エトキシル化コレステリン、例えばSolulan C24；ビタミン誘導体、例えばトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート；硫酸ドデシルナトリウム(sodium dodecylsulfate or sodium laurylsulfate)；胆汁酸またはその塩、例えばコール酸、グリコール酸またはその塩、例えばコール酸ナトリウム；またはレシチンをさらに含み得る。固体分散中に存在するならば、界面活性剤は、組成物の全重量に対して20(重量)%までの量、例えば1〜15(重量)%通常存在する。他の薬学的に許容される賦形剤は、例えば上記したものは、必要なら固体分散に含まれ得る。固体分散のように製剤するとき、本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、顆粒またはパウダー型で、例えばサシェット(sachet)に入って、投与され得る。
さらなる観点において、本発明は、(i)ラパマイシンまたは40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン等のラパマイシンおよび(ii)サイクロスポリンＡまたはFK 506等のIL-2転写阻害剤を好ましくは上記したような相乗作用的比で含む、文書中で記載したようなマイクロエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン前濃厚製剤または固体分散の形態の医薬組成物を、上記状態の処置または予防、例えば自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の処置または予防における使用に提供することであり、
例えば、
マイクロエマルジョン形成可能な水中油滴マイクロエマルジョンまたは油中水型マイクロエマルジョン前濃厚製剤中に相乗有効的作用比のサイクロスポリンＡまたはラパマイシンを含み、親水性相、親油性相および界面活性剤(例えば親水性相、親油性相および界面活性剤はGB 2 222 770、GB 2 257 359またはWO96/13273(その刊行物は引用によりこの明細書に含める)に記載されており、例えば親水性相が組成物の10〜50%、好ましくは15〜40(重量)%等の5〜50(重量)%含まれ；親油性相が組成物の10〜85%、好ましくは15〜70(重量)%等の5〜85(重量)%含まれ；および界面活性剤が組成物の好ましくは10〜70(重量)%である5〜80(重量)%含む)を含む医薬組成物；
または
相乗有効的作用比のサイクロスポリンＡおよびラパマイシンを、例えばラパマイシンによるサイクロスポリンＡの共沈殿ならびに上記およびPCT/EP96/03066に記載されている(その内容は引用することにより本発明に含める)担体媒体等の固体分散の形態で含み、そして必要に応じてさらに界面活性剤、例えば上記のように組成物の全重量に対し20(重量)%までの量、例えば1〜15(重量)%を含む医薬組成物
である。
ラパマイシン等の40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとは異なるラパマイシン類を含むマイクロエマルジョン、マイクロエマルジョン前濃厚および固体分散は、製剤され、本明細書で記載したような40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含む組成物に使用され得る。
実施例１-インビトロにおける40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとサイクロスポリンＡとの間の相乗作用
相乗作用は、2つの方法のマウス混合リンパ球反応における40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとサイクロスポリンＡとの間で見られる。BALB/cおよびCBAマウス(各系より1×105)の脾臓細胞を、血清を含まない培地に連続的に希釈した化合物の存在または非存在下において底の平らな96-wellマイクロタイタープレートで2倍になるまで培養する。4日後、3H-チミジンを加える。6時間後、細胞を集め、3H-チミジンの取り込みをリキッドシンチレーションカウンティングで測定する。細胞増殖は、化合物の非存在下(100％値)または連続的に希釈した化合物もしくは化合物の配合の存在下において評価される。最大3Hチミジンの取り込み(100%値)は約240×103cpmであり、非刺激細胞のバックグラウンド3H-チミジンの取り込みは約5×103cpmである。最大増殖応答が70%(IC70)阻害される薬剤濃度は4つのパラメーターであるロジスティック関数を用いて計算される。IC70はサイクロスポリンＡでは21nM、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンでは0.3nMである。配合において、リンパ球増殖は0.05，0.1，0.2，0.4および0.8nM 40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、同時に2.5，5.0，10，15，20または25nMサイクロスポリンＡの存在下で決定される。各薬剤の配合について、各化合物のそれぞれのIC70が計算される。これらのIC70値は、各単独薬剤の処理のIC70値に関しては相対的単位に変換される。これらの相対IC70単位は、図１にイソボログラムで示している。このイソボログラムの凹型は、2化合物間における相乗作用を示す。殆どの相乗作用的配合における相乗作用の係数は、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン 0.19およびサイクロスポリンＡ 0.52であるA/AEの値などの値0.8と計算される。
実施例２-インビボにおける40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとサイクロスポリンＡとの間の相乗作用
インビボにおける相乗作用は、オスDAラット(RT1a単模式種)からのドナー臓器を使って、オスLewisラット(RT11単模式種)に同所腎臓および異所性心臓同種移植を用いて見られる。
腎臓移植して7日後、反対側の腎摘出を行う：腎摘出において、移植片は肉眼で調べ、肉眼で見て拒絶が生じているならば、実験は終了する。生存動物の腎機能不全の臨床状態を毎日モニターする。
