JP3901213B2 - ホスファチジルコリンとプロスタグランジンe1及び/又はトロキサールチンとの複合体を含有する、勃起不能の局所治療のための製剤 - Google Patents
ホスファチジルコリンとプロスタグランジンe1及び/又はトロキサールチンとの複合体を含有する、勃起不能の局所治療のための製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3901213B2 JP3901213B2 JP50635696A JP50635696A JP3901213B2 JP 3901213 B2 JP3901213 B2 JP 3901213B2 JP 50635696 A JP50635696 A JP 50635696A JP 50635696 A JP50635696 A JP 50635696A JP 3901213 B2 JP3901213 B2 JP 3901213B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- penis
- complex
- phosphatidylcholine
- pct
- impotence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
- A61K47/544—Phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
更に特に、本発明は陰茎を覆う皮膚及び陰茎亀頭の粘膜の毛細血管系で血流の容量及び速度を増加することができる薬剤及び(又は)美容剤(cosmetic)に関する。
ここ数年の間、勃起不能の実際の原因に関する発病の問題が心因性よりもむしろ問題となる血管に由来することをますます重要視することは知られている。これは診断に利用される器具手段が絶えず改良されているためである。したがって一連の不能原因において、疾患に対する器質性(すなわち単なる機能性ではではなく)原因を確認することができる。
このことは、明らかに不能の医学的治療が心理療法、薬物依存又は局所血管の欠陥の適切な治療を可能にする方法に逆戻りすることはないことを意味する。
血管が問題となる種々のタイプの不能はまた次の2つのタイプに現在分類されることが知られている:
1.動脈タイプ−そこには陰茎海綿体への動脈系輸入管の障害がある;
2.静脈タイプ−そこには海綿体及び系統的捕集静脈(The system's collector venis)の細静脈−静脈系輸出管の障害がある。
後者のタイプの不能を、“静脈漏出から”に関しても、精密な血管外科手術によって海綿体から流れ出る血液の量を減少させて、治療することができる。一方、前者のタイプの治療法はまれであり、血管拡張剤、例えばパパベリン及び更に最近ではプロスタグランジン又はプロスタサイクリンの海綿体内注射によって薬理学的勃起を誘発することに限ぎられる。これらの物質の海綿体内注射は、海綿体へ流入する血液のために輸出管経路の出口を遮断して一時的な勃起を生じせしめる。この処置法は望ましい効果を達成するが、勃起障害の第一原因を治療しない。したがって要求を満足させる一時的な治療法が示されているが、これは問題となる基本的な病理学的勃起障害の進歩的な改善を伴わない。したがってその結果は部分的であり、限られた持続時間を有し、それ自体満足のいくのではない。
勃起不能の場合、陰茎に局所投与するために軟膏又はゲルの形で、パパベリンを含有する局所薬剤が、最近提案されている。その結果は期待外れであった、というのは局所投与されたパパベリンが、全ての場合に陰茎白膜も横切らず、海綿体中に直接浸透もしない。また硝酸塩及び亜硝酸塩の使用、例えば軟膏、ゲル又は経皮用プラスターの形で使用することは、期待する結果を導かなかった。
それ故に、本発明の課題は、小動脈及び毛細血管前細動脈、特に陰茎海綿体及び陰茎皮膚の毛細血管及び陰茎亀頭の粘膜中に導かれるらせん状動脈の小末端枝中で、血流の速度及び容量を増加することができる薬剤又は美容剤を見出し、これを得ることにある。
本発明によれば、この課題はプロスタサイクリン又は脈拍の活性及び平滑筋の小動脈の内在緊張を麻痺する血管拡張剤の代わりに、微小血管−運動活性を有する薬剤を含有する製剤の局所投与によって解決される。したがって小動脈の脈拍の活性を強め、その結果として単位時間内に海綿体及び陰茎の毛細血管に達する血液容量を増加することができる。この方法は、陰茎勃起不能の及び(又は)勃起陰茎の急速な腫脹減退の主な原因である動脈性高血圧あるいは糖尿病性及び動脈硬化性微小血管障害に存在する小動脈の“ポンプ機能”の病的欠陥を妨げる。
世界的に知られている文献に報告されたデータからプロスタグランジンE1(PGE1)が薬理学的有効性の広いスペクトルを示す体内に由来する物質であることは広く知られている。薬理学的有効性とは、血管拡張のために増加された血流、増加された赤血球変形のために改良された微小循環、血小板活性及び凝集の阻害、好中球性の白血球活性の阻害、増加されたフィブリン活性を意味する。その主な症状は、閉塞する末梢動脈症の動脈内又は静脈内注入による治療−−−この場合PGE1の血管拡張作用を主に利用する−−−−に注目している。
