JP3916481B2 - 両親媒性共重合体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬剤送達システム(ドラッグデリバリーシステム、DDS)に有用な新規生分解性両親媒性共重合体および新規界面活性剤、乳化剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
現在、多くの医薬品が開発され、我々はそれらの恩恵を広く受けている。しかしながら、現在開発されている製剤には、少なからず副作用の問題を伴う。特に、抗癌剤は副作用がとても強く、患者に与える負担は非常に大きい。したがって、抗癌剤を積極的に投与できないのが現状である。近年、ドラッグデリバリーシステム(DDS)という薬剤輸送に関する新しい技術が提唱されている。薬剤の体内動態を精密に制御し、ある特定の場所に一定の速度で薬剤を送達することで、薬剤の副作用を大幅に減少させ、長期間の治療効果を得ようとするものである。
近年、この概念を具現化すべく、様々な薬剤を生分解性高分子によってマイクロカプセル(高分子微粒子)化する研究が数多くの研究グループによって行われてきた。
【0003】
このような生分解性高分子の具体例としては、例えばポリ乳酸(PLA)やポリグリコール酸(PGA)のようなポリヒドロキシカルボン酸を挙げることができる。例えば、特開昭62−64824号公報にはグリコール酸の二量体であるグリコリドと乳酸の二量体であるラクチドとを開環共重合させることにより、徐放性薬剤の基材として有用な低分子量、多分散性の乳酸−グリコール酸共重合体を得る方法が開示されている。
しかし、これらの微粒子製剤では薬剤の徐放速度を精密に制御できていない。また、既往の研究から、徐放速度の精密制御には、既存材料を用いたプロセス工学的なアプローチには限界があると考えられる。
本発明者らは、高分子微粒子からの薬剤放出の精密制御には、微粒子表面の改質が必要と考えている。微粒子表面を化学修飾することによって、コアシェル構造の設計が可能となる。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、生分解性高分子微粒子の表面改質に有効な高分子界面活性剤、乳化剤として有用な新規重合体を提供することを目的とする。該新規重合体は、▲1▼DDS用高分子微粒子に使用されるポリ乳酸等の生分解性高分子と親和性をもつこと、▲2▼水溶性または強い親水性を示し、界面活性能を有すること、▲3▼生分解性を有すること、等の条件をみたす、両親媒性、生分解性の高分子であることが望まれる。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記従来技術の問題に鑑み、鋭意検討を進めた結果、構造中に疎水性アルキル鎖と親水性ポリアルキレングリコール鎖とポリヒドロキシカルボン酸鎖を有する共重合体が上記要件を満たすことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、脂肪族炭化水素鎖(A)、ポリアルキレングリコール鎖(B)、ポリヒドロキシカルボン酸鎖(C)とからなり、A鎖、B鎖、C鎖がエステル結合で結合したABC型ブロック共重合体であって、各構成成分の重量組成比が、A/B=3/1〜1/1500、A/C=1/1〜1/1500であり、重量平均分子量が500以上20万以下である、共重合体である。
また、本発明は、上記共重合体を含む界面活性剤、および乳化剤である。
【0006】
【発明の実施の形態】
本出願の特許請求の範囲及び明細書において用いる「脂肪族炭化水素」なる語の概念には、直鎖状のみならず、分枝状、環状のものも包含し、ベンゼン環等の芳香族官能基を含まない炭化水素鎖のことをさし、炭化水素鎖中に、N、O、S等のCやH以外の原子が含まれていても良い。
好ましくは炭素数5〜24の直鎖または分岐の飽和または不飽和のCとHからなる炭化水素基であり、さらに好ましくは炭素数5〜24のCとHからなる不飽和炭化水素基である。
【0007】
本発明でいうポリアルキレングリコールとは、アルキレングリコールが脱水重縮合した構造をもつ重合体であり、例えばアルキレンオキサイドの開環重合反応等によって得られる。具体的には例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリトリメチレングリコール、ポリテトラメチレングリコール等が挙げられる。好ましくはポリエチレングリコールである。