心臓同種移植片を腹部に移植し、ドナーの大動脈とレシピエントの腎臓下の腹大動脈(infrarenal abdominal aorta)と、ドナーの右肺動脈(right pulmonary artery)とレシピエントの下大動脈とを吻合する。腹部を毎日触診し、移植片がまだ脈打っているかどうかを観察する；心臓鼓動が停止した場合、実験は終了する。
腎臓および心臓同種移植片の実験の両方において、長期生存の終了時点は、100日である。全ての場合、移植片を解剖により除去し、緩衝性ホルマリンに固定し、パラフィンに包埋する。ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した4ミクロンの薄切片について拒絶の様子を観察し、単核性細胞の浸潤の程度にもとづく細胞拒絶および実質組織(腎臓の細管、心臓の筋細胞)の損傷を“拒絶なし”、または“微少”“僅少”、“中程度”または“強度”として評価する。
移植後処置をしなかったLewisラットは7日以内に腎同種移植片を拒絶し、組織学的に強度の細胞性拒絶を示す。；未処理レシピエントの異所性心臓同種移植片は移植後7〜10日の間に鼓動停止する。同様の強度の細胞性拒絶を組織学的に示す。
サイクロスポリンＡ(NEORAL)および／または40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンをマイクロエマルジョン前濃厚媒体で毎日投与する。同種移植片生存データおよび組織学的検査結果を表1に示す。長期同種移植片生存となるサイクロスポリンＡの最小有効用量は5.0mg/(体重)kgであり、移植片の組織学的検査結果では僅かに拒絶する。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンでは、5.0mg/kg用量が、腎臓同種移植片の長期生存のために投与されなければならない；この用量は、心臓同種移植片に十分な有効とはならない。
配合処置において、サイクロスポリンＡ 1.0または2.0mg/kgの用量を、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン 0.5、1.0または2.0mg/kgの用量と組合せる。腎臓同種移植片の長期生存は、両化合物がもっとも少ない用量で見られる；心臓同種移植片の長期生存は各化合物とも1.0mg/kgで見られる。さらに長期生存する同種移植片の組織学的検査結果は改善される。単独化合物処置で長期生存を得る最小有効用量(サイクロスポリンＡでは5.0mg/kg、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンでは＞5.0mg/kg)をもとにすると、腎臓移植モデル用の相乗作用の係数は、約0.3(1.0mg/kg サイクロスポリンＡ)〜0.5(2.0mg/kg サイクロスポリンＡ)であり、心臓移植では＜0.5(1.0mg/kg サイクロスポリンＡ)および＜0.7(2.0mg/kg サイクロスポリンＡ)である。それゆえ、その化合物のインビボの相乗作用は、インビトロの結果からの予想を越える。
実施例３-薬物動力学的相互作用
マイクロエマルジョン(それぞれ、1.5mg/kgおよび3mg/kg)中、静脈注射(ボラス)(それぞれ、1mg/kgおよび3mg/kg)または経口の何れかとして、3H-ラベルした40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを14C-ラベルしたサイクロスポリンＡと同時にオスラットに投与する。両化合物の全血中濃度は液体クロマトグラフィー-逆アイソトープ希釈(LC-RID)で測定する。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンおよびサイクロスポリンＡの相互作用は、同時投与後と各試験化合物単独の投与後の薬物動力学を比較することにより調査し、表2、3に示す結果となる。
クリアランスおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの分布は、サイクロスポリンＡの同時投与により減少する(2倍)；他方、サイクロスポリンＡの性質は、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンにより影響を受けない。サイクロスポリンとの経口同時投与後に観察される40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの血中レベルの上昇(2倍)は、クリアランスおよび分布の減少に帰し得るのに対し、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンによる経口同時投与後のサイクロスポリン血中レベルの2倍上昇は、より高い吸収に帰すこととなり得る。
実施例４-配合製剤
経口投与に適当な軟ゼラチンカプセルは、500mg用量中、以下の組成物を含むように製造する
サイクロスポリンＡ 50mg
40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン 5mg
1,2-プロピレングリコール 50mg
無水エタノール 50mg
トウモロコシ油のモノ-、ジ-、トリ-グリセリド 154.5mg
クロモア RH40 190mg
DL-α-トコフェロール 0.5mg
合計 500mg
組成物は安定しており、沈殿は観察されない。
実施例５〜９-配合製剤
経口投与に適当な軟ゼラチンカプセルは、何れも500mg用量中、以下の組成物を含むように製造する
組成物は安定しており、沈殿は観察されない。
実施例１０
固体分散製剤は、以下の成分(重量部)を含むように製造する：
サイクロンポリンＡ 10
40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン 1
HPMC 3 cps 75
Poloxamer 188 14
成分は、無水エタノール／アセトン 1:1混合物に溶解する。溶媒を蒸発させ、得られた乾燥残渣を平均粒子サイズ約0.1〜0.4mmの良好なパウダーにする。良好なパウダーを錠剤化し、硬カプセルに充填する。
40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは以下の構造を有する。