更に最近になって、平滑筋に対するPGE1の弛緩作用が血管が原因となる勃起不能の治療に5−20mcgとそれ以上の間を変化する薬用量で海綿体内投与によって利用される。これは、R. Hausen及びW. Stackl(“Prostaglandin E1 test in the diagnosis of vascular impotence”, ler Symposium Int. sur I'Erection Phamacologiue, パリ, 1989年11月17-18日)によれば2−15分間(平均7.5分)以内で勃起を誘発し、30分ないし7時間(平均2.3時間)継続する。PGE1の作用機序に関する最も広く伝わっている意見は、M.Sohn及びD.Albrechtによって“Comparative study of papaverine and Prostaglandin E1 in diagnosis of venous leakage in erectile dysfunction”, Arteres et Veines 1991, 第X巻, No. 4, 263-265中に報告されている:“パパベリン又はフェントールアミンと対照的に、プロスタグランジンE1は二元作用を有する:これは陰核海綿体の直接平滑筋弛緩を引き起こし、同時にアドレナリン作動作用を引き起こす。”国際男性病学分野で意義なく同意されたこの意見は、H.Hedlund及びK.E. Ansersonによって行われた観察に基づいている。かれらが、このような作用を発表した最初の人々である(“Contraction and relaxation induced by some prostanoids in isolated human penile erectile tissue and cavernous artery”, J. Urol. 1985,184,1245)。
血管拡張作用を、尿道内投与の後にも証明することができる(“Medicated Urethral System for Erection”, MUSE):この経路によるPGE1(500mcg)の高い薬用量の投与、“PGE1の海綿体内注射(10mcg)に匹敵する陰核平滑筋弛緩を効果的に生じる………‥更にICIに比べてもっと拡散されることを示す動脈拡張(H,Padma-Nathan等, “Hemodynamic effects of intraurethral alprostadil: the medicated urethral system for erection(MUSE)”Int. J. Impotence Res., 1994,6,Suppl.1)。
手足の先の慢性静脈機能不全の経口投与に一般に使用される薬品、3-0-β-ヒドロキシエチルルチン(トロキサールチン)は、適切な方法で及び適する投薬量で血管発生の勃起不能にかかっている患者の陰茎及び亀頭に局所適用され、治療すべき背面及び腹面陰茎領域及び陰茎亀頭の毛細血管系の血流の容量及び速度を著しく増加することができることも観察されている。
特に、トロキサールチン−−−−本発明によって示される形で、即ち水中でマイクロ分散されたホスファチジルコリンとの物理−化学的複合体及びしたがって“リポソーマル−様”のものは陰茎皮膚及び粘膜のすべての最小の間隙に深くかつ均一な効率で浸透し、陰茎の小動脈及び毛細血管前動脈の脈拍機能に関係し、これを著しく増加すると信じられている。
事実、血管原因の勃起不能にかかった患者において、本発明の薬剤で得られる薬学的刺激が、陰茎小動脈の血管運動性の満足のいく著しい増加を及び一連の満たされた毛細血管の急速な、強い増加を生じることが観察されている。
本発明の目的に、3-0-β-ヒドロキシエチルルトキサイドを使用するのが好ましい。これは植物抽出物に由来し、特徴のある臭気を有する極めて申し分のない帯黄緑色粉末として生じる。
更に、本発明によれば、大豆から精製されたトロキサールチン及びホスファチジルコリンは2:1のモル割合で複合体化され、公知の方法にしたがって薬剤又は美容剤に変えられる。
本発明の製剤を下記の請求の範囲で特定する。
ホスファチジルコリンは特にDocumenta Geigy, 7th ed., p. 370-371に記載された化合物の一群である。
驚くべきことに、高純度ホスファチジルコリン(PC)とPEG1の複合体を陰茎皮膚に局所適用することは、今日までPEG1に関して得られる文献中に記載されていない薬理学的有効性の存在を証明する。これは、微小血管運動作用かに基づき、小動脈及び毛細血管前小動脈の脈拍活性の顕著な、著しい相乗作用によって特徴づけられる。
この効果は、PC/PEG1複合体の局所T.E.B(Curriによる“Trans-Epidermal Barrier”)投与から15〜30以内で機器による観察である診断基準から明らかである。動脈−小動脈変力作用に活性であり、小動脈及び毛細血管前小動脈の脈拍を増強する(S.B. Curri:“Vasomotility, Sphygmicity and Vasomotility: two different concepts”16th world Congr. INT. Union of Angiology, パリ, 1992年9月13−14日, Abstr.Book IL 091-1010:226参照)、複合体PEG1投薬量は、本発明の複合体5ないし100mcgである。