本発明でいうポリヒドロキシカルボン酸は、ヒドロキシカルボン酸が脱水重縮合した構造をもつ重合体であり、例えばヒドロキシカルボン酸の脱水重縮合反応や、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン等のラクトン類(環状エステル類)の開環重合反応によって得られる。具体的にはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、およびこれらの共重合体等が挙げられる。好ましくはポリ乳酸である。
【0008】
本発明にかかる共重合体は、脂肪族炭化水素鎖(A)、ポリアルキレングリコール鎖(B)、およびポリヒドロキシカルボン酸鎖(C)がエステル結合で結合したABC型ブロック共重合体である。本発明の目的とする界面活性能の効果的な発現のためには、各構成成分の重量組成比が
A/B=3/1〜1/1500、A/C=1/1〜1/1500であることが好ましい。
特にA鎖は一定以上の鎖長を有する脂肪族炭化水素鎖であることが重要である。A鎖が一定以上の鎖長を有することにより、有効な疎水性を発揮することとなり、疎水性のA鎖が親水性のB鎖と結合し、さらに疎水性のC鎖と結合した、疎水性−親水性−疎水性の3元ブロック共重合体となるため、効果的な界面活性の発現に寄与する。
【0009】
A鎖は炭素数5〜24の直鎖または分岐状の飽和または不飽和のCとHからなる脂肪族炭化水素が好ましい。特に好ましくはCとHからなる不飽和炭化水素である。A鎖が不飽和脂肪族炭化水素の場合、不飽和結合を利用してさらに他の反応性化合物との反応(酸化、重合、架橋等)を行わせることができる。他の反応性化合物の好例は、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸等である。
式(1)における置換基は以下の通りである。
R1は、炭素原子数4〜23の飽和もしくは不飽和炭化水素基であり、具体例としては、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ラウリル、ステアリル等のアルキル基、オレイル等のアルケニル基等が挙げられる。好ましくは不飽和炭化水素基である。これらの中で、界面活性能、乳化能等の物性上、オレイル基が好ましい。
R2は、メチル基または水素原子であり、好ましくはメチル基である。
【0010】
本発明に係る共重合体の分子量は、所望する作用効果が実質的に発現すれば、特に制限されない。分子量が低すぎる場合には、高分子独特のコンフォメーションに問題が生じてポリマーである効果が薄れてしまい、高分子界面活性剤としての効果が低下する場合がある。分子量が高すぎる場合には、溶媒への溶解性が低下したり、溶液粘度が高くなりすぎたりして取扱いが困難となる場合がある。
本発明に係る共重合体の分子量は、一般的には、GPC(例えば、テトラヒドロフラン溶媒、クロロホル溶媒系)による重量平均分子量換算で、500以上20万以下程度が好ましく、1000以上10万以下程度がより好ましい。
【0011】
本発明の共重合体の製造方法は特に制限されない。簡易的には市販・既存のポリアルキレングリコールのモノエステル体を使用し、ラクチド等のラクトン類を開環重合させることにより得ることができる。
具体的には例えば実施例にも示したように、ポリエチレングリコールモノラウレートを用い、オクタン酸スズ等の触媒の存在下でラクチドを開環重合させることにより、オレイル鎖(A)、ポリエチレングリコール鎖(B)、ポリ乳酸鎖(C)がエステル結合により結合したABC型ブロック共重合体を得ることができる。また、乳酸等のヒドロキシカルボン酸を脱水重縮合してもよい。
A/Bの重量組成比は使用するポリアルキレングリコールモノアルキルエステルのポリアルキレングリコール鎖部分の分子量で決定される。A/Cの重量組成比は、ラクトンの開環重合時に使用するポリアルキレングリコールモノアルキルエステルの仕込み組成と、ラクトンの重合率とによって決定される。
【0012】