サイクロスポリンＡ(シクロスポリン(Ciclosporin)またはサイクロスポリン(Cyclosporine)としても知られている)は、免疫抑制性環状ウンデカペプチドである。この構造は、例えばThe Merck Index, 11th Edition;Merck & Co.,Inc.,;Rahway, New Jersey, USA(1989)のリスト番号2759に開示されている。サイクロスポリンＡの製剤は、SANDIMMUNまたはSANDIMMUNEの商標登録のもと商業的に入手可能であり、サイクロスポリンＡのマイクロエマルジョン前濃厚製剤は、NEORALまたはOPTORALの商標登録のもと販売されている。サイクロスポリンＡは、例えば臓器移植による移植拒絶および骨髄移植等による対宿主性移植片病の予防または処置に、免疫抑制剤として広く使用されている。しかしながら、高用量において、腎および肝機能に影響し得る。さらに、重要なことに水溶性医薬的システム等のほとんどの医薬的に許容される溶媒に不溶性であるために、サイクロスポリンＡは製剤が困難であり、ほとんどの製剤において経口性の生物学的利用能は変化しやすい。結局、サイクロスポリンＡは、移植患者の急性拒絶の症状発現の予防および処置に高い有効性があり、それゆえ長期移植片生存、慢性拒絶、移植片(移植片脈管病)における血管平滑筋増殖による動脈狭窄症の発現に寄与するけれども、移植後の患者、例えば心臓移植レシピエントに深刻な問題を残す。主としてT-細胞を阻害するサイクロスポリンＡは、以下の異種移植手術に見られるように抗体を介する拒絶予防に特に影響はしない。
FK506は、ストレプトマイセス・ツクバシエンシスNo.9993によって生産されるマクロライド免疫抑制剤である。FK506の構造は、Ａ５項としてMerck Index、前掲、付録に掲載されている。FK506もまた免疫抑制剤として使用される。その構造は、サイクロスポリンＡとは異にするが、作用機構が類似し、すなわち、サイトカイン抑制、特にIL-2抑制を通じてT-細胞を阻害する。それは、サイクロスポリンＡよりも幾分よく効くが、より毒性が強く、溶解性が低く生物学的利用能および代謝が変化しやすいため製剤も困難である。
原則的にまたは主たる部分で直接的もしくは間接的なIL-2遺伝子転写阻害に由来する免疫抑制活性を有する免疫抑制化合物(例えばコルチコイド、アスコマイシンおよびサイクロスポリン；特にサイクロスポリンＡ、FK506およびそれらの様々な免疫抑制性誘導体および類似体；特にIL-2レポーター遺伝子検定において少なくともサイクロスポリンＡと同じくらいに活性のある化合物)を、ここでは“IL-2転写阻害剤”として述べる。
IL-2転写阻害剤および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、特にサイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは、相乗的に作用し、そのため有効な免疫抑制は、個別の有効量未満の用量での同時投与(co-administration)で見られることを驚くべきことに発見した。さらに、この相乗的配合は改善等の処置に有用であり、急性拒絶ばかりでなく慢性拒絶および異種移植拒絶をもまた予防するのに有用である。相乗作用的有効量の2化合物の同時投与により、免疫抑制において各化合物の用量が重要なことに少なくなり、それゆえ副作用が少なくなり、慢性拒絶および異種移植拒絶の予防により、処置の医薬的利用性が増す。
相乗作用は、Berenbaum, Clin. Exp. Immunol.(1977)28:1に記載されているように計算し、Chou, et al. Transpl. Proc. (1994)26:3043に記載されているように2薬物間の機構の違いを校正する相互作用条件を用いる。相乗作用の係数は
注目すべきことに、IL-2転写阻害剤および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは2種の態様で相乗作用が見られる。例えばインビトロの結果に見られる機構的態様において、2化合物に固有の免疫抑制活性は、同時投与において相乗的に高められる。さらに薬物動力学的態様において、同時投与において両化合物の観察される血中レベルは、個々の化合物および対応する化合物の何れかの投与により達成される血中レベルを超え顕著に改善されており、観察されるインビボの相乗作用は、インビトロの結果による予測よりも大きい。薬物動力学的相互相乗作用と組み合わせた機構的相乗作用は非常な驚きであり、実にこの薬物の配合は、有意な相乗作用が機構的態様および薬物動力学的態様の両方において見られるという最初の報告であると信じられる。患者の側から見た実際的な有効性は、両薬物は低用量で副作用が少なく生物学的利用能が改善され、より有効的となることである。驚くべきことに、薬物は固定配合で製剤し得るので患者の便宜を著しく向上させる。
この配合が有効な適応には、特に自己免疫疾患および炎症性状態ならびに移植拒絶に付随もしくは原因となる状態を含み、例えば下記の処置(改良、適応、除去または病因もしくは症状の治療を含む)または予防(本質的もしくは完全な制御、予防または回避を含む)：
a)急性臓器または組織移植拒絶、例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、腸、または角膜移植等のレシピエントの処置、特に以下の骨髄移植等の対宿主性移植片病およびT-細胞を介する拒絶の予防および／または処置。
b)移植した臓器の慢性拒絶、特に平滑筋細胞増殖およびそれに付随する影響による脈管内膜肥大の結果として移植片の動脈の狭窄を特徴とするなどの移植片脈管病の予防
c)臓器ドナーがレシピエントと異なる種であるときに生ずる臓器の急性、超急性または慢性拒絶を含む異種移植拒絶、最も特にB-細胞を介する拒絶または抗体を介する拒絶