今日までに得られた知識で決定される相違は、PC/PEG1複合体が血管拡張作用を与えないが、小動脈及び毛細血管前小動脈の脈拍収縮性を活性化し、増強し、流入毛細血管系中で血流の速度及び容量の増加を誘発するという事実からなる。
本発明の課題である新規の活性を証明するために適する方法は、脈拍波(HFRV=“High Frequency Rhythmic Variations”)の拡張をコンピューター計算して、レーザードップラー装置(PF2b, Perimed Linkoeping,スウエーデン)で記録される小動脈及び毛細血管前小動脈の脈拍収縮性の機器による評価を包含する。測定値を記録する前に、校正はシグナル240-260PUに関して製造業者によって提供された“運動能標準”に対して行われる;装置の利得を、10mVに対応して1PUを生じるように調節する。値は“Perisoft”ソフトウエアー(Perimed, Linkoeping, スウエーデン)を用いて得られ、記録システムに連結されたコンピューターを用いて2経路分散分析(“Statgraphics Plus”)で統計学的に分析する。
使用される検体は、明らかに損なわれた微小循環の故に血管原因の不能にかかった29才から64才の男性患者15人からなる(表1参照)。記録を調節された温度環境で、出発点(Baseline)で及びPC/PEG1複合体の局所T.E.B.投与15〜30分後に実施する。
表1にまとめられた結果は、動脈及び小動脈の脈拍に対する効果が、観察されたケースの100%で生じることを示す。これは同時に出発点で54.33±37.89から本発明のPC/PEG1複合体の投与後に153±121.6に移行する増加された脈拍運動性に対する平均値で有意増加(P=0.005)を生じる。
一連の薬理学的テストから、高い統計学的有意をもって、皮膚微小循環でトロキサールチン/ホスファチジルコリン複合体の良好な効果が明らかである。
ヒトにおいてホスファチジルコリン/トロキサールチン複合体の微小血管運動活性の証明を表2に示す。ここでは小動脈中膜の平滑筋細胞の収縮力に関係する(脈拍,血管運動Curri,S.B.:“Vasomotility, Sphygmicity and Vasomotion”, Int. Symp. on Microcirculation, ローマ,1991年10月10日)。
本発明の薬剤又は美容剤は微小血管−運動活性を有する有効成分を01〜20重量%の量で含有するのが好ましい。
このような製剤は脱−イオン化された滅菌水も含有するのが有利であり、好ましい。これによって、適切な機器装置を用いて適当な攪拌によって水性リポソームマイクロ分散液に変えられる。更に、このような製剤は薬理学的に不活性な賦形剤を含有し、体のすべての表面及び特に薄く、敏感である皮膚、例えば陰茎の皮膚上で局所的にかつ表皮粘膜適用に適するいかなる投与形に調製される。それは、例えば通常の方法で調製されるクリーム、軟膏、ゲル、エマルジョン及びこれらの類似の形態及び尿管用座剤である。
本発明の目的で、好ましい薬理学的に不活性な賦形剤は、“Remington Pharmaceutical Sciences Handbook”, Hack Publ.Co., N.Y.,アメリカに報告されたものである。
本発明の製剤は主に以下の分野で使用される:
1.医療分野:不十分な局所陰茎微小循環流から生じる病理学的障害の局所治療、例えば勃起不能又は勃起の非常に短い持続、特に動脈及び小動脈の早期の生理的老年性退化の患者において;高血圧、特にβ遮断剤の治療を受ける患者において;糖尿病性微小血管障害の臨床的に明白な発現がなくても、糖尿病の患者において;中心又は末梢血管障害の明白な症状がなくても、動脈−細動脈硬化症が原因の血管障害にかかった患者において;リューマチ性微小血管障害で、リューマチ様関節炎にかかった患者で、主たる疾病に関連する症状のなかで勃起不能の臨床上の障害があるものにおいて。
2.美容分野:“恐れがある”と考えられる陰茎領域の処置に対して。この場合血管原因による不能の臨床上明白な障害がないのにかかわらず、前もって認とめられた基本的な臨床障害の考えられる進行を避けるために、予防的に治療するのに適していると考えられる。更に、時折起こる勃起不能の不安が永久の勃起不能を導くであろうという時に、さらなる悪化が起こると思われる場合に:これは、勃起の巨大及び微小血管−組織系の老年性生理学的退化の場合である。
本発明の別の特徴及び効果は、本発明の薬剤及び美容剤のある限定されていない下記例の記載から更に明らかである。海綿体に向かう陰茎血流の速度及び容量を増加する、その微小血管−運動作用及び活性が、適する器具を用いて観察することができる。
例2.1
“リポソーム−様”水性マイクロ分散液の形で微小血管運動活性を有する製剤を以下の組成で、公知の方法で調製する:
それぞれ10mlバイアルは下記成分を含有する:
大豆/トロキサールチンから精製された、
ヒドロ分散性ホスファチジルコリンの複合体 100mg
脱イオン化滅菌水 適宜 10ml
滅菌状態で調製されたバイアル。
例2.2
ゲルの形で陰茎微小血管運動活性を有する製剤を以下の組成で、公知の方法で調製する:
ゲル100gは下記成分を含有する:
大豆から精製されたホスファチジルコリンと
トロキサールチンの複合体 5.0g
ポリアクリルアミド 5.0g
イソパラフィン 5.0g
ラウレス(Laureth)7 5.0g
メチルジブロモ-グルタロニトリル 0.2g
フェノキシエタノール 0.2g
フレグランス セリザ 25670 0.2g
脱イオン化滅菌水 適宜 100.0g
例2.3
ゲルの形で陰茎微小血管運動活性を有する製剤の以下を組成で、公知の方法で調製する:
ゲル100gは下記成分を含有する:
ホスファチジルコリンとトロキサールチンの複合体 10.0g
エイコサペンタノン酸60% 1.0g
ボルポ20(エトキシレート化されたトリグリセリドC8-C12) 7.5g
プロピレングリコール 20.0g
ソフチゲン767(ポリオキシエチレン-20-オレイルエーテル) 20.0g
カルボキシビニルポリマー 1.5g
トリエタノールアミン 2.0g
イミダソリジニル尿素 0.3g
パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.1g
脱イオン化滅菌水 適宜 100.0g
例2.4
比較実験データ
皮膚及び陰茎亀頭に対する作用の生体内検査を実施するために、最近開発された毛細血管顕微鏡検査を光学検体ビデオ−顕微鏡検査(Optic Probe Video-Capillaroscope)にしたがって行う。この検査よって、正常の状態及び病理学的障害で陰茎の微小血管並びに今日まで生体顕微鏡検査で到達できなかった他の皮膚又は粘膜領域の検査が初めて可能となる(S.B.Curri: Min. Angiol. 1992, 17, Suppl. 4, nr. 3, 43-51; ibid. 1993, 18. Suppl. 2, n. 4, 38-43及びibid. 159-165; S.B.Curri, Anteres et Veines 1994, vol. XIII, nr. special, 16-22; S.B.Curri, Progr. Appl. Microcirc., Basel, Karger 1993, Vol. 20, 8-13; S.B.Curri, Flebolgia 1992, 3/3, 247-257)。
生体内で陰茎皮膚の及び陰茎亀頭の局所微小循環系の視覚化をビデオ−毛細血管顕微鏡検査“Video-Microscope System, Scopeman MS 204, 日本”で実施する。これは200×(被写界探度:1.6mm)及び400×(被写界深度:0.28mm)接眼レンズ、自動制御の照明装置(100Wランプのコールドハロゲンライト)、白度の自動目盛り、フィルターの明るさ及び選択の連続制御の装置を備えている。このビデオ−毛細血管顕微鏡検査は、顕微鏡検査用液浸油で適切に封入された、陰茎の皮膚と又は陰茎亀頭と直接接触して設置されたレンズを通して捕えられた画像を精巧に作り出す。この画像は光ファイバーケーブルを通してモニターに伝達される。生じる毛細血管顕微鏡画像をビデオレコーダーに記録し(ソニービデオ8Hi-Fi,ステレオ ビデオGV-USE PAL)及び画像保持機能を有するビデオ−プリンターで特別の写真用紙上に印刷する(カラー−ビデオ プリンターVY-SS50,日立,日本)。これはS.B.Curri, V.Nat. Congress及びIV Int. Congr., It. Soc. of Phlebology, Siena 1993年9月27-30日,Abstr. in MIN Angiol., 1993, 18,36に報告された文献に記載されている。
陰茎及び陰茎亀頭の背面及び腹面の毛細血管によって占められる領域の定量化のために、ビデオ−毛細血管顕微鏡をケーブルによってコンピューター化された画像分析システム(EIZO-FLEXSCAN System,TTL Analog Multiple Scan, 15.5-38. 5 Khz, Accorn Ltd.,ケンブリッジ,イギリス)に連絡する。このシステムは、Foster-Findlay Ass., Ltd.,ケンブリッジ,イギリスからの適するソフトウエアを備えている。
陰茎の微小血管の毛細血管顕微鏡画像(これは微小脈管学及び微小循環の歴史において最初のことである。)をこの方法でデジタル化する。これによって毛細血管顕微鏡検査領域の全表面(“全領域面積”=TFA)と陰茎の微小血管によって占められている面積(“全被写体面積”=TOA)の双方の多くの画素を表現することができる−表3参照。
したがって、この新規な毛細血管顕微鏡検査法によって、TFA/TOA割合を計算して、“毛細血管密度”(CD)を見出すことができる。これは、陰茎皮膚及び陰茎亀頭粘膜に存在する血流によって満たされた微小血管で占められた画素において面積に相当する(表3の“%”の欄参照)。
試験を血管原因の不能にかかった34才から62才(平均49±7.97)の患者10人のグループで行う。患者において、その臨床状態を陰茎の左及び右背面動脈の解剖-機能状況を示すことができる機器による方法(エコ-カラー-ドップラー方法)でも調べることができる。
ビデオ-毛細管顕微鏡検査観察を、出発点で及び例1による製剤の投与後に陰茎の背面領域で行う。