ラクトンの重合やヒドロキシカルボン酸の脱水重縮合に用いる触媒は、公知のものが使用できる。オクタン酸スズ等のスズ触媒が好ましい。使用量はモノマー(ラクトンやヒドロキシカルボン酸)に対して、0.001から5質量%程度である。
反応溶媒は使用してもしなくてもよいが、好ましくは溶媒を使用しないバルク重合で行われる。
反応温度は80℃〜250℃の範囲で、使用する触媒の種類や量等によって適宜決定される。
反応時間は触媒量、反応温度によって変わるが、およそ0.5時間から72時間である。
得られた共重合体の精製方法は公知の方法が利用できる。好ましくは、反応生成物をクロロホルム等の良溶媒に溶解し、アルコール等の貧溶媒中に投入して不溶の共重合体をろ過乾燥する方法が用いられる。
【0013】
本発明の共重合体は、良好な界面活性能を有するので、そのままあるいは他の界面活性剤等との組成物の形で界面活性剤とすることができる。
本発明の共重合体を界面活性剤や乳化剤として使用する場合、その使用方法に特に制限はない。
その使用量は特に制限がない。例えば油滴や溶質を溶解させた有機溶液等を水等の連続相中に分散させる場合、好ましい効果を発現させるためには、連続相に対しておよそ0.01質量%以上使用することが好ましい。特に好ましくは0.1質量%以上である。
本発明の共重合体は、生分解性の脂肪酸と水溶性のポリアルキレングリコール鎖と生分解性のポリヒドロキシカルボン酸とが、加水分解しやすいエステル結合で結合した構造をもつため、本質的に生分解性、及び加水分解性である。
【0014】
【実施例】
以下に、実験例を示し、本発明の内容を詳細に説明する。
実施例中の分析は以下の条件で行った。
(1)重量平均分子量
ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー(GPC)により、ポリスチレンを標準として、以下の条件で評価したところ、55000であった。
装置 :トーソー HLC−8120GPC
カラム:トーソー TSKガードカラムSUPER H−H、TSKゲルSUPER HM−H(2本)、TSKゲルSUPER H2000
溶媒 :テトラヒドロフラン
濃度 :1mg/mL
注入量:20μL
流速 :1.2mL/min
(2)核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトル
サンプルを重水素化クロロホルムに溶解させ、Varian社製 Gemini−200を使用して測定した。
(3)界面張力
協和界面科学社製、FACE CBVP−A3型界面張力計を使用し、白金プレートを用いて測定した。
(4)蛍光分析
日立製F−2500型蛍光分析装置を使用し、励起波長365nm、発光波長422nmで測定した。
(5)走査型電子顕微鏡(SEM)
日立製S−1250型顕微鏡を使用し、加速電圧15kV、金−白金蒸着にて観察した。
【0015】
[実施例1]
ラクチド(三井化学製)8.6gをガラス管に入れて一晩減圧乾燥した。オクタン酸スズ0.1gをトルエン10mLに溶解して得られた触媒溶液0.1mLをラクチドの入ったガラス管に加えた。さらにそこへ、ポリエチレングリコールモノオレエート(アルドリッチ製、数平均分子量860)を、ラクチドに対して10モル%になる量加えた後、ガラス管内を脱気して封管した。封緘したガラス管をあらかじめ160℃に設定した恒温オイルバス中に沈めた。24時間後ガラス管を取り出して冷却し、開管して内容物をジクロロメタンに溶解させ、大量のエタノール中に投入した。生成した沈殿物を回収し乾燥した。得られたポリマーの重量平均分子量(GPC)は2410であった。1H−NMRスペクトルを測定したところ、オレイル基のプロトンに由来するピーク(0.9ppm、1.3ppm、1.7ppm、2.1ppm、4.3ppm、5.4ppm)、ポリエチレングリコールのプロトンに由来するピーク(3.7ppm)、およびポリ乳酸のプロトンに由来するピーク(1.6ppm、5.2ppm)が観察された。
【0016】
[実施例2]
ポリエチレングリコールモノオレエートを、ラクチドに対して5モル%になる量を加えた以外は実施例1と同様に反応を行って共重合体を得た。重量平均分子量は5990であった。
【0017】
[実施例3]
ポリエチレングリコールモノオレエートを、ラクチドに対して20モル%になる量加えた以外は実施例1と同様に反応を行って共重合体を得た。重量平均分子量は1730であった。