d)自己免疫疾患および炎症性状態、特に関節炎(例えば関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)および他のリウマチ疾患等の免疫学的または自己免疫要素を病因を有する炎症性状態。本発明の相乗作用的配合を使用し得る具体的な自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトーデス、ポリコンドリティス(polychondritis)、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、(自己免疫)炎症性大腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼疾患、グレーヴス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前および後)、乾性角結膜炎および春季角膜性結膜炎、間質性肺繊維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群、例えば特発性ネフローゼ症候群または微少変化ネフローゼ症候群有りもしくはなし)および若年性真菌性皮膚疾患(juvenile dermatomyositis)を含む。皮膚の自己免疫疾患および炎症性状態もまた本発明の相乗作用的配合を用いる処置および予防に適用できると考えられ、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑(erythema multiforma)、疱疹状皮膚炎(dermatitis herpetiformis)、鞏皮症、白斑、高感受性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症(epidermolysis bullosa acquisita)および皮膚の他炎症性またはアレルギー性状態、それらは喘息、アレルギーおよび塵肺症を含む肺および気道の炎症性状態等である。
それゆえ本発明では、相乗作用的有効用量のIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506)と40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、特にサイクロスポリンＡと40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとの同時投与の製品および方法を提供する
例えば、
1．自己免疫疾患もしくは炎症性状態を病んだ患者または移植レシピエント等がそのような状態もしくは拒絶に罹患している、またはその恐れのある対象者に、サイクロスポリンＡと40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの相乗作用的有効量を同時投与することを含む、自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防法。
2．自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防に使用する等の、相乗作用的有効量での40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとの同時投与用薬物の製造におけるIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)の使用。
3．自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防に使用する等の、相乗作用的有効量でのIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)との同時投与用薬物の製造における40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの使用。
4．個々に分れた単位剤形においてIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)と40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含む各部分を組合せたキットであり、当該単位剤形は、自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防等の、使用説明書を伴い、相乗的作用有効量の2化合物の投与に適当である。そのキットには、ラベルまたは図などの化合物の副用を誤りなく実施するための手段を更に含み得る。
5．40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとの同時投与促進に使用する医薬キット製造におけるIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)の使用。
6．IL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)との同時投与の促進に使用する医薬キット製造における40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの使用。
7．自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の上記状態の処置または予防等に、好ましくは相乗作用的有効量を同時に、分けてまたは連続して使用する配合医薬製剤としてのIL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン。
8．自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶の処置または予防等の上記状態の処置または予防に使用する等の、相乗作用的有効量であり、医薬的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせてまたは付随する等の、IL-2転写阻害剤(例えばサイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含む医薬組成物。
“相乗作用的有効量”とは、対応する適応のため各有効用量より個々に下回るが、例えば上記の計算のような相乗作用的比等での同時投与において薬学的に活性のあるIL-2転写阻害剤の用量および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの用量を意味する。さらに、“相乗作用的有効量”とは、対応する適応のための各有効用量と個々に等しく、相加作用を超える結果となるIL-2転写阻害剤の用量および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの用量を意味し得る。含まれる40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンのモル量は、IL-2転写阻害剤の量よりも有意に少なく、好ましくは１／２またはそれ未満となる。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンに対するサイクロスポリンＡの相乗作用的な重量比は、適当であるのは2:1〜180:1であり、好ましくは5:1〜50:1であり、最も好ましくは約16:1等の10:1〜20:1である。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンに対するサイクロスポリンＡの相乗作用的な重量比は、例えば5:1，6:1，7:1，8:1，9:1，10:1，11:1，12:1，13:1，14:1，15:1，16:1，17:1，18:1，19:1，20:1，21:1，22:1，23:1，24:1，25:1，26:1，27:1，28:1，29:1，30:1，31:1，32:1，33:1，34:1，35:1，36:1，37:1，38:1，39:1，40:1，41:1，42:1，43:1，44:1，45:1，46:1，47:1，48:1，49:1，50:1であり、または60:1のように50:1を超える。