データの統計学的分析を“Statgraphics Plus”ソフトウエア(Manugistic Inc., Bitstream Inc., ケンブリッジ,MA, アメリカ)を用いて行う。
拡張動脈高血圧のために血管原因の不能にかかった患者5人の第二グループにおいて、長期の治療を例1に記載した製剤を用いて最小2カ月間行う。上記患者は出発点コントロールを行い、光学検体ビデオ−毛細血管顕微鏡検査を用いて背面陰茎領域で微小循環損傷の度合いを探知した後、β−遮断剤で治療を行う。
採用基準は次の通りである:
1.この6カ月間活発な勃起がない;
2.1か月につき夜の睡眠の間又は目覚めの時に3−4回より多く部分的な、不完全な勃起がない。
朝晩、1日二回投薬量10mlの治療を次の様に行う:
左手を覆われていない陰茎亀頭を有する陰茎の下に杯状におきながら、ヒドロ分散複合体0.5mlを陰茎皮膚及び陰茎亀頭の粘膜に滴下し、液体が完全に吸収されるまで右手で優しくマッサージする。この行為を10mlバイアルの全含有量を使用するまで繰り返す。必要な時間は約4〜6分間である。
臨床評価のパラメーターは次の通りである:
A.1月あたりの活性な勃起の回数。
B.夜の睡眠の後又は目覚めの時に勃起の回数。
結果
表3に、陰茎皮膚及び陰茎亀頭に出発点で及び例1に記載された製剤5mlの投与60分後に得られる結果を報告する。
データから、陰茎及び陰茎亀頭の皮膚上へ直接的な本発明の局所及び表皮粘膜投与は陰茎中で微小循環流の統計学的に著しい増加を生じることが分かる。こは出発点で動脈-小動脈血流に一定の欠陥がある勃起不能にかかった患者において明らかである。
少なくとも2〜3カ月間、例1に記載された本発明の製剤10mlを1日2回慢性局所治療に小量で投与し、陰茎皮膚に完全に吸収されるまでマッサージした場合、臨床上の出発状態が実際に改善される。
特に、自発の朝立ちの頻度が実際に増加する。これは多くの患者においてもともとほとんど見られなかったことである。また正常な、満足のいく性交ができる勃起のより長い持続があり、性欲からの毎月の勃起の回数が顕著に増加する。その原因を病的に評価すると、これらの臨床的見解は局所的に適用された微小血管-運動性薬剤の投与によって誘発される陰茎微小循環の改良と厳密に関連することが分かる。
次の表から、患者の第二グループにおいて例1に記載された製剤を用いて長期の治療(2か月)をした後に記録された臨床パラメーターの傾向が分かる(例4“比較試験データ”参照)。
表4には、治療の効率が明らかに示めされている。
したがって本発明の新規性は、通常の男性の慣例と異なる治療方法を適応させることにある。この通常の慣例は、知られているように、有効成分及び(又は)血管拡張剤の海綿体内注射を、不十分な動脈−小動脈血流によって生じる勃起不能の根拠となる複合微小血管−組織障害を処置するために行う。特にこれは明らかな及び偏在する微小血管疾患、例えば動脈性高血圧、糖尿病、動脈硬化症について行われる。
動脈性高血圧にβ−遮断剤を用いる治療の望まれない副作用のうち、確認されずかつ報告されていない問題の1つは、治療の開始からほぼ1〜3年の後に、勃起の進行性低下が顕著に現れることであり、幾つかのケースでは、自発的にも、性欲からも完全に生じなくなる。“美容”という言葉で表される適用に関するかぎり(上記参照)、本発明の新規性は、“恐れがある”と定義される患者、例えば高血圧に苦しむ患者において基本的に予防の目的で顕著な実際の利得があると考えられる。
Claims (4)
- 陰茎の微小循環性血流の容量及び速度を増加するための薬剤において、これが植物抽出物に由来する3-0-β-ヒドロキシエチルルトサイド(トロキサールチン)を、大豆から精製されたホスファチジルコリンとのモル比が2:1である物理−化学的複合体の形で含有することを特徴とする、上記薬剤。
- 1〜15重量%のトロキサールチンを含有する、請求の範囲1記載の薬剤。
- 上記有効成分と共に薬理学的に容認された少なくとも1種の他の賦形剤を含有する、請求の範囲1又は2記載の薬剤。
- 水性リポソームマイクロ分散液、ゲル、クリーム、軟膏、またはエマルジョンの形態である、請求の範囲1、2又は3記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH02454/94A CH688884A5 (it) | 1994-08-05 | 1994-08-05 | Composizione farmaceutica a base di troxerutina per il trattamento topico dell' impotenza erettiva peniena di origine microvascolare. |
CH3809/94-1 | 1994-12-16 | ||
CH2454/94-7 | 1994-12-16 | ||
CH03809/94A CH688883A5 (it) | 1994-12-16 | 1994-12-16 | Composizione farmaceutica a base di prostaglandina E1 per il trattamento topico dell' impotenza erettiva peniena su base vascolare. |