【0018】
[実施例4]
実施例1で得られた共重合体を溶解させたトルエン溶液と水との界面張力をウィルヘルミ法により測定した(第1表)。共重合体の濃度の増加に伴い効果的に界面張力が低下し、共重合体が界面活性能を有することを示した。
【0019】
【表1】
【0020】
[実施例5]
実施例1で得られた共重合体0.15gと、ポリ乳酸(三井化学製、重量分子量15万)0.35gとを、5mLの酢酸エチルに溶解し、水槽に入れた大量の水の上にキャストした。常温、常圧にてゆっくり酢酸エチルを蒸発させ、フィルムを形成させた。フィルムを乾燥させた後、接触角を測定したところ、37.5°であった。ポリ乳酸単独のフィルムの接触角(77.9°)に比べて明らかに低く、フィルム表面が親水化されていることを示した。
【0021】
[実施例6〜8][比較例1]
高分子微粒子形成物質としてポリ乳酸(三井化学製、重量平均分子量15万)、放出させる薬剤としてシスプラチン、界面活性剤として実施例1で得られた共重合体を、第2表に示す量をアセトニトリル5mLに溶解させた。比較例1では界面活性剤(実施例1で得られた共重合体)を使用しなかった。該アセトニトリル溶液をシリコーンオイル中に攪拌しながら加え、減圧下、40℃で3時間液中乾燥を行った(攪拌速度100rpm)。生成した高分子微粒子をガラスフィルターでろ過回収し、石油エーテルで洗浄、回収後、1晩凍結乾燥した。薬物内包率はいずれもほぼ100%であった。
【0022】
【表2】
【0023】
得られた高分子微粒子の電子顕微鏡写真を第1図〜第4図に示す。界面活性剤として実施例1で得られた共重合体を使用した場合、表面が平滑な球状の高分子微粒子が生成していた。界面活性剤を使用しなかった比較例では、高分子微粒子の表面にしわが観察された。
シスプラチンの徐放試験は、0.1gの高分子微粒子を、pH4の緩衝溶液50mLに分散させ、37℃で行った。所定時間毎に水溶液0.1mLずつ採取し、サンプル中のシスプラチン濃度を蛍光分析により測定した。第2表に示したように、界面活性剤を使用せずに調製した高分子微粒子(比較例1)の薬剤放出は、初期(100時間以内)に多量の薬剤を放出してしまう、いわゆる「初期バースト」を起こしており、その後ほとんど薬剤の放出が見られない。これに対し、本発明の共重合体を界面活性剤として使用して調製した高分子微粒子の場合は、初期バーストが抑制されており、その後も徐々に薬剤を放出しており、目的とする徐放性製剤として好適であった。
【0024】
[実施例9]
実施例1で得られた共重合体1.8g、メチルメタクリレート0.9g、ジメチルホルムアミド15g、過酸化ベンゾイル24mgをガラス製反応器に入れ、窒素雰囲気下、80℃にて24時間反応を行った。反応溶液を多量のメタノール中に投入し、冷凍庫(−33℃)に保管して生じた沈殿物をろ過回収し、乾燥した。得られた重合体の重量平均分子量は6990であった。
【0025】
【発明の効果】
本発明により、DDSの徐放性薬剤の放出速度制御に有用な生分解性の新規共重合体が提供される。本発明の共重合体は、界面活性能を有し、徐放性薬剤用の高分子微粒子調製時の界面活性剤、乳化剤として好適に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【図1】比較例1で得られた高分子微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図2】実施例6で得られた高分子微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図3】実施例7で得られた高分子微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図4】実施例8で得られた高分子微粒子の電子顕微鏡写真である。
Claims (4)
- 請求項1に記載の共重合体と重合反応性単量体との反応により得られる共重合体。
- 請求項1又は2に記載の共重合体を含む、生分解性界面活性剤。
- 請求項1又は2に記載の共重合体を含む、生分解性乳化剤。
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