化合物の絶対的用量は、個人、投与経路ならびに処置する疾患の性質および重篤度に依存して変化する。例えば、移植拒絶の予防および処置において、維持用量の約2−3倍の開始用量が移植前4−12時間において適当な投与であり、続いて1−2週間は維持用量の約2−3倍が一日のあたりの用量として適当であり、その後用量は維持用量に到達するまで1週間あたり約5%の割合で徐々に減らす。通常、ヒトなどの大型哺乳類の移植拒絶の予防および処置に使用する経口投与の40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンおよびサイクロスポリンＡの相乗作用的有効量は、上記のような相乗作用的割合であり、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン量0.01mg/kg/日〜1mg/kg/日、好ましくは約0.1mg/kg/日などの2.5mg/kg/日までを組み合わせまたは同時投与するサイクロスポリンＡ量0.5mg/kg/日〜3mg/kg/日、好ましくは約1.5mg/kg/日などの5mg/kg/日までである。それゆえこれら化合物の経口性同時投与に適当な単位剤形には、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンが0.1〜70mg、好ましくは1.0〜10.0mg、およびサイクロスポリンＡが1〜200mg、好ましくは10〜100mgの量で含まれ得る。一日あたりの経口投与用量は好ましくは１回投与で行われるが、一日あたり２、３または４回投与にまで増やしてもよい。静脈投与の場合、有効的用量は経口投与に必要な量よりも少なく、例えば経口投与の１／３である。サイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの生物学的利用能は個人によって変化するため、各患者に最適な維持用量を設定するために、サイクロスポリンＡと40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの両方をモノクローナル抗体をもとにした当分野に既知の検定を、好ましくは特に最初の数ヶ月間に適用して、サイクロスポリン類および／または40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの血中レベルを測定することが望ましい。
“同時投与”とは、同じ媒体または別個の媒体の何れかで、同時にまたは実質的に同時に(例えば15分以内に)に40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンおよびサイクロスポリンＡ等のIL-2転写阻害剤を投与することを意味し、そのため例えば経口投与の場合、両化合物は胃で同時に存在する。好ましくは、化合物は、上記５による医薬製剤等の固定配合として投与される。
上記６の医薬化合物は、幾つかの簡便な経路による投与に適当な組成物、特に飲用溶液、錠剤もしくはカプセル剤の形態の経口的、または注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態の非経口的、投与に適当な組成物を含む。幾つかの状態、例えば肝臓移植の拒絶予防として静脈注射型が好ましいけれども、通常全身的投与には経口剤形が好ましい。上記６による医薬組成物にはまた、皮膚の自己免疫疾患もしくは炎症性状態の処置のため等の、皮膚クリーム、軟膏、ゲル等の剤形、特に浸透補助剤と組み合わせまたは付随させる局所投与に適当な組成物、例えば目に用いることを目的とする等の、眼科用クリーム、ゲルまたは点眼剤の形態の組成物、そして肺および気道の自己免疫疾患または炎症性状態の処置に使用する等の吸引可能な組成物を含む。
経口投与用等の上記６の医薬的組成物は、相乗作用性比のIL-2転写阻害剤(サイクロスポリンＡまたはFK506、特にサイクロスポリンＡ)および40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含む適当なエマルジョン、マイクロエマルジョン、エマルジョン前濃厚製剤もしくはマイクロエマルジョン前濃厚製剤、または固体分散、特に油中水型マイクロエマルジョン前濃厚製剤もしくは水中油滴マイクロエマルジョンである。
エマルジョン前濃厚製剤は、水または胃液などの水溶性の媒質でエマルジョンを形成する製剤である。エマルジョンは、成分を接触させるときに形成される不透明または実質的に不透明コロイド分散であり、例えばGB 2 270 842(その文献内容はここで引用することによりこの明細書の一部に加える)に記載されているように、直径が約2000A(200nm)を超える大きさの分散粒子を含む組成物等である。マイクロエマルジョン前濃厚製剤は、水または胃液などの水溶性の媒質で自然にマイクロエマルジョンが形成される製剤である。マイクロエマルジョンは、成分を接触させるときに自然にまたは実質的に自然に形成される透明または僅かに不透明のコロイド分散であり、例えばGB 2 222 770Aに記載されているように、直径が約2000A(200nm)未満、通常1500A(150nm)、典型的には30〜1000A(3〜100nm)の大きさの分散小滴を含む熱力学的に安定組成物等である。