PCT/IB1995/000584 WO1996003991A1 (en) | 1994-08-05 | 1995-07-25 | Compositions containing prostaglandin e1 and/or troxerutine complexed with phosphatidylcholine for topical treatment of erectile impotence |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09503529A JPH09503529A (ja) | 1997-04-08 |
JP3901213B2 true JP3901213B2 (ja) | 2007-04-04 |
Family
ID=25690490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50635696A Expired - Fee Related JP3901213B2 (ja) | 1994-08-05 | 1995-07-25 | ホスファチジルコリンとプロスタグランジンe1及び/又はトロキサールチンとの複合体を含有する、勃起不能の局所治療のための製剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6013277A (ja) |
EP (1) | EP0722323B1 (ja) |
JP (1) | JP3901213B2 (ja) |
KR (1) | KR100422191B1 (ja) |
CN (1) | CN1101192C (ja) |
AT (1) | ATE184794T1 (ja) |
BR (1) | BR9506301A (ja) |
DE (1) | DE69512374T2 (ja) |
DK (1) | DK0722323T3 (ja) |
ES (1) | ES2141950T3 (ja) |
GR (1) | GR3032251T3 (ja) |
WO (1) | WO1996003991A1 (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5718917A (en) * | 1995-12-15 | 1998-02-17 | Harvard Scientific Corporation | PGE-1 containing lyophilized liposomes for use in the treatment of erectile dysfunction |
GR1002847B (el) | 1997-05-06 | 1998-01-27 | Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως | |
IS4518A (is) * | 1997-07-09 | 1999-01-10 | Lyfjathroun Hf, The Icelandic Bio Pharmaceutical Group | Nýtt lyfjaform fyrir bóluefni |
US7176238B1 (en) * | 1999-03-01 | 2007-02-13 | Nitromed Inc. | Nitrostated and nitrosylated prostaglandins, compositions and methods of use |
KR100402334B1 (ko) | 2000-06-23 | 2003-10-22 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 외용제 |
US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
WO2003105687A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Bleustein Clifford B | A non-invasive, quantitative somatosensory method for the evaluation of erectile dysfunction |
US6855332B2 (en) * | 2002-07-03 | 2005-02-15 | Lyfjathroun Hf. | Absorption promoting agent |
WO2012125214A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
WO2022155341A1 (en) * | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Dyve Biosciences, Inc. | Transdermal formulations for phosphodiesterase-5 inhibitors |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60260524A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Nakanishi Michio | プロスタグランジン系化合物の非脂肪乳剤製剤 |