好ましい組成は、親水性相、親油性相および界面活性剤(例えば、親水性相、親油性相および界面活性剤はGB 2 222 770、GB 2 257 359またはWO 96/13273に記載されており、その刊行物の内容をここでは引用により含める)を含む、マイクロエマルジョンを形成し得る水中油型マイクロエマルジョンまたは油中水型マイクロエマルジョン前濃厚製剤中、相乗作用的有効比のサイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含むものである。親水性相は、10〜50%等〜5〜50(重量)%、好ましくは15〜40(重量)%の組成物を含み得る。親油性相は、10〜85%等の5〜85(重量)%、好ましくは15〜70(重量)%の組成物を含み得る。界面活性剤は、5〜80(重量)%、好ましくは10〜70(重量)%の組成物を含み得る。
親水性相に適当な成分には、GB 2 222 770に記載されている成分を含み、例えば薬学的に許容されるC1-5アルキルまたはテトラヒドロフルフリルジ-もしくはpartial-エーテルまたは低分子量モノ-もしくはポリ-オキシ-アルカンジオール、例えば商標登録名Transcutolとして商業的に入手可能なジエチレングリコールモノエチルエーテル、または商標登録名Glycofurolとして商業的に入手可能なテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；または(特に)1,2-プロピレングリコール；またはジメチルイソソルビド、そして必要に応じてエタノール等の低アルカノールを更に含む。
親油性相に適当な成分には、中鎖脂肪酸トリグリセリド、混合したモノ-、ジ-およびトリ-グリセリドならびにエステル交換化(transesterified)エトキシル化(ethoxylated)植物油、特にグリセロール分解したトウモロコシ油から得た精製モノ-、ジ-、トリ-グリセリド、例えばグリセロールおよび飽和脂肪酸成分から遊離または実質的に遊離したものを含み、それはGB 2 284 615Bに記載され特許申請されており、その内容をここで引用することにより含める。
ある実施態様では、親油性相には、モノ-、ジ-およびトリ-グリセリドの飽和脂肪酸成分を持ち、2%またはそれ未満といった5%未満などの10(重量)%未満のグリセロール成分を持つトウモロコシ油およびグリセロールのエステル交換化生成物を含む。エステル交換化産物には、
i)モノ-グリセリドを30%〜40%等の約25(重量)%〜約50(重量)%；ジグリセリドを約45(重量)%〜約55(重量)%等の約30%〜60%；トリグリセリドを少なくとも5(重量)%、例えば約7.5〜約15(重量)%；
ii)少なくとも85(重量)%のリノール酸、オレイン酸ならびにリノール酸モノ-、ジ-およびトリ-グリセリド成分を含み；そして
モノ-、ジ-およびトリ-グリセリドの全飽和脂肪酸成分は、10(重量)%未満である。好ましい実施態様において、エステル交換化生成物には、10(重量)%未満のモノ-、ジ-およびトリ-グリセリドの全パルミチン酸およびステアリン酸成分が含まれる。
適当な界面活性剤には、天然のまたは水素化した植物油および商標登録
組成物は、組成物の重量に対し0.05(重量)%〜約5(重量)%、好ましくは約0.1〜1(重量)%量の、味付け剤および／または典型的にはα-トコフェロール等の酸化防止剤をさらに必要に応じて含み得る。組成物には、酸安定化剤、例えばマロン酸、蓚酸、クエン酸または乳酸を、例えば組成物の重量に対して0.05%〜約5(重量)%、好ましくは約0.1〜1(重量)%量を含み得る。
医薬組成物を、好ましくは単位剤形として、例えば経口投与カプセルシェルに充填することにより製剤する。カプセルシェルは、軟または硬ゼラチンカプセルシェルとなり得る。例えば本発明のサイクロスポリンＡ／40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン組成物を含む適当な軟らかいカプセルは、GB 2 282 586に記載されている方法により製造でき、その記載内容は引用にこの文書に含む。しかし、望ましいならば、医薬組成物は飲料溶液形となることができ、飲用に適当なエマルジョンまたはマイクロエマルジョンシステムを供するために、水または他の水性製剤を含み得る。
用いる担体物質により、単一共融混合物、固溶体または固ミセル溶液(solid micellar solution)、有効成分／複合剤添加のガラス懸濁体またはガラス溶解物の形態の固体分散は、分子状に微細分散した形態の40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとともにサイクロスポリンＡ等のIL-2転写阻害剤を含み形成される。それゆえ、ある実施態様では、固体分散は、IL-2転写阻害剤、例えばサイクロスポリンＡを40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンおよび担体媒体で、PCT/EP96/03066に記載されているように、その内容は引用によりこの文書に含める、コプライメイトして形成される。固体分散において、IL-2転写阻害剤、例えばサイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンは、無定形または本質的に無定形であり、物理的に担体媒体と結合している。典型的に組成物の全重量に対し10〜99.5(重量)%量存在する担体媒体には、水-溶解性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはその誘導体；ポリエチレングリコール、例えばPEG 2000、PEG 4000またはPEG 6000(Handbook of Pharmaceutical Excipients)；商標登録Gelucirのもと入手可能な飽和ポリグリコール化グリセリド、例えばGelucir 44/14、53/10、50/13、42/12、または35/10；またはシクロデキストリン、例えばβ-シクロデキストリンまたはα-シクロデキストリンを含み得る。
担体媒体には、例えば上記界面活性剤、または例えば商標登録名PluronicもしくはPoloxamerで既知であるポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体もしくはブロック共重合体、例えばPoloxamer 188；エトキシル化コレステリン、例えばSolulan C24；ビタミン誘導体、例えばトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート；硫酸ドデシルナトリウム(sodium dodecylsulfate or sodium laurylsulfate)；胆汁酸またはその塩、例えばコール酸、グリコール酸またはその塩、例えばコール酸ナトリウム；またはレシチンをさらに含み得る。固体分散中に存在するならば、界面活性剤は、組成物の全重量に対して20(重量)%までの量、例えば1〜15(重量)%通常存在する。他の薬学的に許容される賦形剤は、例えば上記したものは、必要なら固体分散に含まれ得る。固体分散のように製剤するとき、本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、顆粒またはパウダー型で、例えばサシェット(sachet)に入って、投与され得る。