US5256652A (en) * | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
IT1247678B (it) * | 1990-05-31 | 1994-12-28 | Alberto Reale | Metodo per la cura dell'impotenza erettiva maschile |
DE4125255A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-04 | Knoll Ag | Prostaglandin e (pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)-formulierung |
AU7343894A (en) * | 1993-07-28 | 1995-02-28 | University Of Saskatchewan | Biphasic multilamellar lipid vesicles |
US5482039A (en) * | 1994-03-25 | 1996-01-09 | Vivus, Inc. | Process for diagnosing erectile dysfunction, and related methods of treatment |
-
1995
- 1995-07-25 KR KR1019960701792A patent/KR100422191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-25 DE DE69512374T patent/DE69512374T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-25 ES ES95925087T patent/ES2141950T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-25 CN CN95190738A patent/CN1101192C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-25 BR BR9506301A patent/BR9506301A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-25 DK DK95925087T patent/DK0722323T3/da active
- 1995-07-25 JP JP50635696A patent/JP3901213B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-25 WO PCT/IB1995/000584 patent/WO1996003991A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-25 AT AT95925087T patent/ATE184794T1/de active
- 1995-07-25 US US08/605,228 patent/US6013277A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-25 EP EP95925087A patent/EP0722323B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-22 GR GR990403339T patent/GR3032251T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR970701049A (ko) | 1997-03-17 |
KR100422191B1 (ko) | 2004-05-20 |
DE69512374D1 (de) | 1999-10-28 |
EP0722323A1 (en) | 1996-07-24 |
US6013277A (en) | 2000-01-11 |
BR9506301A (pt) | 1997-08-05 |
DK0722323T3 (da) | 2000-04-03 |
GR3032251T3 (en) | 2000-04-27 |
ES2141950T3 (es) | 2000-04-01 |
MX9601298A (es) | 1998-12-31 |
CN1131912A (zh) | 1996-09-25 |
EP0722323B1 (en) | 1999-09-22 |
WO1996003991A1 (en) | 1996-02-15 |
DE69512374T2 (de) | 2000-05-11 |
JPH09503529A (ja) | 1997-04-08 |
ATE184794T1 (de) | 1999-10-15 |