さらなる観点において、本発明は、(i)ラパマイシンまたは40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン等のラパマイシンおよび(ii)サイクロスポリンＡまたはFK 506等のIL-2転写阻害剤を好ましくは上記したような相乗作用的比で含む、文書中で記載したようなマイクロエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン前濃厚製剤または固体分散の形態の医薬組成物を、上記状態の処置または予防、例えば自己免疫疾患もしくは炎症性状態または移植拒絶、特に慢性拒絶もしくは異種移植拒絶等の処置または予防における使用に提供することであり、
例えば、
マイクロエマルジョン形成可能な水中油滴マイクロエマルジョンまたは油中水型マイクロエマルジョン前濃厚製剤中に相乗有効的作用比のサイクロスポリンＡまたはラパマイシンを含み、親水性相、親油性相および界面活性剤(例えば親水性相、親油性相および界面活性剤はGB 2 222 770、GB 2 257 359またはWO96/13273(その刊行物は引用によりこの明細書に含める)に記載されており、例えば親水性相が組成物の10〜50%、好ましくは15〜40(重量)%等の5〜50(重量)%含まれ；親油性相が組成物の10〜85%、好ましくは15〜70(重量)%等の5〜85(重量)%含まれ；および界面活性剤が組成物の好ましくは10〜70(重量)%である5〜80(重量)%含む)を含む医薬組成物；
または
相乗有効的作用比のサイクロスポリンＡおよびラパマイシンを、例えばラパマイシンによるサイクロスポリンＡの共沈殿ならびに上記およびPCT/EP96/03066に記載されている(その内容は引用することにより本発明に含める)担体媒体等の固体分散の形態で含み、そして必要に応じてさらに界面活性剤、例えば上記のように組成物の全重量に対し20(重量)%までの量、例えば1〜15(重量)%を含む医薬組成物
である。
ラパマイシン等の40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとは異なるラパマイシン類を含むマイクロエマルジョン、マイクロエマルジョン前濃厚および固体分散は、製剤され、本明細書で記載したような40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含む組成物に使用され得る。
実施例１-インビトロにおける40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとサイクロスポリンＡとの間の相乗作用
相乗作用は、2つの方法のマウス混合リンパ球反応における40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとサイクロスポリンＡとの間で見られる。BALB/cおよびCBAマウス(各系より1×105)の脾臓細胞を、血清を含まない培地に連続的に希釈した化合物の存在または非存在下において底の平らな96-wellマイクロタイタープレートで2倍になるまで培養する。4日後、3H-チミジンを加える。6時間後、細胞を集め、3H-チミジンの取り込みをリキッドシンチレーションカウンティングで測定する。細胞増殖は、化合物の非存在下(100％値)または連続的に希釈した化合物もしくは化合物の配合の存在下において評価される。最大3Hチミジンの取り込み(100%値)は約240×103cpmであり、非刺激細胞のバックグラウンド3H-チミジンの取り込みは約5×103cpmである。最大増殖応答が70%(IC70)阻害される薬剤濃度は4つのパラメーターであるロジスティック関数を用いて計算される。IC70はサイクロスポリンＡでは21nM、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンでは0.3nMである。配合において、リンパ球増殖は0.05，0.1，0.2，0.4および0.8nM 40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、同時に2.5，5.0，10，15，20または25nMサイクロスポリンＡの存在下で決定される。各薬剤の配合について、各化合物のそれぞれのIC70が計算される。これらのIC70値は、各単独薬剤の処理のIC70値に関しては相対的単位に変換される。これらの相対IC70単位は、図１にイソボログラムで示している。このイソボログラムの凹型は、2化合物間における相乗作用を示す。殆どの相乗作用的配合における相乗作用の係数は、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン 0.19およびサイクロスポリンＡ 0.52であるA/AEの値などの値0.8と計算される。
実施例２-インビボにおける40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンとサイクロスポリンＡとの間の相乗作用
インビボにおける相乗作用は、オスDAラット(RT1a単模式種)からのドナー臓器を使って、オスLewisラット(RT11単模式種)に同所腎臓および異所性心臓同種移植を用いて見られる。
腎臓移植して7日後、反対側の腎摘出を行う：腎摘出において、移植片は肉眼で調べ、肉眼で見て拒絶が生じているならば、実験は終了する。生存動物の腎機能不全の臨床状態を毎日モニターする。
心臓同種移植片を腹部に移植し、ドナーの大動脈とレシピエントの腎臓下の腹大動脈(infrarenal abdominal aorta)と、ドナーの右肺動脈(right pulmonary artery)とレシピエントの下大動脈とを吻合する。腹部を毎日触診し、移植片がまだ脈打っているかどうかを観察する；心臓鼓動が停止した場合、実験は終了する。
腎臓および心臓同種移植片の実験の両方において、長期生存の終了時点は、100日である。全ての場合、移植片を解剖により除去し、緩衝性ホルマリンに固定し、パラフィンに包埋する。ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した4ミクロンの薄切片について拒絶の様子を観察し、単核性細胞の浸潤の程度にもとづく細胞拒絶および実質組織(腎臓の細管、心臓の筋細胞)の損傷を“拒絶なし”、または“微少”“僅少”、“中程度”または“強度”として評価する。
移植後処置をしなかったLewisラットは7日以内に腎同種移植片を拒絶し、組織学的に強度の細胞性拒絶を示す。；未処理レシピエントの異所性心臓同種移植片は移植後7〜10日の間に鼓動停止する。同様の強度の細胞性拒絶を組織学的に示す。
サイクロスポリンＡ(NEORAL)および／または40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンをマイクロエマルジョン前濃厚媒体で毎日投与する。同種移植片生存データおよび組織学的検査結果を表1に示す。長期同種移植片生存となるサイクロスポリンＡの最小有効用量は5.0mg/(体重)kgであり、移植片の組織学的検査結果では僅かに拒絶する。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンでは、5.0mg/kg用量が、腎臓同種移植片の長期生存のために投与されなければならない；この用量は、心臓同種移植片に十分な有効とはならない。
配合処置において、サイクロスポリンＡ 1.0または2.0mg/kgの用量を、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン 0.5、1.0または2.0mg/kgの用量と組合せる。腎臓同種移植片の長期生存は、両化合物がもっとも少ない用量で見られる；心臓同種移植片の長期生存は各化合物とも1.0mg/kgで見られる。さらに長期生存する同種移植片の組織学的検査結果は改善される。単独化合物処置で長期生存を得る最小有効用量(サイクロスポリンＡでは5.0mg/kg、40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンでは＞5.0mg/kg)をもとにすると、腎臓移植モデル用の相乗作用の係数は、約0.3(1.0mg/kg サイクロスポリンＡ)〜0.5(2.0mg/kg サイクロスポリンＡ)であり、心臓移植では＜0.5(1.0mg/kg サイクロスポリンＡ)および＜0.7(2.0mg/kg サイクロスポリンＡ)である。それゆえ、その化合物のインビボの相乗作用は、インビトロの結果からの予想を越える。
マイクロエマルジョン(それぞれ、1.5mg/kgおよび3mg/kg)中、静脈注射(ボラス)(それぞれ、1mg/kgおよび3mg/kg)または経口の何れかとして、3H-ラベルした40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを14C-ラベルしたサイクロスポリンＡと同時にオスラットに投与する。両化合物の全血中濃度は液体クロマトグラフィー-逆アイソトープ希釈(LC-RID)で測定する。40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンおよびサイクロスポリンＡの相互作用は、同時投与後と各試験化合物単独の投与後の薬物動力学を比較することにより調査し、表2、3に示す結果となる。
実施例４-配合製剤
経口投与に適当な軟ゼラチンカプセルは、500mg用量中、以下の組成物を含むように製造する
サイクロスポリンＡ 50mg
40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン 5mg
1,2-プロピレングリコール 50mg
無水エタノール 50mg
トウモロコシ油のモノ-、ジ-、トリ-グリセリド 154.5mg
クロモア RH40 190mg
DL-α-トコフェロール 0.5mg
合計 500mg
組成物は安定しており、沈殿は観察されない。
実施例５〜９-配合製剤
経口投与に適当な軟ゼラチンカプセルは、何れも500mg用量中、以下の組成物を含むように製造する
実施例１０
固体分散製剤は、以下の成分(重量部)を含むように製造する：
サイクロンポリンＡ 10
40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン 1
HPMC 3 cps 75
Poloxamer 188 14
成分は、無水エタノール／アセトン 1:1混合物に溶解する。溶媒を蒸発させ、得られた乾燥残渣を平均粒子サイズ約0.1〜0.4mmの良好なパウダーにする。良好なパウダーを錠剤化し、硬カプセルに充填する。
Claims (8)
- 相乗作用的有効量のサイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンを含んでなる医薬製剤。
- サイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンが組み合せて製剤化された、請求項１に記載の製剤。
- サイクロスポリンＡおよび40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンが個別的に製剤化された、請求項１に記載の製剤。
- 医薬的に許容される希釈剤もしくは担体を含んでなる、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
- マイクロエマルジョン、マイクロエマルジョン前濃縮物または固体分散の形態の請求項４の製剤。
- サイクロスポリンＡに対する40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの重量比が１：５〜１：５０である請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
- サイクロスポリンＡに対する40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの重量比が１：１０〜１：２０である請求項６に記載の製剤。
- サイクロスポリンＡに対する40-Ｏ-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンの重量比が約１：１６である請求項６に記載の製剤。
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