CN1101192C (zh) | 2003-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3901213B2 (ja) | ホスファチジルコリンとプロスタグランジンe1及び/又はトロキサールチンとの複合体を含有する、勃起不能の局所治療のための製剤 | |
EP0714300B1 (en) | Methods for modulating the human sexual response | |
EP0814800B1 (en) | Water-based topical cream containing nitroglycerin; method of preparation and use thereof | |
JP3469901B2 (ja) | ヒトの性的応答を調節するための方法及び製剤 | |
US7781444B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating fecal incontinence and anal itch | |
US6589990B1 (en) | Methods and compositions for misoprostol compound treatment of erectile dysfunction | |
JP2001509485A (ja) | 勃起不全を処置するための方法および組成物 | |
KR0128057B1 (ko) | 피부 미소순환에 작용하는 약리적 조성물 | |
RIECKER et al. | HYPOPHYSEAL CACHEXIA (SIMMONDS'DISEASE): WITH REPORT OF THREE CASES | |
US20040038984A1 (en) | Composition for male & female sexual arousal | |
MXPA96001298A (en) | Compositions for treatment topic deimpotencia erec | |
US6897239B1 (en) | Use of misoprostol and/or metabolites of misoprostol for treating sexual dysfunction in women | |
CA2325930A1 (en) | A medicament for prevention and treatment of sexual dysfunction | |
CA2214418C (en) | Water-based topical cream containing nitroglycerin; method of preparation and use thereof | |
JPS649964B2 (ja) | ||
Burstein et al. | Severe Hypotensive Reaction to Oral Chlorpromazine Therapy | |
MAESTRINI | RD RUDOLP (Canadian Med. Assoc. Journ., November, 1925 | |
JPS59134724A (ja) | 細胞保護プロスタグランジンおよびヒスタミン−2遮断抗分泌剤での胃炎症性疾病の治療 | |
MXPA00011386A (en) | A medicament for prevention and treatment of sexual dysfunction | |
CH688884A5 (it) | Composizione farmaceutica a base di troxerutina per il trattamento topico dell' impotenza erettiva peniena di origine microvascolare. | |
EP0534916A1 (en) | The use of liposomal formulations containing papaverine for the treatment of male impotence | |
JPS63179825A (ja) | 局所抗炎症剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060425 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20060614 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20060731 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061020 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100112 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110112 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130112 Year of fee payment: 6 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |